Transcript 第十一章 控制性降压药 - 基础医学院药理学教研室

第十一章 控制性降压药
辽宁医学院药理学教研室
王国贤
第一节 概 述
定义：
为了减少手术出血、提供清晰的术野，
降低输血量以及因输血感染传染性疾病，
在麻醉期间，使用药物及其他技术有目的
地使病人的血压在一段时间内降低至适
当水平，称为控制性降压
要求：不损害重要器官！
理想条件
降压确切，起效与恢复快，
降压幅度和时间容易调节，
效应有剂量依赖性，
消除快，无毒性作用和快速耐受性，
无反射性心动过速或反跳性高血压，
对重要脏器的血流影响较轻。
目前尚无一种药物能完全达到要求。
临床上常采用不同的方法与药物配
合使用，取长补短，以达到理想的
降压效果。
有些药物还可用于高血压以及心功
能不全病人的治疗。
分 类
吸入麻醉药
血管扩张药
钙通道阻滞药
肾上腺素α1受体阻断药
肾上腺素β受体阻断药
交感神经节阻滞药
钾通道开放药
血管紧张素转换酶抑制药
前列腺素E1
第二节 血管扩张药
硝普钠（sodium nitroprussde）
化学名亚硝基铁氰化钠，呈棕色结晶，易
溶于水。水溶液不稳定，光照下分解加速
，3h后药效降低10％，48h后降低50％
。
药液配好后裹以避光纸尽快使用，一旦变
成普鲁士蓝色，不能再用 (分解破坏) 。
体内过程
血液中约2％的硝普钠直接与血浆中
含硫氨基酸的巯基结合，形成硫氰化
合物。
绝大部分的硝普钠与红细胞内的或游
离的血红蛋白结合，并在红细胞的铁
原子之间发生电荷转移。
氧合血红蛋白 + 硝普钠
高铁血红蛋白
+
硝普钠根
（分解）
5个氰离子（CN—）
1个氰离子（CN—）
4个氰离子
氰-高铁血红蛋白 氢氰酸（少） 氰化物（多）+硫代硫酸钠
硫氰氧化酶
肺排
硫氰生成酶
（肝肾）
硫氰化合物（无毒肾排）
药理作用
非选择性血管扩张药。
直接作用于小动、静脉平滑肌——强烈
的血管扩张作用。
动脉压、肺动脉压和右心房压迅速↓。
扩张小动脉和小静脉的效力相同，
对血管运动中枢和交感神经末梢无作用
。
作用机理：
亚硝基分解释放NO→激活鸟苷酸
环化酶→cGMP↑ →血管平滑肌细
细胞内[Ca2+]↓，收缩蛋白对Ca2+的
的敏感性↓ →血管扩张。
对血流动力学的作用因心功能状态不
同有显著差异。
对心血管功能正常人：心肌收缩力无
变化。
对心肌梗死、心功能不全的病人：前
、后负荷和心室充盈压↓，心脏扩张↓
，动脉阻抗↓，心肌耗氧量↓，每搏量
和心排血量显著↑。心功能改善，心
率无明显改变或↓。
很少影响局部血流分布。
用于中度控制性降压时→脑血流量↑
平均动脉压〈65mmHg时，脑血流
血压下降而下降。
大剂量应用时，脑、心肌、肝及横纹
肌等静脉血氧分压增高和动静脉血氧
分压差减少，提示组织氧摄取受抑。
临床应用
1．控制性降压
个体差异大，静输或用微量注射泵输注
0.01％的药液，以10μg·min-1开始，严
密观察血压的变化，调整给药速率，一
般推荐剂量为0.5～3μg · kg-1·min-1。
作用持续时间短，停止注药后血压很快回
升至降压前水平。（1min开始恢复）
降压过程中：
血压↓ 交感—肾上腺
激活 肾素—血管紧张素—醛固酮系统
→血中儿茶酚胺和血管紧张素浓度↑
→
心率↑
血管收缩
→降压困难。
通过加深麻醉或静注β受体阻滞药来协同
降压。
限量：
快速用药一次最大剂量不宜超过
1.5mg／kg
2.5h内不超过lmg／kg，
24h不宜超过3mg／kg，
以防止氰化物中毒。
2．严重高血压、高血压危象的治疗
仅用于最初的暂时控制和降压
3. 心功能不全或低心排血量的治疗
为减轻前后负荷，可从0.5μg·kg-1·min-1开
始，根据血压，逐渐增加剂量，直至获得
满意效果
注意：用药过程中，应使舒张压维持在
60mmHg以上，以维持冠脉血流。
无高血压的心衰病人，对硝普钠
较敏感，应从小剂量开始。
低血容量病人对硝普钠更敏感，应
首先补充血容量，以免血压下降
过甚。
不良反应
1. 氰化物中毒
药物代谢产物——游离氰离子引起。
中毒机制：
氰化物+含Fe3+的酶（细胞色素氧化酶、
过氧化氢酶）、或高铁血红蛋白→
复合物→干扰电子传递→呼吸链中断→
细胞内窒息
中毒原因：
治疗量不会释放足以引起中毒的氰化物 ，
药物过量、
肝肾功能不全、
维生素B12缺乏硫代硫酸盐不足，
氰化物不能迅速解毒而积聚 →中毒。
中毒表现：
代谢性酸中毒和组织缺氧
出现 ：代谢性酸中毒、
呼吸急促、
肌痉挛
可能中毒
帮助诊断：检测血乳酸盐、
血气分析
中毒解救
一旦发现，立即停药（硝普钠），
吸氧、维持有效循环，
用药：
①迅速恢复细胞色素氧化酶活性
②加速氰化物转变为无毒或低毒性
物质。
常用的药物
①高铁血红蛋白形成剂，亚硝酸钠或亚硝酸
异戊酯等，
a.使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。
b.高铁血红蛋白分子中的Fe3+与细胞色素氧
化酶中的Fe3+互相竞争与CN—相结合，
c.促使与细胞色素氧化酶结合的氰释放出来
，使酶得以复活。
高铁血红蛋白与CN—的亲和力强，结合牢
固，
d.高铁血红蛋白尚可消除血中游离
的CN—，
亚硝酸钠有血管平滑肌松弛作用，
用药中应注意避免注射速度过快而
导致低血压；
②硫代硫酸钠：
硫的供体。在硫氰生成酶作用下，使
氰化物转变成基本无毒的硫氰酸盐，
从尿中排出。
③羟基钴维生素和氯钴维生素：
与CN—结合成无毒的氰钴维生素，
性质不稳定，用量大且不方便，临床少
使。
2.
降压过度
药物作用剧烈、个体差异大。
部分病人血管过度扩张、血压过低。
停止滴注或减低速度可恢复。
硝酸甘油（nitroglycerin）
理化性质
注射用是硝酸甘油的乙醇溶液，
为无色澄明液体，有乙醇味，遇
碱分解。
体内过程
舌下含服易经口腔粘膜吸收，可避免
首过消除，生物利用度为80％，口服
仅为8％。经皮吸收也可达到治疗浓
度。
静脉给药经过肺血管床时17％被摄取
清除，经过动静脉血管床时清除率达
60％，血浆浓度相对较低。
在肝内迅速代谢，经肾排泄。
药理作用
①基本作用：松弛平滑肌，血管平
滑肌最显著。扩张全身动静脉，以
容量血管更明显。
②拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素
等的收缩血管作用。
作用机制
硝酸甘油+“硝酸酯受体”（血管
内皮）→产生NO→激活鸟苷酸环
化酶→细胞内cGMP含量↑→激活
依赖于cGMP的蛋白激酶→细胞内
Ca2+释放、外Ca2+内流↓→促进平
滑肌肌球蛋白去磷酸化→松弛血管
平滑肌。
扩张血管→外周阻力↓→血压↓
扩张冠脉→缺血心肌血供↑
扩张静脉→回心血量↓→心脏前负荷
↓→舒张末期压力及容积↓、心室壁张
力↓→耗氧量↓
外周血管扩张→心射血阻力、时间↓→
耗氧量↓
抗心绞痛、改善心肌血液灌注
临床应用
1．控制性降压
停药后血压回升较硝普钠略慢。
如果前负荷下降明显，心排血量可能
下降。
使收缩压下降的程度与硝普钠基本相
等，但降低舒张压较弱，
提示降压时可保持较高的灌注压，有
利于心肌供血。
降压时可引起颅内压升高，特别是
原先已存在颅内压增高的病人。
在脑膜切开之前最好不要施行控制
性降压，除非预先采取了控制颅内
压增高的措施，
2．急性心功能不全、心肌缺血
用于各种类型的心肌缺血、心绞
痛，
冠状动脉旁路术中预防、治疗心肌
缺血
体外循环心内直视术后低心排综合
征的治疗。
经静脉用药有以下优点：
①剂量容易调节；
②很少发生血压过低，即使发生，
减慢滴速和加快输液即可纠正；
③心率不变或仅有轻度增快；
④基本无毒性。
不良反应
1.一般不良反应
继发于血管扩张作用。
面部潮红，灼热感，
搏动性头痛（脑膜血管扩张所致），
眼胀痛（眼内血管扩张），
脑出血、颅内高压、青光眼慎用。
2. 耐受性
连续用药出现，停药恢复，合用卡
托普利可减少
3. 高铁血红蛋白症。大剂量产生
三磷腺苷和腺苷
[体内过程]
ATP（迅速水解）→单磷酸腺苷→腺苷
（腺苷脱氨酶 ）→肌苷（核苷磷酸化酶）
→次黄嘌呤+核糖-1-磷酸（失活）。
心肌细胞：主动摄入腺苷（经腺苷激酶的
作用） → 5‘-AMP，以恢复细胞内高磷酸
盐的存储。
[药理作用]
通过激动腺苷受体引起
1.心血管系统
腺苷为钾通道开放剂，
间接阻滞钙通道。
a. 快速抑制血管平滑肌细胞对Ca2+的
摄取→血管平滑肌松弛（选择性扩张
阻力血管→心脏后负荷↓
三磷腺苷降压通过降解为腺苷起作用
b. 干扰心肌细胞对Ca2+的摄取、利用→心
肌轻度抑制
c.抑制窦房结的自律性→心率↓
d.抑制房室结的传导性→终止折返性室上
性心动过速
e.缩短动作电位时程→诱发房扑、房颤
f.三磷腺苷降解过程中产生多量磷酸→易
与Mg2+、Ca2+螯合→心律失常。有用腺苷
代替三磷腺苷作为血管扩张药的趋势。
2.其他作用 三磷腺苷：
镇静催眠、抗癫痫
促进肥大细胞释放组胺→支气管收
缩
抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解
机体能量来源
代谢重要辅酶
[临床应用]
1.控制性降压
降压特点：作用强。起效快
（22±1s） ，消除快（22±4s） ，无
快速耐药性，亦无反跳性高血压和心
率增快作用。
增加剂量可使降压幅度增大，但不能
明显延长降压作用时间。
2. 抗心律失常
主要用于室上性心动过速
暂时减慢窦性心律及房室传导
少数迟后除极引起的室性心动过速
3. 提供能源
用于因组织损伤后酶活力减退引起的疾
病——心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、
脑动脉硬化、阵发性室上性心动过速
[不良反应]
1. 静脉输注三磷腺苷过快或过量时
→血压过低、眩晕和心律失常，表
现为心动过缓、房室传导阻滞。
伴有心脏传导系统疾患病人应禁用。
2. 偶引起胸闷、咳嗽、乏力感。
个别发生过敏性休克。
第三节 钙通道阻滞药
（calcium channel blockers）
定义：是指在通道水平上选择性地
阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道
进入细胞内，从而降低细胞内Ca2+
浓度的药物。
本节主要讨论对血管选择性强，对
心脏影响较少的二氢吡啶类钙通道
阻滞药。
药理作用
1. 对血管的作用
（1）舒张血管平滑肌：
对动脉的作用尤为明显→外周血管阻
力↓ →明显降压。
扩张大小冠脉，改善侧支循环，
在冠脉收缩时舒张更突出，用于治疗冠
脉痉挛所致的变异型心绞痛。
↓冠脉阻力的同时，↓心脏前后负荷， ↓
心脏作功，改善心肌的氧供需平衡，对
各类型心绞痛均有治疗作用。
舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于
治疗脑血管和外周血管痉挛性疾病。
（2）保护血管内皮细胞结构和功能的完
整性
（3）抗动脉粥样硬化作用
2．对心脏的作用
（1）抑制心肌收缩力：
阻滞Ca2+内流→心肌细胞浆内游离
Ca2+浓度↓。
其作用可被增加心肌细胞内Ca2+可用
度的药物（如异丙肾上腺素、强心苷）
或增加血中Ca2+浓度所对抗。
（2）抑制窦房结自律性、减慢房室传
导
抑制窦房结的放电频率→心率↓
负性频率作用常被扩血管降压作用引起的
交感反射所抵消。
二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负
性频率和负性传导作用。
（3）保护缺血心肌：
阻滞Ca2+内流→阻止钙超载→减少ATP
分解→异常代谢物质（包括自由基）
在细胞内的堆积↓ →保护缺血心肌。
减少心肌作功，降低氧耗，扩张冠脉，
增加缺血区供血及抗血小板聚集→心
肌保护。
3．其它作用
（1）抑制血小板聚集：
阻滞Ca2+内流→血小板内Ca2+浓度↓→血小
板释放功能障碍→血小板聚集受阻。
（2）抑制平滑肌痉挛
抑制支气管、肠道、泌尿生殖道平滑肌收缩，
缓解痉挛
（3）排钠保钾
影响电解质在肾小管转运，
适于伴肾功障碍的高血压、心功能不全。
临床应用
高血压
心绞痛
心律失常
脑血管疾病
外周血管痉挛性疾病
支气管哮喘
偏头痛
硝苯地平（nifedipine）
突出作用：松弛血管平滑肌
→动脉压↓→心肌氧耗↓
→冠脉扩张，促进侧枝循环→冠脉血流↑，
心肌氧供↑
对窦房结、房室传导系统没有明显抑制
整体条件下无心脏抑制
主要用于轻中度高血压、高血压危象
各种类型心绞痛
尼卡地平（nicardipine）
是钙通道阻滞药中血管选择性最强的药物，
尤以冠脉扩张作用突出，
无窦房结和房室结抑制效应，仅有轻微的
心脏抑制作用。
不良反应与硝苯地平相似但较轻，不易引
起血压过度降低，停药后血压回升较慢，
无明显的反跳作用。
其静脉制剂主要用于治疗术中与术后高血
压。
尼莫地平（nimodipine）
亲脂性强，易过血-脑脊液屏障进
入中枢神经系统，阻滞大脑动脉收
缩必需的钙离子内流。
在降压不明显时就呈现明显的脑血
管扩张作用，并解除脑血管痉挛，
增加脑血流，改善脑循环。
主要用于脑血管病和蛛网膜下隙出血
所致的急性缺血性卒中，缓解脑血管
痉挛，减少神经症状及病死率。
剂量↑——高血压有较好疗效
超量用→心血管反应——外周血管扩
张、低血压
理论上药物引起的脑血管扩张可使颅内
压↑ ，尤其在颅脑顺应性降低的病人。
第四节 钾通道开放药
（potassium channel openers PCOs）
定义：是一类选择性作用于钾离子
通道，增加细胞膜对钾的通透性，
促进钾外流的药物。
合成的PCOs大都作用于ATP敏感性
钾通道。
ATP敏感性钾通道（KATP通道）：
是一类弱的内向整流性钾离子选择
性通道。
激活因素：Mg2+、ADP、多种钾通
道开放药
抑制因素：细胞内ATP、磺脲类药
物
分类
化学结构各不相同。分7类
①苯并吡喃类
克罗卡林
②吡啶类
尼可地尔
③嘧啶类
米诺地尔
④氰胍类
吡那地尔
⑤苯并噻二嗪类
二氮嗪
⑥硫代甲酰胺类 RP25891
⑦二氢吡啶类 niguldipine
药理作用
开放平滑肌细胞钾通道→钾离子外流
↑→
①静息电位↑→超极化→电压依赖性钙
通道不易开放
②膜兴奋性↓→自发电活动↓→抑制神经
经递质诱发的去极化
③动作电位时程↓→ Ca2+内流↓→细胞内
胞内[Ca2+ ] ↓→平滑肌松弛
对阻力血管有高度选择性——新型
血管扩张药。
较强扩冠作用→冠脉供血↑
激活心肌KATP通道→保护心肌
临床应用
1. 高血压
降压>钙通道阻滞药
增加肾血流
吡那地尔用于轻中度原发性高血压
米诺地尔用于重度原发性高血压与肾
型高血压
2. 扩张冠状动脉与心肌保护
优先扩张冠状动脉→改善心肌血供
模拟缺血预处理：促进钾通道开放
→动作电位时程↓→ Ca2+内流↓→
↓→ Ca2+超载↓→能量消耗↓→保护
保护缺血心肌
胞膜ATP敏感性钾通道
（sarc KATP）
心肌KATP通道 线粒体ATP敏感性钾通道
（mitoKATP）
两类通道药理学特征不同
mitoKATP已成为抗心肌缺血的一个新靶点。
第五节 神经节阻滞药
定义：是一类通过与神经节细胞的N1胆
碱受体竞争性结合、阻滞神经节传导功
能而降低血压的药物。
常用剂量时，交感、副交感神经系统一
并阻滞，除血压下降外，还有副交感神
经阻滞的副作用，
不良反应多，临床上已较少使用。
曾用于控制性降压的主要有：樟磺咪芬 、
六甲溴铵。
第六节 其他降压药
前列地尔 ，即前列腺素E1（PGE1）
作用于血管平滑肌的血管扩张药，
激活腺苷酸环化酶→血管平滑肌细胞
内cAMP↑→激活蛋白激酶→肌凝蛋白
轻链磷酸化→血管扩张（冠脉及外周），
周），血流量↑，改善微循环。
扩张肺血管、降低肺动脉高压
抑制和血小板聚集，防止血栓。