Transcript 心血管药物Cardiovascular drugs Heart Disease

心血管药物
Cardiovascular drugs
Heart Disease Facts
• Heart disease is the leading cause of death for both men and women.
More than half of the deaths due to heart disease in 2009 were in
men.
• About 600,000 Americans die from heart disease each year—that’s 1
in every 4 deaths.1
• Coronary heart disease is the most common type of heart disease,
killing more than 385,000 people annually.
• In the United States, someone has a heart attack every 34 seconds.
Each minute, someone in the United States dies from a heart
disease-related event.
• Heart disease is the leading cause of death for people of most
racial/ethnic groups in the United States, including African
Americans, Hispanics, and whites. For Asian Americans or Pacific
Islanders and American Indians or Alaska Natives, heart disease is
second only to cancer.
• Coronary heart disease alone costs the United States $108.9 billion
each year. This total includes the cost of health care services,
medications, and lost productivity.
Risk Factors
High blood pressure, high LDL cholesterol, and smoking
are key heart disease risk factors for heart disease. About
half of Americans (49%) have at least one of these three
risk factors.
Several other medical conditions and lifestyle choices can
also put people at a higher risk for heart disease,
including:
Diabetes
Overweight and obesity
Poor diet
Physical inactivity
Excessive alcohol use
心血管药物
Cardiovascular drugs
1.
2.
3.
强心药 Cardiotonic agents
抗心绞痛药 Antianginal drugs
抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs
4.
5.
抗高血压药 Antihypertensive drugs
抗高脂蛋白血症 Antihyperlipoproteinemic drugs
心肌细胞膜电位与离子转运
0相：除极，Na+快速内流
+20 ¿ç
0Ĥ
µç -20 λ -40 mv
-60 -80
-
-100 -
细胞膜
1
1相：快速复极初期，K+短暂外流
零电位
2
È¥
0 ¼«
»¯
¸´
¼«
»¯
阈电位
静息电位
2相：Ca2+及少量Na+经慢通道内流，
K+外流
3相：快速复极末期，K+外流
3
4相：静息期
复极过程膜电位恢复
到-60~-50mV时，细胞
才对刺激产生动作电
动作电位(actionpotential duration)
位。之前为Effective
+ Na+, K+-ATPase
+
++
K
Na Cl Ca
Refractory Period
_ _ _ ___ _
(ERP).ERP大：心肌不
+
+
+
+
_+
_+
_ _+ +
_
_ _ _
_ _+ +
起反应的时间长不
+ + + +++ +
易发生快速性心律失
+
+
+
ATP
Na
K
K
常
药物：影响心肌细胞膜的离
子通道，改变离子流。
4
I. 强心药 Cardiotonic agents / 正性肌力药 Inotropic agents
•
慢性或充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure, CHF)
诱发因素：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变，先天性心脏病
 正性肌力药加强心肌收缩性
 血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷
• 强心药
 抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性的强心苷
 b-受体激动剂
 PDE抑制剂
 加强肌纤维丝对Ca2+敏感性的钙敏化药
强心苷类 Cardiac glycosides
•
•
•
抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase（逆浓度梯度主动转运3Na+出细胞外，2K+
进入细胞内）使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细
胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。
Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和心肌钙蛋白
troponin结合，解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用的
O
O
抑制，使actin在横桥间滑动，化学能机械能
强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。
H3C
洋地黄毒苷 Digitoxin
H3C
H3C
O
HO
H3C
O
O
H3C
H
H
O
O
OH
O
H
O
OH
OH
O
OH
OH
CH3
H3C
地高辛 Digoxin
H3C
HO
OH
H3C
O
O
OH
O
H3C
O
H
H
O
OH
F=60%~80%
O
H
OH
narrow therapeutic index
治疗血药浓度：0.5~1.5ng/mL
中毒血药浓度：2ng/ml
O
O
O
O
OH
CH3
毛花苷C Lanatoside C
HO
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
HO
HO
H3C
HO
H
O
O
OH
O
H
OH
OH
OH
H
H3C
HO
OHC
H
O
HO
HO
HO
HO
O
O
HO
HO
H3C
O
H
O
O
OH
OCH3
毒毛花苷K Strophanthin K
OH
结构特征
由糖苷基与配糖基两部分组成
糖苷基部分：以1,4-糖苷键连接；糖基本身并无活性,糖越少，强心作用越强；
苷元水溶性小，正性肌力作用减弱，脂溶性增加，易进CNS，中枢毒副作用
五元环（植物）cardenolide
O
六元环（动物）bufadienolide
糖苷基：多为D-glucose, Ddigitoxose,L-Rhamnose, DCymarose;
H3C
OHC
H 3C
HO
O
O
HO
OH
3
H
H
OH
配糖基
OH
ÁåÀ¼¶¾ÜÕConvallatoxin
O
常见糖苷基
HO
H 3C
O OH
HO
HO
HO
OH
b-D-ÑóµØ»Æ
¶¾ÌÇ
H 3C
O
OH
HO
HO
OH
-L-ÊóÀîÌÇ
O OH
HO
b-D-ÆÏÌÑÌÇ
HO
H3C
O OH
OCH3
b-D-¼Ó
ÄÃ́óÂéÌÇ
甾核立体构象：顺－反－顺
通常10b，13b
有两个甲基，
称19-CH3和18CH3
19-CH3氧化为
19-CH2OH或19CHO，活性升高；
若氧化为19COOH，则活性
大大降低
19-CH3脱除，
活性大大降低
18
CH3
19
11
13
CH3
12
H
10
C
17
OH
9
1
8
B
H
14 D 16
H
6
5
7
15
2A
HO
H
3
通常3b位有OH，与糖苷
基连接，转为构型则
失活
4
cis-trans-cis
通常14位有OH，若
脱水成双键
（△8,14
or△14,15）则失
活。C14应保持sp3
杂化
在甾核的其它位置
上可引入OH
17b位：,b-不饱和内酯环
• 内酯环变为17位，则活性降低
•
双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降
低或消失；,b不饱和氰基取代，保留活性
双键：△5,6
和△16,17 保
留作用
△8,9 丧失强
19
心作用
O
21
11
12
18
20
O
23
22
13 17 16
D
C
1 R
14 15
9
2
A 10 B 8 OH
3
7
5
HO
6
4
卡烯内酯 Cardenolide
21
O
20
O
24
23
22
17
蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide
Phosphodiesterase inhibitors
•
•
•
PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-Ⅲ对于cAMP
具有高亲和性和专一性。
PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的
cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发
挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。
药用：选择性PDE-Ⅲ抑制剂
CH3
H
H
N
N
N
O
N
O
NC
H2N
米力农Milrinone， 活性增强10~20X
氨力农 Amrinone（副作用多）
CH3CH2
H3C
NH
NH
H3CS
N
CO
N
H
依洛昔酮 Enoximone，可长期
口服，耐受良好
O
CO
N
H
O
匹洛昔酮Piroximone，比
enoximone强5~10X
b1 adrenoceptor agonists
HO
CH2CH2NH2
HO
多巴胺 Dopamine， 加快心律副作用
多巴酚丁胺 Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-Omethyltransferase催化代谢
CH2CH2NH
HO
CH
CH2
CH2
OH
CH3
HO
扎莫特罗 Xamoterol, 双重作用
（交感神经功能低下时，产生正
性肌力作用和频率，亢进时负性
肌力作用），不适用于重症CHF
O
O
(CH3)2CHCO
CH2CH2NHCH3
(CH3)2CHCO
HO
OCH2
CH
CH2NHCH2CH2NHC N
OH
异波帕胺 Ibopamine
O
HO
OCH2
CH
CH2NHCH(CH3)2
OH
CH3O
CH2CH2NHCH2CH
OH
CH3O
地诺帕明 Denopamine,口服有效
OH
普瑞特罗 Prenalterol, 选择性b1受体
激动剂,对b2无明显作用，治疗伴有
心肌梗死的心力衰竭
O
II. 抗心绞痛药 Antianginal drugs
•
•
心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。
改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。
 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动
脉供血
 通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷
 舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及
降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求
1 NO供体药物
2 钙拮抗剂Calcium antagonists
3 b-受体阻断剂 b-Blockers（见抗肾上腺素药物）
2.1 NO舒张血管作用过程
血管内皮细胞
血管平滑肌松弛
合成并释放
肌球蛋白去磷酸化
血管内皮舒张因子NO（EDRF）
弥散
蛋白激酶
血管平滑肌细胞NO
激活
激活
鸟苷酸环化酶
cGMP
GMP
硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如
HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH
NO供体药物的发展－ Nitrates & Nitrites
CH3
CH3
CH CH2 CH2ONO
ÑÇÏõ ËáÒìÎì õ¥ Amyl nitrite
副作用多，现少用
CH2ONO2
CHONO2
CH2ONO2
Ïõ Ëá¸ÊÓÍ
Nitroglycerol
CH2ONO2
CHONO2
CHONO2
CH2ONO2
¶¡ ËÄÏõ õ¥
Erythrityl
tetranitrate
CH2ONO2
O2NOCH2
C CH2ONO2
CH2ONO2
Îì ËÄÏõ õ¥
Pentaerythritol
tetranitrate
O
-
O
+
N
O
O
-
N
H
O
O
+
O
H
O
O
H
O
+
N
O
O
O
-
硝酸异山梨酯
Isosorbide dinitrate
F=3%,脂溶性大，透过
BBB头痛
代谢为2/5-单硝酸异山
梨酯,均有抗心绞痛活性，
t1/2=1.8~2h/5~7h
CH2ONO2
H C ONO2
H C ONO2
O2NO C H
O2NO C H
CH2ONO2
¸Ê¶ÁùÏõ õ¥ Mannityl hexanitrate
H
OH
单硝酸异山梨酯
Isosorbide mononitrate
硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质
更优
常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解
体内部分分子水解产生异山梨醇
用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作
O
N
N+
N
O
O
N-
O
CH3
吗多明 molsidomine
肝脏代谢氧化释出NO
无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用
硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较
药物
给药方式
起效时间min
作用时间min
亚硝酸异戊酯
吸入
0.5
1
硝酸甘油
舌下
2
30
丁四硝酯
口服
15
360
硝酸异山梨酯
口服
15
60
戊四硝酯
口服
20
5.560
2.2 Calcium antagonists
• 选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和
血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率
减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。
• 临床应用
• 抗心绞痛
• 抗心率失常
• 抗高血压
• 其它作用
钙离子拮抗剂连接L
通道的1亚基的特异
性受体部位发挥作
用
3'
2.2.1 二氢吡啶类钙拮抗剂
X
2'
硝苯地平
对光敏感: 芳构化 亚硝基化
临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高
血压，但不用于抗心律失常
H
R1OOC
5
6
H 3C
4
1
N
H
3
2
COOR2
R3
药名
R1
R2
R3
X
硝苯地平
Nifedipine
CH3
CH3
CH3
2'-NO2
尼群地平
Nitrendipine
C2H5
CH3
CH3
3'-NO2
尼索地平
Nisoldipine
CH3
CH2CH(CH3)2
CH3
2'-NO2
尼鲁地平
Niludipine
CH2CH2OC3H7
CH2CH2OC3H7
CH3
3'-NO2
3'
X
Continued…
2'
H
R1OOC
5
6
H 3C
药名
R1
R2
4
1
N
H
3
2
COOR2
R3
R3
X
CH3
3'-NO2
CH2CH2NCH2C6H5
尼卡地平
Nicardipine
CH3
尼莫地平
Nimodipine
CH(CH3)2
CH2CH2OCH3
CH3
3'-NO2
非洛地平
Felodipine
C2H5
CH3
CH3
2'-Cl, 3'Cl
氨氯地平
Amlodipine
CH3
C2H5
CH2OCH2CH2NH2
2'-Cl
CH3
二氢吡啶类的构效关系
1.
1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，
3'
作用消失；还原双键，作用减弱。
2.
二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。
3.
2,6位取代基应为烷烃。
4.
3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不
同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影
X
2'
R1OOC
5
响血管选择性和作用时间。
5.
4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且
苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；
对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定
活性构象。
6.
S构型体活性较强。
7. 苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强
H
6
H 3C
4
1
N
H
3
2
COOR2
R3
2.2.2 芳烷基胺类钙拮抗剂
CH3
CH3O
CN
N
CH(CH3)2
CH3O
OCH3
R
OCH3
CH3
N
R=H, άÀ-ÅÁÃ×Verapamil
(_) ÊÒÉÏÐÔÐĶ¯¹ý ËÙ
(+) ÐĽÊÍ´
R=OCH3, ¸ê ÂåÅÁÃ×Gallopamil
(-)
CN
CH(CH3)2
ÒÀĪÅÁÃ×Emopamil
(-) > (+)
CH3
CH3O
O 2S
N
S
O2
àçÅÁÃ×
Tiapamil
CH3O
OCH3
OCH3
CH3
CH3O
N
OCH3
N
OCH3
CH3O
O
·¨ ÀûÅÁÃ×
Falipamil
2.2.3 苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂
OCH3
H
S
1
2
H
3
5
N
O
R=CH3
O C R
4
O
R=
CH2CH2N(CH3)2
Äá¿ËÁò׿
Nictiazem
N
OCH3
抗各型心绞
痛，首过效
应明显
µØ¶ûÁò׿
Diltiazem
脱O－甲基
OH
H
S
H
N
O
脱乙酰基
O C CH3
O
CH2CH2N(CH3)2
脱N－甲基
OH
NHCH3
2.2.4 二苯基哌嗪类钙拮抗剂
X
CH
N
N
CH2
CH
X=H，桂利嗪 Cinnarizine
CH
X=F，氟桂利嗪 Flunarizine
X
作用于脑细胞和脑血管的钙通道
H3C
F
O
CHCH2CH2
N
N
CH2
C
利多氟嗪 Lidoflazine
NH
F
H3C
CH3
N
CH2
CHCH2CH2NHCH
N CH2CHCH2OCH2CH(CH3)2
阻止Ca2+,Na+,K+
通道
·ÒµØÁÖ
Fendiline
ÜÐÆÕ
µØ¶û
Bepridil
CH3
CHCH2CH2NHCHCH2
NH
CH2
CH
ßß¿ËÎô ÁÖ
Perhexiline
阻止胞膜的Ca2+,Na+通道
ÆÕ
ÄáÀ-Ã÷
Prenylamine
III. 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs
Vougha Williams:
I类：钠通道阻滞剂，
IA 降低去极化最大速率，延长动作电位时程
IB 降低去极化最大通量，缩短动作电位时程
IC 降低去极化最大速率，对APD无影响
II类：b-受体拮抗剂（也有良好的抗高血压，抗心绞痛作
用）：抑制交感神经活性
III类：钾通道阻断剂：抑制钾离子外流，延长心肌动脉
APD
IV类：钙拮抗剂(抗高血压): 抑制钙离子缓慢内流
钠通道阻断剂IA
CH2 CH 3 H
2
HO
5'
CH3O
4'
6'
7'
8'
N
5
H
N
8
9
H
4
7
H
CH2 CH
1
6
OH
H
3'
N
H
CH3O
2'
1'
¿üÄᶡ Quinidine
(+)8S:9S
Quinidine的体内代谢
肝脏，硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂，
口服(F=95%), t1/2=6h
N
¿üÄþQuinine
(-)8S:9R
CH2 CH 3 H
CH2 CH 3 H
金鸡纳树皮提取的生物碱
HO 2
4
4
2
7
H
均有抗疟作用，
HO
5'
CH3O
Quinidine抗心律失常效力=2X quinine
7'
Quinidine最早发现，治疗阵发性心动
过速，心房颤动和早搏。
2
HO
7'
2'
8'
4
2
9
5'
3
4'
6'
7'
8'
5
1
N 2' OH
1'
HO
6
3'
2'
1'
HOCH2CH2 3 H
2
5'
HO
4'
6'
7'
8'
N
1'
H
3'
2'
1
4
7
5
H
N
8
9
H
3'
N
6
4
7
H
1
H
CH2 CH 3 H
N
8
4'
6'
1'
7
H
5'
CH3O
5
N
8
9
3'
CH2 CH 3 H
抑制钠通道开发，延长通道失活恢复时
间，降低细胞膜的Na+通透性，不明显
CH O
影响K+,Ca2+通透。
DDI：抑制地高辛在肾小管的排泄，致
其血浆浓度增加
N
8'
HO
6
H
4'
6'
H
1
8
9
7
5
N
HO
6
8
9
5'
CH3O
4'
6'
7'
8'
N
1'
5
N
H
3'
2'
1
6
O
H2 N
CNHCH2CH2N(C2H5)2
ÆÕ
³¿¨ Òò°·
Procainamide
N
N
H
O
H 2N
COCH2CH2N(C2H5)2
Î÷ ±½ßòÁÖ
Cibenzoline
ÆÕ
³¿¨ Òò
Procaine
O
CH3CONH
CNHCH2CH2N(C2H5)2
ÒÒ
õ£¿¨ Äá
Acecainide
Procaine易水解，常用procainamide,更
安全，oral/IV
N
H2NCO
C CH2CH2N
CH(CH3)2
CH(CH3)2
±ûßÁ°·
Disopyramide
OH
N
CH3
N
OH
C2H5
°¢ ÒåÂíÁÖ
Ajmaline
OH
H3C
CH2CH2CH2
N
ßÁÃÀŵ
Pirmenol
H3C
Disopyramide光谱抗心律失常药，作用
类似quinidine,副作用小，可代替
quinidine和procainamide。
Cibenzoline疗效准确，副作用小，
Oral/IV,优于quinidine和procainamide
Pirmenol（Pfizer Japan),减慢心房，
心室肌和特殊传导系统的传导速度，延
长心房和心室复极，Oral/IV，F=87%，
t1/2=4~17h,广谱，安全范围大，不良反
应少
钠通道阻断剂：IB
R
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
利多卡因 Lidocaine 局
NHCOCH(CH3)NH2
妥卡胺 Tocainide 麻
OCH2CH(CH3)NH2
美西律 Mexiletine
NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2
瑞卡南 Recainam
NHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-
甲基利多卡因
Methyllidocaine
R
CH3
药名
神经细胞膜稳定作用
O
NH
N
H
O
Phenytoin,苯妥英
钠通道阻断剂：IC类减慢传导
NHCO
OCH3
COCH2
¶÷¿¨ Äá
Encainide
CH2CH2
N CH(CH3)2
N
Cl
N
ÀÍ¿¨ Äá
Lorcainide
CH3
OCH2CF3
N
H
CH2NHCO
广谱，F=85~90%
t1/2=19h,可增加
心肌梗死病人死
亡率
·ú ¿¨ Äá
Flecainide
OCH2CF3
COCH2CH2N
N
O
Ó¢µØ¿¨ Äá
Indecainide
H2NOC
COCH2CH2
ÆÕ
ÂÞÅÁͪ
Propafenone
OCH2CHCH2NH(CH2)2CH3
OH
NHCOOC2H5
S
CH2
NH
N
ĪÀ×Î÷ ຠMoricizine
兼有IB,IC特性，中度扩张解痉
(CH2)3NHCH(CH3)2
N
N
OH
CH2 N
局麻和膜稳
定，有一定
的b受体阻滞，
Ca拮抗活性
³£ ¿©ßø
Pyrozolin
钾通道阻断剂－III类

O
OCH2CH2N
C
O
(CH2)3CH3
CH3CONH
C2H5
C2H5

CONHCH2CH2N(C2H5)2
°· µâͪ
Amiodarone
ÒÒ
õ£¿¨ Äá
Acecainide
CH3
CH3O
CH2NHC
CH2 N+ CH2CH3
N CH3
NHCH3
Br
CH3
¼×Ñõ±½Í¡ Meobentine
F
COCH2CH2CH2 N
ÃÀßß¡ Melperone
CH3
CH3
SO3-
äåÜа· Bretylium tosylate
选择性作用于心肌钾离子通道，致心律
失常副作用较小
钾通道
PDB: 4WFE
IV. 抗高血压药物 Antihypertensive drugs
诊断标准：140/90mmHg
我国高血压患者超过1亿人，每年新增300万
抗高血压药物分类
I.
影响RAS系统的药物
1. 血管紧张素转化酶抑制剂
2. 血管紧张素II受体拮抗剂
II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂
1. 受体拮抗剂
2. b受体拮抗剂
III. 作用于离子通道的药物
1. 钙拮抗剂（见前）
2. 钾通道开放剂
IV. 其他药物
1. 利尿药
3. 中枢2受体激动剂
2. 影响肾上腺素能神经递质的药物
4. 作用于毛细小动脉的药物
肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-Angiotensin-Aldosterone System
2球蛋白，
58~61kDa,由肝
脏合成分泌
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile
血管紧张素原 Angiotensinogen
肾素 Renin （决速步）
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
血管紧张素I Angiotensin I
活性八肽
锌蛋白酶，二肽
血管紧张素转化酶 ACE
羧肽酶，底物：
Angiotensin-converting enzyme
-2 != Pro
氨肽酶 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensin
血管紧张素II Angiotensin II
III 失去Asp
灭活
醛固酮 Aldosterone
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
缓激肽 Bradykinin
ACE
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
非活性十肽
血管收缩
血压升高
血容量增加
血压下降
血管舒张
血管紧张素转化酶抑制剂, ACEI
肾素抑制剂
血管紧张素II受体拮抗剂
从酶作用发现先导物——ACEI的设计
•
•
ACE的功能:非特异性二肽羧肽酶
天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂
ACEI治疗高血压、CHF、左心室功能障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病
蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro (口服活性差）
•
每克分子ACE含有一克原子Zn++
与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似
S1'
S1
S1
Zn
R
NH
CH
Zn
++
O
NH
CH 2
C
NH
CH
S2'
S1'
R3
O
CH
C
H
++
NH
R2
O
CH
C
O
N CH
O
C
peptide inhibitor
C
O
substrate
O
O
O
C
R2
CH 2 CH
O
C
O
N CH
carboxyalkylproline
C
O
R2
CH 2
O
C
O
CH 2CH
O
S
(R)-2-benzylsuccinic acid
C
CH 2 CH
O
C
O
N CH
mercaptoalkylproline
C
O
O
Hypothetical active site of
carboxypeptidase A
Hypothetical binding of inhibitors
to ACE
含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
CH3 O
HS
CH2
O
CH3CS
CH C N
COOH
ÌæÆÕ
ÂÞëÄ
Teprotide
¿¨ ÍÐÆÕ
Àû
Captopril
CH3 O
CH2
CH C N
CONHCHCOOH
CH2C6H5
°¢À-ÆÕ
Àû
Alacepril
卡托普利 Captopril
H3C O
HS
CH2
C C N
COOH
H
•
•
•
分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型
不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物
鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色
H3C O
O
N
S
CH2
C C N
COOH
H
•
•
•
口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄
用于高血压和充血性心力衰竭, 舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠
离子的重吸收，降低血容量。第一个上市的ACEI，无反射性心率加快，不
减少脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。
副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基）
含羧基的ACEI
CH3 O
CH2CH2CH NH CH C N
COOH
ÒÀÄÇÆÕ
Àû 前药，酯化前为
Enalapril Enalaprilat，活性
COOC2H5
=10X captopril （亲
脂性低，F较低）
H2N(CH2)3CH2 O
CH2CH2CH NH CH C N
COOH
ÀµÅµÆÕ
Àû
Lisinopril (1990s)
COOH
HOOC
C2H5OOC
CH3
N
H
Ph
CH3
S
OCN
S
ÂÝÆÕ
Àû
Spirapril
CH2CH2
CH NH CH C N
COOC2H5
O
à- ÄÇÆÕ
Àû
Quinapril
HOOC
COOC2H5
COOH
PhCH2CH2
COOH
CH NH
N
N
O C
O
H
N
CH3
Ph
COOC2H5
À×Ã×ÆÕ
Àû
Ramipril
长效前药，肝脏
水解释出原药
N
Î÷ À-ÆÕ
Àû
Cilazapril
含膦酸（酯）基的ACEI
O
H3 C
O
(H3C)2HC
HOOC
福辛普利 Fosinopril，前药
酯酶水解为Fosinoprilat
经肝/肾双通道代谢
适用肝/肾功能不良病人
O
N
P
O
Zn2+ HO
O
ACE-NH3+
HOOC
N
P
疏水侧链
O
O
氢键
福辛普利拉 Fosinoprilat
ACEI的成功
ACE的功能
脯氨酸的羧基酯化后脂
溶性增加，利于吸收，
作用时间延长；羧基被
酯基、酮基、酰胺基、PO3H2等取代，活性有
所减弱。
L-脯氨酸换成D构型，活性大大
降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸
置换，可保留活性。
羧肽酶A的作用模式
含巯基、羧基、
磷酸基等锌结合
肽类抑制剂的结合模式 基团，以巯基活
性最高，但有副
作用，酯化后可
降低。
羧烷基脯氨酸
HS
N
H
卡托普利
依那普利等
COOH
O
-CH2CH(CH3)-骨架可由CH=CH-代替，活性有
所降低。
CH3
五元环引入双键后成平面环，
仍保持活性；环上3位引入亲
脂性基团可增加活性，延长
作用时间。
PDB: 1O86 (ACE/Lisinopril)
Nature 2003
血管紧张素II受体拮抗剂
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
AII
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile 肽类似物 （1970s)
Cl
Cl
Cl
对位取代
N
N
N
C4H9
H3C
COOH
N
C4H9
Lead
延长分子，
活性提高10X
体内代谢为COOH
H3C
优化
N
N
HN
氯沙坦 Losartan
COOH
O
Cl
OH
N
NH
COOH
Cl
N
COOCH3
COOH
N
提高10X
X
N
N
H3C
OH
N
N
等排体置
换，关环
HOOC
沙坦类模拟创新药物
N
疏水
N
O
H3C
N
N N
HN
N
HO
伊贝沙坦 Irbesartan
Affinity=10X Losartan
疏水
坎地沙坦 Candesartan
H3 C
O
N
N
N N
HN
N
O
CH3
CH3
H3C
N
N
CH3
O
N
N
CH3
CH3
COOH N
HN
COOH
N
N
H-bond
替米沙坦 Telmisartan
COOH
N
Valsartan等对
AII受体的AT1有
选择性
H3C
HOOC
S
N
依普沙坦 Eprosartan
IC50=1.5nM
缬沙坦 Valsartan
IC50=8.9nM
Comparison of ARB pharmacokinetics
Angiotensin II receptor blockers
AII受体拮抗剂SAR
4位以体积适当、具电负性的
疏水基团为好
5位可变范围大，以可形成氢
键的小基团为好
可被其他杂环取代，但咪唑
环活性最佳
邻位酸性取代基有
利，四氮唑增强活
性；若为三氮唑则
需在苯环上引入吸
电子基团
Cl
N
H3C
OH
N
2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯
基和芳基，以正丙基和正丁基活性
最好
N
HN
N
N
3位取代基降低
活性
对位取代有利
活性
两个苯环应直接
相连
作用于离子通道的抗高血压药--钾通道开放剂
O
O
•
•
•
•
舒张血管平滑肌（激活ATP敏感钾通道，Cl
+
增加血管平滑肌细胞超级化，细胞K 外
流，延长钾通道开放动脉比静脉更大的
松弛作用

抗高血压

抗心绞痛

对心肌缺血的保护作用

治疗外周血管阻塞性疾病
抗哮喘
对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳
尿频、尿急
S
NH
N
¶þµª àº
Diazoxide
CH3
活性代谢物：
NH
N
N
N OH
Ã×ŵµØ¶û
Minoxidil
NH2
N+-O-SO3副作用多毛
症（SOSA）
NHCN
N
NHC NCHC(CH3)3
CH3
O
OH
NC
CH3
O
N
ßÁÄǵضû
Pinacidil
CH3
É«Âú
¿¨ ÁÖ
Cromakalim
Cormakalin
钾通道调节剂
NHNH2
N
N
N
N
NHNH2
NHNH2
ëÂÇúຠHydralazine
Ë«ëÂÇúຠDihydralazine
N
N
N
N
NHNHCOOC2H5
ÍÐÇúຠTodralazine
NHN C
CH3
CH C(CH3)2
²¼ÇúຠBudralazine
其他抗高血压药
1.影响肾上腺素能神经递质的药物
9
6
8
10
11
CH3O
12
13
7
1
2
N
H H
3
14
H
•
•
印度萝芙木根提取物，3b-H差向异构后失
5
效。抑制转运Mg-ATP酶活，影响去甲肾上腺
素、肾上腺素、多巴胺、5-HT进入神经细胞
N4
21
内囊泡中贮存神经递质不能重摄取，MAO
H
20
破坏失活
15
16
18
OOC
CH3OOC
17
易氧化变质，具酯类结构，酸碱可
OCH3
促其水解断裂两个酯基，生成利舍
ÀûÉáƽ
Reserpine
平酸，仍有活性
轻中度的早期高血压疗效显著，作
用温和持久。具中枢镇静、镇痛作 CH O
3
用
N
N
H H
µØÉáƽ
Deserpidine
OCH3
19
OCH3
OCH3
降低交感神经
紧张，血管舒
张
可跨过BBB
N
H H
N
ÃÀË÷Éáƽ
Methoserpidine
N
CH2CH2NH
C
NH2
NH
CH2NH
NH
C
胍乙啶Guanethidine
干扰交感神经末梢去甲肾上
腺素的释放，耗竭去甲肾上
腺素的贮存; 用于中高度舒张
压高的高血压; 不能跨越
BBB
NH2
NH
NH
HN
胍那佐啶 Guanazodine
O
副作用？
DDI：不可与MAO抑制剂合用
O
Guanadrel
NH2
作用于毛细小动脉的抗高血压药
PhCO N
NHNH2
N
N
N
N
HO
¶÷ÇúຠEndralazine
N
CH2
CH3OC
C2H5
O
³¤ ´º °· Vincamine
N
H
扩张脑血管
µØ°Í ßò Dibazole
中枢2受体激动剂
易氧化变色
O
甲基多巴 Methyldopa，中强度降压药
HO
OH
H2N
2受体和I1咪唑啉激动剂
CH3
HO
Cl
H
N
NH
¿ÉÀÖ¶¨ Clonidine
IR1 (+) : ½µÑ¹
 (+) : ¸± ×÷ÓÃ
N
Cl
I1咪唑啉激动剂
无镇定、心动过缓、
精神抑郁等副作用
Cl
H
N
N
H3C
NH
N
N
CH3O
ĪË÷Äᶨ Moxonidine
IR1 (+)
V. 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs
血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等
结合成脂蛋白于血液中运转
脂蛋白分为五种：
甘油三酯 磷酯 载脂蛋白
乳糜微粒 Chylomicron, CM
极低密度脂蛋白 VLDL
中等密度脂蛋白 IDL
低密度脂蛋白 LDL
高密度脂蛋白 HDL
高血脂：VLDL LDL增多，胆固醇>230mg/100mL,甘油三酯>140mg/100mL
HDL有利于预防动脉粥状硬化
•
分类及发展

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类

苯氧乙酸类及其构效关系


烟酸类
其它类
HMG-CoA reductase inhibitors
Acetyl-CoA
O
H3C
C OH
HO
SCoA
HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A
O
H3C
HO
Acetyl acetyl-CoA
HMG-CoA reductase
O
C OH
OH
Dolichol
Mevalonate 甲羟戊酸
Isopentenyl pyrophosphate
Isopentenyl
adenine
Farnesyl pyrophosphate
Coenzyme A
Cholesterol
•
•
羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶
HMG-CoA还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，治疗高胆固醇血症
•
有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高
HO
HMG-CoA还原酶抑制剂
HO
O
O
5'
O
O
H 3C
3'
O
CH3
H 3C
H
O
CH3
CH3
O
CH3
2
5
1987年上市，
1st HMG-CoA
还原酶抑制剂
4
HO
O
O
O
CH3
Âå·¥ ËûÍ¡ Lovastatin
ÃÀ·¥ ËûÍ¡ Mevastatin
HO
1
3
6
H3C
H
8
7
狗的实验发现
肠形态学改变，
未临床
H3C
H3C
O
O
H
CH3
O
CH3
HO
H 3C
ÐÁ·¥ ËûÍ¡ Simvastatin
OH
O
H3C
COOH
H
CH3 亲水性
肝组织选择性
ÆÕ
·¥ ËûÍ¡ Pravastatin
人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂
HO
COOH
HO
COOH
OH
OH
F
F
CH3
CH3
N CH
CH3
CH3
H3CO
H3C
·ú ·¥ ËûÍ¡ Fluvastatin
H3C
O
NH
N
西立伐他汀
Cerivastatin 毒
性太大，引起横纹
肌溶解，已被FDA
撤销
CH3
CH3
OH
N
OH
OH
O
F
Atorvastatin
Rosuvastatin， 抑制胆固醇合成最强，显
著降低LDL, 显著增加HDL。
立体化学影响
小，手性碳，
上引入甲基，
活性增强；成
醚活性低
HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点
HO
O
活性中心,绝对构
型必须一致
5'
O
O
3'
H 3C
O
CH3
7
8
改变距离活性
H
1
CH3
2
双键
双键
3
OH增加亲
6
H 3C
5
4
水性
具有平面性，环己
烷活性降10K
C/N
与中心芳环不
共平面
苯氧乙酸类降血酯药
可被R，OCH3,CF3
等取代
活性的必要条件
CH3
Cl
O C COOC2H5
CH3
防止/减慢羟基化，
延长作用时间
Âȱ´ ¶¡ õ¥
Clofibrate
异味，刺激性
单烷基取代亦有活性
亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，促甲状腺素释放分解代谢胆固醇
增加苯基数目，活性增强
C2H5
Cl
CH2
O C COOC2H5
CH3
ÜÐÂȱ´ ÌØ
Beclobrate
CH3
Cl
CO
O C COOCH(CH3)2
CH3
·Çŵ±´ ÌØ
Fenofibrate
取代基并非必须在对位。
H3C
CH3
OCH2CH2CH2C
COOH
CH3
¼ª·Ç±´ Æë
Gemfibrozil
主要降低VLDL,可提高HDL
CH3
芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅
酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。
CH3
O
C COOH
CH3
ÝÁ·Óƽ
Nafenopin
在氯贝丁酯的碳原子上引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平
Cl
O
CHCOO
Cl
N CH3
Àû±´ ÌØ
Lifibrate
O
C(CH3)3
(CH3)3C
CH3
HO
S
C S
OH
CH3
(CH3)3C
ÆÕ
ÂÞ²¼¿¼
Probucol
C(CH3)3
代谢
以硫取代芳基与羧酸
之间的氧可以提高降
血脂作用
(CH3)3C
CH3
HO
(CH3)3C
S
CH COOH
作用于胆固醇合成的起始阶段
烟酸类降血酯药
N
COOH
[O]
CH3
N
ÑÌËá Nicotinic acid
N
Vitamine B5/PP
Nicotine
刺激性大
OR
酯类前药
ROCH2
RO
CH2OR
C
ROCH2
RO
CH2OR
CH3
OR
°¢Îô Ī˾Acipimox
N
O
OR
Îì ËÄÑÌõ¥ Niceritol
COOH
N
OR
ÑÌËἡ´¼õ¥ Inositol nicotinate
O
C
R=
CH3
N
COO(CH2)2OOCC
N
O
CH3
与苯氧乙酸类拼合物
Cl
ÒÀ
Íб´ ÌØ
Etofibrate