Transcript 探讨抗肿瘤药物的相互作用

探讨抗肿瘤药物的相互作用
印季良
上海肿瘤医院
药物相互作用

理化相互作用

药效学相互作用
不同药物作用机制影响同一生理过程

药物动力学相互作用
一种药物影响另一药物的吸收、分布、代谢、
排泄
药物动力学相互作用
胃PH值、胃肠动力、与非吸收性药物结合
吸收改变
肠道酶活性、膜活性
血浆或组织蛋白竞争、细胞外PH值
分布改变
膜转运蛋白活性
代谢改变
肾小球滤过、肾小管重吸收
排泄改变
肾小球分泌、胆汁分泌
药物代谢
Ⅰ相
功能化反应：氧化、羟化、脱羟、还原
药理活性改变
需细胞色素P450（CYP）分解反应
Ⅱ相
偶联反应：葡萄糖酵化、硫化、乙酰化、甲基化
无需CYP
细胞色素P450（CYP）
大多药物代谢涉及CYP1、2、3
分布：肝、小肠上皮（CYP 3A4）、其他（肾、
肺、脑、胎盘）
亚型特点
参与药物代谢
占肝酶活性
CYP 3A4
CYP 2D6
50%
25%
30-60%
1-5%
饱和、抑制
不易
基因多型性
未发现
易
个体变异大
P糖蛋白
PGPs
膜结合蛋白，耗ATP，将物质转出细胞
 位于上皮的PGP阻止多种药物吸收
 多药耐药蛋白
MDRP

肠上皮中PGP与CYP 3A4位置接近
 许多药物同为PGP、CYP 3A4抑制剂

抗肿瘤药物的CYP和PGP特质
1A2
2A6
2C8
2C9
2D6
3A
PGP






表阿霉素


依托泊甙


多西紫杉醇

紫杉醇
阿霉素
↓？
替尼泊甙
↓

他莫昔芬


托瑞米芬

来曲唑
阿那曲唑
↓

↓

↓

↓
↓
↓

依西美坦
伊马替尼

()
()↓
()↓
↓
紫杉类药物相互作用


紫杉类药物及赋形剂均有药理活性
 Cremophor EL （聚氧乙基蓖麻油）
PGP介导的肠道排泄竞争性抑制
T1/2较长，终末清除半衰期80h
 Tween 80（聚山梨酯80）
可调节PGP 作用不肯定
清除迅速
紫杉醇、多西紫杉醇均为CYP 3A和PGP底物
紫杉类和蒽环类
TAXOL + ADM 心脏毒性↑↑
TAXOL + EPI
TXT + ADM
ADM累积>380mg/m
心脏毒性↑
EPI累积<720 mg/m
心脏毒性不明显
ADM 累
mg/m 2
积
•Cremophor EL 减少蒽环类清除
•TAXOL是PGP底物，与蒽环类竞争PGP介导的排泄
2
2
360-400
阿霉素与表阿霉素代谢
DOX=阿霉素
DOX-OL=阿霉素洛尔
EPI=表阿霉素
EPI-OL=表阿霉素洛尔
G =葡萄糖醛酸甙
DOX
EPI
DOX-OL
DOX-OL-G
（活性）
（失活）
EPI-OL
EPI-OL-G
（活性）
（失活）
EPI-G
（失活）
紫杉类与蒽环类相互作用
时序依赖性

蒽环类前或后予以紫杉醇，前者蒽环类
清除下降，骨髓毒性上升，心脏毒性？

两药应用间隔24小时，可能避免药代动
力学相互作用
紫杉醇与蒽环类联合使用
注意事项

累积剂量
 ADM及等效应药物<360 mg/m2 (EPI 720
mg/m2)

单次剂量
 ADM及等效应药物≤50mg/m2

先蒽环类、后紫杉醇

输注时间间隔4-24小时
紫杉类和铂类
紫杉醇 + 卡铂
无确切药物动力学相互作用
降低卡铂引起血小板减少机制？
紫杉醇 + 顺铂
Cremophor EL可能降低顺铂骨髓抑制
无
药
物
代
谢
影
响
DDP→TAXOL顺序用药，TAXOL清除↓33%
间隔时间 6-12小时
多西紫杉醇 + 顺铂 有类似相互作用
紫杉类与其他药物

paclitaxel + CPT-11 ↑CPT-11SN38

docetaxel + CPT-11

paclitaxel + topotecan 骨髓毒性↑
↓TXT 清除
Cremophor EL
同为CYP3A底物
蒽环类相互作用
西咪替丁
↓EPI清除
钙通道阻滞剂 可能↑心脏毒性
环孢霉素
↓蒽环类清除
抑制CYP 3A，PGP
维拉帕米
↓ADM清除↑毒性
抑制CYP 3A，PGP
曲妥珠单抗
↑心脏毒性
？
紫杉类
5HT 3
长春碱类与其他药物
L-ASP
↓VCR肝代谢
MMC
↑急性肺毒性风险
抗生菌
↓VCR肝代谢
CYP3A抑制
大环内脂
↑VCR毒性
CYP3A抑制
硝苯地平
VCR t1/2↑
钙通道抑制剂
↓VCR转出细胞
G-CSF
GM-CSF
神经毒↑
与VCR累积量相关
CSFs妨碍
神经生长因子修复
先VCR后ASP
伊立替康相互作用
伊立替康
CE
SN38
CYP 3A4
APC
NPC
UGT
灭活
CYP 3A4 ?
CE 羧酸脂酶
UGT 葡萄糖醛酰转移酶
CYP 诱导剂
↑转换
↓疗效（苯妥因、苯巴比妥、卡铂)
CYP 抑制剂
↓转换
PGP 底物/抑制剂
↓肾胆汁排泄
↑SN38（酮康唑、Cremophor）
CPT-11↑ ， SN38↑ （ 环 孢 霉 素 、 维 拉 帕
米）
伊马替尼相互作用
代谢主要途径：CYP 3A
代谢次要途径：CYP 1A2，2D6，2D9，2C19
↑伊马替尼水平
（红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑）
↓伊马替尼水平
CYP 3A诱导剂
（卡马西平、苯妥因、地塞米松、利福平）
↓伊马替尼水平
次要途径
（烟草、CYP 1A2）
CYP 3A抑制剂
芳香化酶抑制剂与他莫昔芬
相互作用
氨鲁米特 + TAM
↑TAM代谢产物清除
↓TAM水平70%
来曲唑 + TAM
↓38%循环来曲唑水平
TAM水平无影响
阿那曲唑 + TAM
↓27%循环阿那曲唑水平
除雌二醇水平效应无变化
TAM水平无影响
阿 那 曲 唑 抑 制 CYP 2C9 、
3A4（体外）
无数据
依西美坦CYP 3A4，乙醛酮
还原代谢
酮康唑对依西美坦清除无显
著作用
依西美坦
TAM是CYP 2C9、3A4底物
AG诱导此酶
他莫昔芬与其他药物

CYP3A4诱导剂
↓TAM水平
卡马西平、苯妥因
苯巴比妥、利福平

CYP3A4抑制剂

TAM
↑TAM水平
酮康唑、红霉素
↑ MMC溶血性尿毒综合症（HUS）
3M+/-TAM
HUS 分别为9/94、0/45
(MMC>30mg/m2)
其他药物（1）

抗惊厥药物
强CYP诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥因
↑药物清除率 VP-16、VM-26、ADM、CPT-11、
TAXOL、VCR、TAM、TOR
（ 无明显代谢酶影响：地西泮、卡巴咪嗪）
干扰巴比妥类代谢 ↑CNS抑制

抗肿瘤药物

抗肿瘤药物 ↓抗惊厥药物浓度
FU类
DDP、VCR 机制？
其他药物（2）

延长QT间期
抗心律失常药物
大环内脂类 克拉、红霉素 CYP3抑制剂
抗抑郁剂 SSRI 作用同抗心律失常
5HT3拮抗剂 多拉司琼、恩丹西酮

诱导QT延长
西沙比利
CYP3底物
酮康唑
CYP3抑制剂
恩丹西酮已知的药物相互作用
相互作用药物
相互作用性质
顺铂1
顺铂AUC下降
环磷酰胺1,2
环磷酰胺AUC下降
氟西汀3
恩丹西酮止吐效价减低
白细胞介素-24
罕见的皮肤反应 – 多灶固定药物相互作用
帕罗西汀5
术后谵妄
利福布丁6
ND
利福平6,7
恩丹西酮AUC下降
利托那韦6,8
恩丹西酮AUC下降
AUC, 曲线下面积; ND, 无文献报道
1Cagnoni
PJ et al. Bone Marrow Transplant 1998; 2Gilbert CJ et al. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 3Koriech OM Clin
Oncol (R Coll Radiol) 1995; 4Bernand S et al. Dermatology 2000; 5Stanford BJ et al. J Psychopharmacol 1999;
6http://www.jag.on.ca/hiv/Asp_bin/int.asp?name=Ondansetron&ID=191;
7http://www.anaesthetist.com/physiol/basics/metabol/cyp/o.htm; 8http://www.crha-health.ab.ca/clin/sac/druginte.htm
使用5-HT3’s的注意事项
药物
肾损害
肝损害
心脏损害
在 接 受 单 一 静 注 40 总清除率几近减半。无 心血管与ECG 异常很少
μ g/kg 的 患 者 中 总 需做剂量调整。
见，无任何临床意义。
格拉司琼 清除率不受影响。
研究中剂量升至160 μ
g/kg ， 也 无 副 作 用 发
生。
肾 严 重 受 损 的 患 者 严重肝损患者的日用总 少 量 报 道 有 心 绞 痛 、
平 均 血 浆 清 除 率 降 剂量不应超过8mg 。 除 ECG 变化、低血压和心
恩丹西酮
低41％。
第一天恩丹西酮给药外 动过速的情况。
尚无其他用药经验。
肝坏死或肾功能受损患者的血浆浓度达50%, 心律/ 传导失调者 或是
高于在金雀花碱/ 异喹胍的广泛代谢物组内 应用抗心律异常及 β曲匹西酮
的健康志愿者. 在推荐此类患者日给药5mg, 阻断剂治疗的患者应慎
进行6天疗程时,无需降低剂量。
用