Transcript 镇静催眠药

Review
1. Feature of local anaesthetics used usually.
2.physiology of sleep
Go
Tab.
Chapter 15
Sedative-hypnotics
Chapter 16
Anti-epileptic drugs
Department of pharmacology: 辛志伟
Contents for learning
一、镇静催眠药:苯二氮卓类、巴比妥类、其它
类
二、抗癫痫药：概述、常用抗癫痫药
PROBLEMS
1.药物催眠与生理睡眠有何不同？
2.镇静催眠药有何作用、用途与不良反应？
3.不同癫痫应如何选择治疗药物？使用抗癫痫
药应注意哪些问题？
Purpose and Requirement
Master：effects, usages and adverse effects of
benzodiazepines and phenytoin sodium.
Be familial with：feature of diazepam; effects,
usages and adverse effects of phenobarbital
and thiopental sodium;usages of other antiepileptic drugs.
Know：feature of other sedative-hypnotics.
English words
苯二氮卓类 benzodiazepines，BZ
地西泮(安定) diazepam；
苯巴比妥 phenobarbital, 鲁米那 luminal
硫贲妥钠 thiopental sodium
苯妥英钠 phenytoin sodium，大仑丁 dilantin
Emphasis for learning
1.苯二氮卓类及巴比妥类的药理作用、临床应
用、不良反应。
2.苯妥英钠的作用、用途、不良反应。
Method and steps for learning
第十五章 镇静催眠药
一、明确概念：镇静催眠药、镇静、催眠
二、复习睡眠生理：正常睡眠各时相的特点、
生理意义；催眠药对生理睡眠时相的影响及
其后果。
三、常用药物
（一）苯二氮卓类：体内过程特点；作用及作
用机理；临床应用；主要不良反应；常用药
物特点；特效解毒药(氟马西尼)。
（二）巴比妥类：体内过程与分类；作用及作
用机理；临床应用；不良反应及防治；常用
药物特点。
第十六章 抗癫痫药
一、概述：
癫痫的概念→癫痫的病理→主要临床类型→抗
癫痫药的基本作用机制→抗癫痫药的分类
二、常用抗癫痫药
(一)代表药：苯妥英钠的体内过程、作用、作用
机制、用途、不良反应。
(二)其它抗癫痫药的特点、用途(与代表药相比
较)
三、抗癫痫药的用药原则
Ground and nodus for learning
一、药物催眠
（一）镇静催眠药的基本作用：增强中枢的抑
制功能
（二）对睡眠的影响：诱导入睡，延长睡眠时
间，加深睡眠
（三）特点：
1.多数药物均可不同程度地干扰睡眠时相，尤
其是缩短REMS，致停药后REMS反跳性延长，
引起多梦、焦虑等，可导致对药物的精神依赖。
2.长期使用还可引起生理依赖。
二、GABA及其受体
（一）GABA(-氨基丁酸)：为中枢的重要抑制
性神经递质，广泛而非均匀地分布于脑内。它
由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧而生成。通过与
GABA受体结合而产生作用。
Fig.
（二）GABA受体
有GABAA、GABAB、GABAC三个亚型，
而脑内主要是GABAA。GABAA受体由5种亚基
(、、、、)组成。5种亚基围绕成中空的
氯离子通道。在亚基上有GABA结合点，在其
它部位有调节GABA受体氯离子通道的其它结
合点(苯二氮卓类、巴比妥类、印防已毒素、类
固醇、兴奋剂)。
当上述物质与相应结合点结合后，可引起受
体构象变化，从而影响受体与GABA的亲和力及氯
离子通道的氯电导。
BZ位点在亚基上，BZ类药物与其结合后，
可增强GABAA受体与GABA的亲和力，增加氯通
道的开放频率，从而增强GABA的作用。
巴比妥类结合位点在氯通道上。当巴比妥类
与相应位点结合后，即可使氯通道开放，又可延
长氯通道开放时间。
印防已毒素与位于氯通道上的相应位点结合
后则可阻塞氯通道。
三、有关概念：
(一)焦虑：表现为紧张、恐惧、忧虑、烦躁不
安。
继发性焦虑：有明显矛盾心理存在，属正常
精神活动。
原发性焦虑(焦虑症)：无明确原因，属病态。
(二)失眠：多种原因引起的睡眠障碍。表现为
入睡困难或睡眠不深或睡眠时间过短。
(三)惊厥：由多种原因引起的中枢过度兴奋，
表现为全身或局部肌肉抽搐。
四、癫痫的基本情况
（一）概念： 癫痫是大脑局部神经元异常高频
放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作
的慢性脑疾患。表现为突然发作，短暂的运动、
感觉或/和精神异常，并伴有异常脑电图。
（二）发病机制：
1.GABA能神经功能减弱
2.离子通道(Ca2+、Na+、K+、GABA受体)基因
变异
（三）临床分型：根据发作时的表现分。常见
的为大发作、小发作、精神运动性发作、单纯
局限性发作
Fig.
(四)抗癫痫药的基本作用机制
Summary
Chapter 15 sedative-hypnotics
基本概念：
镇静：消除紧张、烦躁、焦虑、恐惧，使之安
静。
催眠：引起近似生理的睡眠状态。
基本作用：抑制CNS镇静、催眠等
分类：苯二氮卓类
巴比妥类
其它类
一、苯二氮卓类：目前首选的镇静催眠药
主要特点：抗焦虑作用突出，对REMS影响小，
安全性好。
体内过程
吸收：口服吸收好，Tmax 约1h；肌注吸收慢而
不规则。
分布：血浆蛋白结合率高，入脑速度快，脑脊
液中浓度与血药浓度相等，可再分布于脂
肪和肌肉组织(蓄积)。
消除：主经肝代谢，多数药的代谢物仍有活性，
且t1/2长于母药，故易蓄积。 Fig.
作用与用途：
1.抗焦虑(小剂量)：焦虑症及伴焦虑的神经官能症
2.镇静催眠：麻醉前给药；失眠
3.抗惊厥抗癫痫：各种惊厥；控制癫痫持续状态
4.中枢性肌松：中枢性及外周性肌强直、肌痉挛。
作用机理：
与GABAA受体上BZ结合点(BZ受体)结合，
促进GABA与GABAA受体结合，增加氯离子通道
开放频率。
不良反应：
1.中枢症状：头昏、嗜睡、乏力等
2.急性中毒：共济失调、昏迷、呼吸抑制等，但
致死少见。可用氟西尼解救。
3.耐受性与依赖性：<巴比妥类。
常用药： Tab.
二、巴比妥类：经典的镇静催眠药。
体内过程与分类：
吸收：口服和肌注(用其钠盐)均易吸收。
分布：能迅速分布于全身各组织体液中；进入
脑组织的速度主要取决于其脂溶性。脂
溶性越高，显效越快；硫喷妥钠易发生
再分布，因而作用维持时间短。
消除：主经肝代谢，但苯巴比妥约30%经肾排
泄，因重吸收作用持续时间长。
分类： Tab.
作用与用途：
1.镇静 (1/3催眠量)：已少用
2.催眠(催眠量)：现已少用
3.抗惊厥(>催眠量)：苯巴比妥多用于预防；异
戊巴比妥、硫喷妥钠多用于控制发作。
4.抗癫痫(只用苯巴比妥)：可用于大发作、局限
性发作、精神运动性发作
5.麻醉(接近中毒量)：硫贲妥钠用于静脉麻醉
6.诱导肝药酶：苯巴比妥可治疗黄疸。
作用机理：
1.与GABA受体的巴比妥类结合位点结合，出现
拟GABA作用，并延长氯通道开放时间，从
而增强GABA的作用，并对抗谷氨酸的作用。
2.大量时抑制Ca2+依赖性递质释放。
抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制。
不良反应：
1.中枢抑制：衰竭
2.过敏：
3.急性中毒：死于中枢性呼吸衰竭
4.耐受性与依赖性：
三、其它类： Tab.
水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮等
四、镇静催眠药的共性 Go
Chapter 16
Anti-epileptic drugs
一、概述
(一)癫痫的概念
(二)癫痫的病理与临床类型
(三)抗癫痫药的基本作用机制
(四)抗癫痫药的分类 Go
二、常用药
(一)代表药 苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁)
体内过程
吸收：口服吸收慢而不规则，Tmax 3～12h，需连
服6~10d方达稳态血浓(10～20g/ml)，故
显效慢；本品强碱性(pH10.4)，刺激大，
不宜肌注。
分布：血浆蛋白结合率85％～90％，全身分布，
Vd值为0.6L/kg。
消除：主经肝代谢(60％～70％)， t1/2与血浓有
关，血浓＜10g/ml时，t1/2 6~24h；＞10
g/ml时，t1/2 随血浓升高而延长，血浓
个体差异大，故用药个体化。
作用与用途
1.抗癫痫：除对小发作无效外，适用于各型癫痫，
其中对大发作、局限性发作为首选药。
2.抗中枢性痛症：可用于三叉神经痛、舌咽神经
痛、坐骨神经痛
3.抗心律失常：适用于室性过速型心律失常(尤其
是由强心苷中毒引起者)
作用机理 Fig.
1.阻断电压依赖性钠通道
2.阻断电压依赖性钙通道
3.抑制钙调素激酶
不良反应
1.局部刺激：口服-消化道反应；肌注-不宜；经
唾液排出-齿龈增生
2.毒性反应：
(1)急性毒性：静注过快可致心律失常、血压下
降；血浓＞20g/ml时→眩晕、头痛、小脑综
合征(眼球震颤、共济失调)； ＞40g/ml可
致精神异常、严重昏睡、昏迷等，停药可消失。
(2)慢性毒性：抑制二氢叶酸还原→巨幼红细胞
贫血；神经炎、精神异常；男性乳房发育、多
毛；淋巴结肿大；加速维生素D代谢→低血钙、
软骨症、佝偻病。
3.过敏反应：皮疹、粒细胞减少、再障、肝坏死
等。
4.致畸：可致“胎儿妥英综合征”-小头症、智
力障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。
5.反跳：诱发癫痫持续状态。
药物相互作用
1.诱导肝药酶：加速皮质激素、奎尼丁、左旋多
巴、环孢素、多西环素、茶碱、避孕药、口服
抗凝血药等的代谢。
2.水杨酸类、甲磺丁脲、磺胺异噁唑等诱导药
酶，促进本药代谢，降低其血药浓度。
3.保泰松抑制本品代谢，并竞争与血浆蛋白结
合，增高其游离血药浓度。
4.本品与卡马西平相互降低其血药浓度。
5.本品可增高苯巴比妥的血药浓度。
(二)其它抗癫痫药 Tab.
三、抗癫痫药的用药原则
1.确定是否需用药：发作次数<2次/年，可不用
药。
2.选药：根据发作类型 Tab.
3.治疗方案：单纯型癫痫以单药小剂量开始，
渐加量至能满意控制为止，后维持治疗；单
药无效或混合型癫痫需联合用药。
4.疗程：完全控制2年后，可考虑停药。
5.换药与停药：逐步过渡法；从减量至停药至少
需半年时间。
6.防治不良反应：定期查肝功、血象、神经系。
Questions
1.为什么苯二氮卓类是目前最常用的镇静、催
眠药？
2.苯二氮卓类与巴比妥类在作用、用途上有何
异同？
3.下列癫痫如何选药？
大发作与局限性发作、小发作、持续状
态、精神运动性发作
4.苯妥英钠的作用、用途有哪些？其常用给药
途径有哪些？
Preparation Lessons
for Next Class
Chapter 18
Drugs Used for
Psychiatric Disorders
生理睡眠1
睡眠与觉醒是大脑的两种正常功能状态。
睡眠是主动抑制过程。
1.睡眠时相：
非快动眼睡眠(NREMS) 1期
80~120min
2期
3期
慢波睡眠(SWS)
4期
易发夜惊、夜游
快动眼睡眠(RENS)：多见梦境
20～30min
生理睡眠2
Back
2.睡眠过程：
非快动眼睡眠
快动眼睡眠
觉醒
每次睡眠两个时相交替约3~4次；
两个时相时间比为4：1
3.生理意义：
非快动眼睡眠：促进体力恢复；促进生长。
快动眼睡眠：促进智力恢复；促进神经发育
苯二氮卓类的代谢
氯氮卓（I）
*=活性代谢物
S=t1/2﹤6h
地西泮（L）
I= t1/26-24h
去甲氯氮卓*（I）
地莫西泮*（L）
L= t1/2﹥24h
去甲地西泮*（L）
奥沙西泮*（I）
三唑仑（S）
羟乙基氟西泮（S）
氟西泮
结合物
-羟代谢物（S）
去烷基氟西泮（L）
Back
肾排泄
常用苯二氮卓类药物
类别
长效类
中效类
药物
地西泮
氟西泮
氯氮卓
奥沙西泮
劳拉西泮
硝西泮
氯硝西泮
艾司唑仑
短效类
三唑仑
迷达唑仑
主要特点
作用全面，常用。
催眠作用强而持久，缩短REM轻，不易产生
耐受性。
作用较弱，主用于焦虑症、失眠、癫痫
抗焦虑、抗惊厥较强，主用于焦虑症 、癫痫精
神运动性发作。
作用比地西泮强5-10倍，常作麻醉前用药。
催眠、抗癫痫作用好。
抗惊厥、抗癫痫作用好。
镇静、催眠、抗焦虑作用好，宿醉反应少，
常作麻醉前给药。
催眠作用强而短，宿醉反应少，依赖性较强。
水溶性，作用强而短，常取代地西泮用于麻
醉前。
常用苯二氮卓类药物
类
别
药物
长
效
地西泮
氟西泮
Back
主要特点
作用全面，常用。
催眠作用强而持久，缩短REM轻，不易产生耐受性。
氯氮卓 作用较弱，主用于焦虑症、失眠、癫痫
奥沙西泮 抗焦虑、抗惊厥较强，主用于焦虑症 、癫痫精神
运动性发作。
中
效 劳拉西泮 作用比地西泮强5-10倍，常作麻醉前用药。
硝西泮 催眠、抗癫痫作用好。
氯硝西泮 抗惊厥、抗癫痫作用好。
艾司唑仑 镇静、催眠、抗焦虑作用好，宿醉反应少，常作
麻醉前给药。
短 三唑仑 催眠作用强而短，宿醉反应少，依赖性较强。
效 迷达唑仑 水溶性，作用强而短，常取代地西泮用于麻醉前。
巴比妥类的结构
H
N
O=C 2
脲
N
H
巴比妥酸
OC
4
6
OC
H(R1)
5 C
H(R2)
丙二酸
其它镇静催眠药
药物
特点
1.有镇静、催眠、抗惊厥、麻醉作
用
水合氯醛 2.对REM影响小
3.安全范围小，局部刺激强，易损
伤心肝肾。
甲丙氨酯 似苯二氮卓类，作用较弱，也缩短
(眠尔通) REM。
格鲁米特 似巴比妥类，大量时可阻断M-R。
(导眠能)
甲喹酮
Back
用途
催眠(口服)、
抗惊厥(灌肠)
仅用于严重失
眠，伴焦虑、
紧张的神经官
能症。
主用于失眠、
焦虑症
镇静催眠药的共性
Back
1.除苯二氮卓类外，大剂量均可产生麻醉作用，
但除硫贲妥钠外均不用于临床麻醉。
2.安全性较差，故疗效不好时不宜盲目加量，
而应换药；
3. 长期使用均可产生耐受性和依赖性。故应按
精神药品管理办法用药，不宜长期使用，必
要时可交替使用。
抗癫痫药的基本作用机制
1.增强GABA功能
2.干扰Na+、K+、Ca2+通道
Back
稳定神经细胞膜
（阻止病灶放电
或阻止放电向周
围脑区的扩散)
制止发作
二、抗癫痫药的基本作用机理：
1.增强GABA功能
稳定神经细胞膜
2.干扰Na+、K+、Ca2+通道
（阻止病灶放电
或阻止放电向周
围脑区的扩散)
制止发作
Back
抗癫痫药按化学结构的分类
类别
1.乙酰内脲类
2.侧链脂肪酸类
3.亚芪胺类
4.巴比妥类
5.苯二氮卓类
6.琥珀酰胺类
7.其它
常用药物
苯妥英钠
丙戊酸钠
卡马西平
苯巴比妥、扑米酮
地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯巴占
乙琥胺
加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯
苯妥英钠的作用机制
1.阻断
电压依
赖性钠
通道
2.阻断电压
依赖性钙
通道(L型
和N型)
3.抑制钙
调素激酶
抑制动
作电位
的产生
抑制神经
递质释放
抑制突触前膜
磷酸化过程
抑制突触后膜
磷酸化过程
稳
定
神
经
细
胞
膜
谷氨酸释
放减少
抑制谷氨
酸引起的
去极化
Back
阻止放
电向周
围脑区
扩散
其它抗癫痫药(1)
药物
作用特点
应用
主要不良反应
抗癫痫谱广；有亲
卡马西平 精神作用；对中枢
(酰胺咪嗪) 性痛症疗效>苯妥英
钠；兼有很强抗郁
作用。
各型癫痫；中
枢性痛症；锂
盐无效的躁狂
抑郁症；尿崩
症
神经系症状；
水、钠潴留；
骨髓抑制；肝
损害
苯巴比妥 抗癫痫谱广；中枢
(鲁米那) 抑制作用明显，故
不作首选药
多种癫痫及癫 中枢抑制；耐
痫持续状态
受性、依赖性；
药酶诱导
扑米酮
(扑痫酮)
它药无效的癫 神经毒性；血
痫
液系毒性
与卡马西平合用可
产生协同作用；价
昂
其它抗癫痫药(2)
药物
乙琥胺
作用特点
只对小发作有效；
不良反应较少
抗癫痫谱广；对小
丙戊酸钠 发作疗效优于乙琥
胺。
地西泮
(安定)
硝西泮
(硝基安定)
应用
主要不良反应
首选用于失神 胃肠道反应；
性小发作
神经系症状；
偶见血液系损
害
可作大发作合 一过性消化道
并小发作的首 反应；肝损害
选药；它药不 发生率高；过
能控制的癫痫 敏；血小板减
少及功能障碍
首选用于癫痫
持续状态
主用于小发作
尤其是肌阵挛
性发作及婴儿
痉挛症
其它抗癫痫药(3)
药物
作用特点
氯硝西泮
(氯硝安定)
氟桂利嗪 抗癫痫谱广；安
全有效
抗痫灵
抗癫痫谱广
拉莫三嗪 抗癫痫谱较广
托吡酯
抗癫痫谱广
Back
应用
主要不良反应
癫痫持续状态；
小发作；肌阵挛
性发作及婴儿痉
挛症
各型癫痫，尤其
是大发作、局限
性发作
它药无效的癫痫
易产生耐受性
困倦、体重增
加
未见严重不良
反应。
与它药合用于难 消化道反应；
治性癫痫
神经系反应；
DIC
局限性发作用、 神经系反应；
大发作；辅助治 动物致畸
疗难治性癫痫
抗癫痫药的临床选择
药物
苯妥英钠(大仑丁)
卡马西平(酰胺咪嗪)
苯巴比妥(鲁米那)
扑痫酮(扑米酮)
丙戊酸钠
拉莫三嗪
托吡酯
乙琥胺
地西泮(安定)
硝西泮(硝基安定)
氯硝西泮(氯硝安定)
大发作
+
+
+
+
+
+
+
－
Back
常见癫痫类型与选药
肌阵挛性
发作 癫痫持续
局限性 精神运动
小发作
发作
性发作
及婴儿痉 状态
挛症
+
+
+
－
+(静注)
+
+
+
－
+
+
±
±
+(静注)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
－
－
－
+
+(静注)
+
+
+
+
+
Back
常用局麻药比较
药物
相对
强度
相对
毒性
酯类
1
普鲁卡因 1
10
10-12
丁卡因
酰胺类
1-2
利多卡因 2
布比卡因 10-18 6.5
<2
罗哌卡因 >2
≈2
依替卡因 8
穿
透
力
弱
强
强
弱
Back
其它
易过敏，可降低磺胺药的抗菌作
用，增加强心苷对心脏的毒性
扩散力较强，兼有抗心律失常作
用。
作用持久，心脏毒性强。
作用时间短，有缩血管作用，不
影响子宫胎盘血流量。
长效