Transcript Chapter 3a DMPK

Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)
1991年前40%的受试化合物因为不适宜的药代性质（吸收不完全、代谢太快或
广泛、分布不合理等）而终止.
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出
可供吸收药物
生物利用度
吸收
药剂相
药代动力相
代谢失活
失活产物
失活产物
代谢活化
与蛋白
结合药
物
组织结合
游离药物
排泄
转运形式
产生药理药性的
作用部位
刺激
治疗效果
引起不良反应的
作用部位
刺激
毒副反应
药效相
药物的ADME
吸收：药物从给药部位进入循环系
统的过程
f 取决于药物理化性质
（f=100%）
常用参数
生物利用度（bioavailability)：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，
进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶
性和pKa相关
3.1 结构与吸收(Absorption)
• 被动扩散：大多数药物，logP
• 主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶
• 易化扩散：葡萄糖、B12, methotrexate
• 内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体
• 模孔扩散：<100Da
• 离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散
消化道的吸收：
口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环
胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸
肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒）
小肠：大多数药物
门静脉
大肠和直肠
肝脏
小肠
体循环
O
O
O
OH
O
CH3
CH3
HO
CH3
HO
CH3
O
O
H3C
H3C
O
CH3
NH
O
H
O
H
O
HO
H
H
N
O
HO
OH
H
H
O
O
H
CH3
Digoxin (进入肝肠循环）
O
促进胆汁分泌，解毒
S
H3C
O
口服可吸收的Lipinski类药5原则(RO5)
口服药物：
•
MW <= 500
•
clogP <= 5
•
H donors <= 5
•
H acceptors <= 10
90%的药最多违背一项
Extension:
5. Rotable Bonds <= 10
6. PSA <= 140
Eg. PSA <= 120 (被动扩散）； PSA = 60~70 for CNS (to cross BBB
解离度的影响
Bronsted-Lowry理论：产生H+酸，接受H+为碱
药物大多为弱酸或弱碱性，在人体pH 7.4环境中可部分解离，解离度由化合物的
解离常数pKa和介质的pH决定
非离子型的有机弱酸和有机碱易吸收，解离度小的药物易透过细胞膜被吸收
@生理pH
O
H
N
H3C
O
NH
O
弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度小，容易被吸收，如Aspirin (pKa=3.5)在胃中
99%呈分子型
弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如quinine (pKa=8.4)，在胃中几乎
100%呈离子型，无法吸收，进入肠中吸收良好
完全离子化的化合物如季铵盐，在胃肠道均不易吸收，不能进入神经系统，引入
季铵可降低中枢副作用
一般具有最适度解离度的药物，具有最佳的活性
根据pKa和解离度，合理设计药物
3.2 结构与分布(Distribution)
药物经吸收进入血液，通过血
季铵化合物难以穿过BBB
液和各组织间的屏障，转运至
CH3
H3C
O
P
N
官，并停留必要的时间。
I
O
-
药物解离度；与血清和组织成
分的结合程度，肝脏的首过作
P
S
CH3
CH3
靶位的亲脂性和药物的亲脂性；
CH3
O
O
影响因素：
N
O
CH3
S
H3C
+
O
各组织。应使药物分布至靶器
CH3
CH3
硫磷脂
抑制中枢与外围的胆
碱酯酶
Ecothiopate iodide
抑制胆碱酯酶，作用
于中枢外
亲脂性大和解离度小的易在CNS分布
用
离子型化合物肠内吸收慢，肾脏较快
+
Na
N
N
H3C
N
CH3
Butter yellow, 强致癌
偶氮？
O
O
S
-
CH3
N
N
N
O
Methyl orange: 无致癌作用
hard to penetrate cell membrane
CH3
3.3 结构与消除(Excretion)
1. 药物经肾排出（尿）
肾小球过滤（游离态药物），无特异性
近端小管的主动分泌（和logP相关）
lg ClR  0.242(lg P)2  0.035lg P  0.578
弱酸性药物的主动分泌由特定蛋白运载，结构：
R1
N (CR2)n
R3
O
R1=H，CH3，n=1~5
R3=COOH,SO3H, SO2NH2
R
远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性，
pKa和尿液pH ，药物浓度差
2. 药物经胆汁排出（粪便）
具有极性基团，较高的分子量（>300Da）
3.4 结构与代谢(Metabolism)
药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）
Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水
解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等
Phase II: Conjugation reaction，在酶催化下， phase I产物和体系内源性小分子
（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，
易溶于水和易排出体外的轭合物。
相关的酶
1. 氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；N-氧化
胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素P450双功能氧化酶（氧化-还原）
2. 还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶
3. 水解酶：酯、酰胺的水解
4. 其他： 芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶
3.4.1 芳环和烯烃的氧化羟化
与烯烃相同
CYP450
•
符合芳环亲电取代反
应的原理（给电子邻
对位；吸电子间位）
•
立体位阻较小的部位
•
两个苯环相同只氧化
一个，不同则氧化电
子云丰富的芳环
致突变
HO
CH3
O
CH3
HO
H3C
H3C
OH
OH
亲电试剂
diethylstilbestrol
O
O
O
O
O
N
HN
O
O
O
CH3
O
O
N
O
O
CH3
NH
H2N
Aflatoxin B1
黄曲霉毒素
O
O
DNA
O
O
OH
+
O
O
O
致肝癌
O
O
CH3
3.4.2 饱和烃的羟基化
1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同时发生
ibuprofen
CH3
O
CH3
OH
H3C
CH3
CH3
CH3
O
HO
O
O
HO
OH
H3C
CH3
OH
H3C
HO
OH
H3C
HO
CH3
CH3
HO
O
O
O
OH
HO
OH
H3C
O
与sp2碳原子(C=C，C=O）相邻的C
CH3
CH3
O
O
N
N
OH
N
Cl
N
Cl
地西泮 diazepam
替马西泮 temazepam
安眠，抗焦虑等
H
H
H3C
CH3
H3C
N
CH3
HO
OH
H
CH3
H3C
N
HO
HO
H3C
N
+
HO
H3C
H3C
喷他左辛pentazocine
阿片类镇痛药
鼠代谢产物
人代谢产物
动物种属有立体选择性差异
CH3
3.4.3 胺的氧化
N脱烃、脱胺
R
R
N
R
R
R
N
R
R
R
R
R
+
NH
OH
O
R
R
HO
NH2
NH
N
NH
NH
Guanethidine胍乙啶
OH
H3C
OH
NH
CH3
CH3
OH
O
O
O
H3C
NH
OH
HO
HO
O
Propranolol
普萘洛尔
non-selective b blocker
Treat hypertension, anxiety and panic
Banned in Olympics
[O]
OH
H3C
HO
NH
CH3
NH2
NH
+
N
OH
O
H2N
O
O
O
3.4.4 含O化合物的氧化
NH
H3C
CH3
O
NH
O
O
CH3
HO
Paracetamol
解热镇痛作用更强
已完全代替phenacetin
phenacetin
醇和醛的氧化
CH3
HO
O
O
O
H
N
HO
Codeine
镇痛药
H
N
CH3
CH3
生成相应的羰基化合物（醛、羧酸）
CH3CH2OH  CH3CHO
CH3COOH
乙醛大量积聚和体内大分子生成加成
物，引起细胞毒性、肝脏毒性
HO
吗啡morphine，
成瘾性的原因
CH3OH  HCOOH
甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时
间长，毒性大于乙醇
3.4.5 含S化合物的氧化
脱烷基
活性
6-methylmercaptopurine
抗肿瘤药物
O
H
N
S
O
H3C
脱硫 （C=S  C=O)
H3C
NH
CH3O
H
N
O
H3C
H3C
NH
CH3O
S氧化亚砜、砜
thioridazine
Mesoridazine, 抗精神失常
药理活性2X
3.4.6 还原反应
C=O的还原  C-OH
CH3
H3C
立体专一性还原成手
性烃基，S-构型
CH3
HO
CH3
N
N
醛氧化成酸比还原成
醇反应更容易
CH3
CH3
H3C
CH3
O
Methadol
活性代谢物，t1/2=19h
methadone
R-NO2的还原  R-NH2
O
+
N
N
O
O
O
O
-
N
NH
NH2
NH
O
NH
N
O
NH
NH2
HO
O
羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）
Nitrofuanzone 抗菌药
O
O
HN
H2N
NH2
胺
N
O
NH
NH2
N
N
O
NH
NH2
开环失活
协同作用
偶氮还原N=N  NH2
Sulfasalazine
Sulfapyridine
5-aminosalicylic acid
3.4.7 水解反应
酯和酰胺，含OH、NH2、COOH药物的前药
水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶
O
OH
O
O
O
OH
CH3
O
O
OH
N
CH3
aspirin
O
OH
N
N
N
水杨酸
地芬诺酯Diphenoxylate
止泻药
Diphenoxylic acid
止泻5X
3.4.8 Phase II Biotransformation
Phase I：氧化、还原、水解  极性基团
Phase II：Phase I的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物
Conjugation:
内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等
Phase II 共同特点：1）内源性物质活化 2）与Phase I代谢产物结合（转移酶催化）
可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基
1. 葡萄糖醛酸轭合（最普遍） H
O
N
O
O
OH
O
O
HO
O
P
HO
O
O
P
O
O
N
HXR
OH
OH
葡萄糖醛酸活化型
HO
O
OH
HO
XR
HO
UDP-葡醛
酸转移酶
轭合物MW>300 胆汁肠粪便
O
O
P
HO
OH
O
OH
+
O
OH
HO
HO
O-, N-, S-葡醛酸苷化
HO
P
O
O
N
NH
O
OH
O
1位C背面进攻，UDP离去
若被肠中水解酶水解Phase I代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒
大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡-6-葡醛酸苷镇痛活性
45X
2. 硫酸酯化轭合
哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应<葡醛酸；单酯化
RN-OH, RCONOH轭合物硫酸酯离去C+ 毒性增加
NH2
N
N
O
ATP
+
O
-
S
O
Mg
-
2+
O
+
PPi
O
O
S
-
O
N
N
O
Mg
O
P
2+
O
O
HO
ATP-->ADP
APSÁ×Ëἤø
APS
HO
OH
NH2
N
N
O
-
O
O
S
P
O
O
HO
PAPS
N
N
O
O
Á×ËáתÒÆø
OH
O
P
O
HXR--¡µPAR
O
O
-
S
XR
O
OH
HO
eg
NH
CH3
O
HO
成人O-葡醛酸化，新生儿O-硫酸化
猫II相代谢主要硫酸化
与甘氨酸、谷氨酰胺轭合
底物为酸性药物或代谢物，
芳香酸主要与甘氨酸轭合
与谷胱甘肽Glutathione, GSH轭合
O
O
OH
¹Èë׸ÊëÄS-תÒÆø
NH
NH
O
H2N
OH
O
OH
Ç×µçÊÔ¼ÁE
O
强亲核试剂（SH），与体
内有害的亲电化合物结合
OH
¹È°±ËáÀëÈ¥
NH
NH
O
H2N
O
O
HS
S
E
O
OH
O
H2N
S
E
H2N
O
S
E
乙酰化轭合（伯胺）
OH
H3C
OH
¸Ê°±ËáÀëÈ¥
NH
N-ÒÒõ£»¯Ã¸
O
NH
O
ÒÒõ£¸¨Ã¸A--¡µ¸¨Ã¸A
S
E
（亲电化合物与
DNA/RNA/Protein的亲核
基团结合细胞坏死、造
血障碍、致癌、致突变、
致畸)
亲核取代：卤化物、硫酸
酯、磺酸酯、有机磷酸酯
Michael addition：芳环缺
电子的化合物、环氧化合
物、a,b-不饱和醛/酮
药物代谢过程的复杂性和综合性
• 一个药物多种代谢途径
• Phase I & II是连续的过程