Transcript 抗心绞痛药---示范课件

Antianginal
Drugs
抗心绞痛药
重点
• 抗心绞痛药物
分类
代表药物
作用机制
What is Angina pectoris?
冠脉供氧不足引起的暂时性急剧心肌缺血
所致的临床综合征，表现为胸骨后疼痛，并可
放射到左臂。是冠状动脉粥样硬化性心脏病
（冠心病）的常见症状。
Why dose it occur?
疼痛是由于心肌缺血
缺氧导致无氧代谢产物:
乳酸、丙酮酸、组胺、K＋
等刺激交感神经末梢并传
入中枢所引起的。
供O2↓和/或需O2↑→O2的供需失衡→心绞痛或心梗
Oxygen supply ↓
供O2 ↓
Oxygen demand ↑
需O2↑
•冠状动脉粥样硬化,95%
•心力↑
•冠状动脉痉挛
•心率↑
•冠状动脉血栓形成
•运动、情绪改变
冠心病
冠状动脉
粥样硬化
冠状动脉
短暂痉挛
冠脉管腔
狭窄或闭塞
可逆
心绞痛
局部心肌
灌注不足
持久而严重的
心肌缺血
心肌梗死
Angina pectoris patterns
•稳定型心绞痛
（Stable or classic angina）
•不稳定型心绞痛
（Unstable angina）
•变异型心绞痛
（Variant angina）
Angina pectoris patterns
•稳定型心绞痛：劳累、激动诱发，心率↑, 收缩力↑,
心肌缺O2最常见。休息或舌下含硝酯甘油后迅速消失。
发作3-5分钟。
•变异型心绞痛：休息、夜间发作。冠状Ａ痉挛诱发。
可能是作梦,夜间BP↓，或平卧时静脉血回流增加,心
脏负担加重等诱发。
•不稳定型心绞痛：休息、稍费力时，胸痛剧烈、持久、
可转为心梗。AS斑块变化、血小板聚集、血栓形成诱
发。
药物作用切入点？
舒张V
回心血量↓
前负荷↓
舒张A
后负荷↓
心室壁肌张力↓
减少心脏做功
心肌耗氧量↓
抑制心脏
心率↓收缩力↓
解除冠状动脉痉挛
促进侧支循环
冠脉供血↑ (特别
是缺血区心肌)
基本作用
•减少心肌耗氧：前负荷↓, 后负荷↓, 室壁张力↓,心
率↓,收缩力↓,作功↓。
•增加心肌供血：扩张冠脉、解除痉挛、促进侧枝循环。
•抗血小板、抗血栓形成：抑制动脉硬化发生发展
药物分类
• 硝酸酯类（Nitrate esters）
• 受体阻断药（β receptor blockers，βRBs)
• 钙拮抗药（Calcium channel blockers,CCBs)
• 中药活性成分
Nitrate esters
• Nitroglycerin(NGT)，硝酸甘油
• Pentaerithrityl tetranitrate，戊四硝酯
• Isosorbide dinitrate，硝酸异山梨酯（消心痛）
• Isosorbide mononitrate，单硝酸异山梨酯
硝酸甘油作用机制
硝酸甘油
-NO2 + 2-SH  NO + -S-S- + H2O
↓
NO
↓
激活GC
↓
GTP
cGMP
↓
肌球蛋白
去磷酸化
↓
平滑肌松弛
NO
硝酸甘油 (nitroglycerin)
基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌。
1.改变血流动力学,降低心肌耗氧量

舒张毛细血管后静脉
血液贮存于静脉贮血池
回心血量↓ 前负荷↓
心肌耗氧量↓
心容积↓ 左室舒张末压力↓，心肌壁肌张力↓

舒张小动脉和冠脉
外周阻力↓
心脏作功和射血时间均↓
后负荷↓
心肌耗氧量↓
硝酸甘油 (nitroglycerin)
2.改变心肌血液重分布，有利于缺血区的灌注
• 使心室内压和心室壁肌张力均下降 ，从而使心
内膜血管阻力下降，有利于血液从心外膜流向
心内膜缺血区。
硝酸甘油 (nitroglycerin)

选择性舒张心外膜
较大的输送血管心
外膜血管、狭窄的
冠脉和侧枝血管，
而对阻力血管舒张
作用较弱，迫使非
缺血区冠脉血流更
多地分流到缺血区，
改善缺血区的血供。
硝酸甘油 (nitroglycerin)
• 起效快、疗效确切、经济方便，仍是防治心绞痛最
常用的药。
• 口服首关效应明显，生物利用度仅为8%。
• 硝酸甘油舌下含服易经口腔粘膜吸收，且避免首关
效应的影响。舌下含服的生物利用度为80%，含服
后1～2分钟起效，持续20～30分钟。
• 硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴
膜剂睡前涂抹/贴在前臂或胸部皮肤上，可达到长
效防治效果。
硝酸甘油 (nitroglycerin)
美国华纳派德
耐绞宁
德国保时佳
德国先灵
永保心灵
贴保宁
Clinical Uses
• 心绞痛:
能迅速缓解各类心绞痛的发作。
用于心绞痛发作的预防。
• 急性心肌梗死
⑴ 前负荷↓→肺充血↓→耗氧↓→改善缺血区的供血，
缩小梗塞范围
⑵ 抗血小板聚集和粘附。
• 肺Ａ高压（充血性心衰时）
Untoward Effects
局
部
面、颈皮肤潮红
头晕、搏动性头痛
全
身
BP↓→反射性心悸
诱发心绞痛
颅内压↑
眼内压↑
体位性BP↓→晕厥
长期大剂量可致高铁血红蛋白血症
Tolerance
• 持续给药24-48h即可产生
可能与耗竭－SH有关：
调整剂量
降低给药频率
补充－SH：卡托普利、Met
硝酸异山梨酯（消心痛）
【作用特点】
• 口服生物利用度低，口服后40～60min起效，
维持3～5h，但个体差异大。
• 舌下含服起效慢于硝酸甘油，但维持时间久。
单硝酸异山梨酯
【作用特点】
• 又名长效心痛治20、异乐定。
• 无首关效应，生物利用度接近100％。
• 口服后10～20min起效，作用可维持8～10h。
上海新亚药业
北京红惠制药
βReceptor Blockers
默克－里昂制药
美托洛尔
阿替洛尔
比索洛尔
Mechanism of action:
blocking 1 rceptor：
• 降低心肌耗氧量：
阻断心肌 1受体，减慢心率，降低心肌收缩力。
• 增加冠脉有效供血：
降低心肌耗氧量，使非缺血区血管阻力增高，促使
血液流向缺血区。
心率减慢，舒张期延长，使心下层血流量增加。
Clinical Uses:
主要用于稳定和不稳定型心绞痛，对兼有高血压
和心律失常的心绞痛患者尤为适用。
对变异型心绞痛无效。
问题？
nitroglycerin ：降低血压反射兴奋交
感引起的心率加快、收缩加强，，诱
发心绞痛
βReceptor Blockers：减慢心率，降
低心肌收缩力，心室容积增大，诱发
心绞痛
普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛
协同治疗，取长补短，减少不良反应。
• 协同：
减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应。
• 互补：
普萘洛尔取消硝酸甘油降低血压反射兴奋
交感引起的心率加快、收缩加强
硝酸甘油对抗普萘洛尔抑制心脏所致的心
室容积增大。
Ca2+ Channel Blockers
• nifedipine
• verapamil
• diltiazem
Mechanism of action
• 降低心肌耗氧量：
1.阻滞细胞外Ca2+内流，心肌收缩力减弱
2.阻滞窦房结慢反应细胞4期Ca2+内流，心率减慢
3.阻滞血管平滑肌细胞Ca2+内流，阻力血管扩张，后负荷
下降
• 增加冠脉有效供血：
1.扩张冠脉,解除冠脉痉挛
2.开放侧枝循环
• 保护缺血心肌：减少钙超载，避免心肌细胞死亡
Clinical Uses
• 变异型首选
• 硝苯地平：扩管作用为主，变异型疗效好。
1.可与受体阻断药合用于稳定型心绞痛
2.可因反射性加快心率而诱发心梗
• 维拉帕米：
1.特别适于伴有心律失常者
2.抑制心肌收缩力，慎与受体阻断药合用!
• 地尔硫卓：
1.各型心绞痛，可明显减少缺血性发作
2.急性心肌梗死，可缩小梗死范围，↓死亡
率
小
结
Nitrate esters
β RBs
CCBs
扩张全身血管
阻断β受体
阻断钙通道
回心血量↓
回心血量↑
心室壁张力↓
心室壁张力↑
扩张冠脉
冠状阻力↑
心率↑
心率↓
心肌耗氧量↓
心肌耗氧量↓
扩张冠脉
心肌耗氧量↓
Treatment strategy
Variant Stable Unstable
Nitrate esters
+
βRBs
CCBs:Nifedipine
+
+
+
+
+
+
Verapamil
+
+
Diltiazem
+
+
+
Interaction of Drugs
Nitrate esters
Nifedipine
RBs
Verapamil
Diltiazem
• 是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，
PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它
组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、
骨骼肌），表达低下。
• 西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧
化氮(NO)－cGMP途径，升高cGMP水平而导
致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障
碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。
• 西地那非对血压的反应：服药后1-2小时血
压下降最明显，同时服用硝酸酯类药物的
患者降压作用更大。
• 低血压（90/50mmHg）和硝酸酯类或提供硝
酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。
因此，在西地那非的血浆药物峰值浓度时，
性活动可能诱发心脏事件。24小时内使用
过硝酸酯类药物者禁用西地那非。
Chinese herbal medicine
• 丹参
活血化瘀
• 葛根
解表
• 人参
补气
• 三七
止血活血
ACEI
• 防治心绞痛效果未获肯定
• 动物实验有预适应样保护心脏对抗心
肌缺血作用
新药展望
• 新的NO供体和诱导剂: persidomine、人参皂苷、银
杏叶提取物、绞股蓝提取物、厚朴酚
• ATP敏感性K+通道开放剂：pinacidil(吡那地
尔),nicorandil(尼可地尔),aprikalim(阿里卡林)
• 心肌脂肪酸氧化部分抑制剂：减少OFR生成
trimetadine(曲美他嗪)
• Na+/H+交换抑制剂: amiloride(阿米洛利)
• 特异性心率减慢药：alinidin(烯丙尼定,可乐宁衍生
物)
• 醛糖还原酶抑制剂：zopolrestat 维持ATP含量，减
少CPK释放，增加Na+,K+- ATPase活性