Transcript 第五节污染物质的毒性Toxicity of Pollutants

第五节
污染物质的毒性
Toxicity of Pollutants
毒物
影响毒物毒性的因素
毒性表示方法
毒物的联合作用
毒作用的过程
毒作用的生物化学机制
环境内分泌干扰物
一、毒物(poison)：
•指进入生物体后能干扰或破坏机体的正常生
理功能，并引起暂时性或永久性的病理损害，
甚至危及生命的物质。
毒物与非毒物之间没有绝对的界限。
多种限制因素（物质数量、生物种类、暴露方式等）
的改变，有可能使毒物变为非毒物，反之亦然。
• 如血清中钙适宜浓度90-95mg/L，过多(肾功能障碍）和
缺乏（肌肉痉挛）均不好。
氟中毒
氟斑牙和氟骨症为主要特征的。
氟斑牙又称斑釉牙，是牙齿发育时期人体摄入氟量过高所引
起的特殊型牙齿釉质发育不全，临床主要表现为釉质出现着
色的斑块和缺损。我国氟牙症流行区很多，山区和沿海地区
相对患病比较严重。
氟骨症中国于1930年首先在北京和太原地区发现。出现四肢
麻木无力、腰酸背痛、骨骼变形。
氟中毒不仅影响骨骼和牙齿，
而且还累及心血管、中枢神经、
消化、内分泌、视器官、皮肤
等多系统。
氟
骨
病
氟缺乏
造成龋齿
“龋齿”，俗称“虫牙”、
“蛀牙”，是人类发病率极
高的疾病。正常牙齿的氟含
量为每百克牙齿含11毫克，
而龋齿仅含6毫克。我国2005
年第三次口腔健康流调显示：
每一百个5岁儿童中就有超过
66人嘴里有龋齿，35~44岁中
年人群中，这一比例上升到
88.1%，而65~74岁老年人的
患龋率则高达98.4%。世界
卫生组织已将龋齿与肿瘤、
心血管疾病并列为人类三大
重点防治疾病。
浅龋：破坏浅表牙釉质，患者一般无明显
自觉症状 ；
中龋：破坏牙本质，可观察到龋洞，进食
冷、热或酸、甜食品时，刺激进入洞内引
起过性敏感症状。
深龋：病变进展到牙本质深层，明显的龋
洞，很深。患者有明显与冷热酸甜刺激后
的敏感症状，也可有食物嵌塞时的短暂疼
痛症状。
引起老年性骨质疏松症
特征是骨量下降和骨的微细结
构破坏，骨的脆性增加，骨折
的危险性大为增加，即使是轻
微的创伤或无外伤的时也易发
生骨折。
临床表现为：
疼痛。以腰背痛多见，疼痛沿
脊柱向两侧扩散，仰卧或坐位
时疼痛减轻，直立时后伸或久
立、久坐时疼痛加剧。
身长缩短、驼背。多在疼痛后
出现。
骨折。骨质疏松症最常见和最
严重的并发症。
呼吸功能下降。出现胸闷、气
短、呼吸困难等症状。
• 毒物的种类:
–按作用的主要部位，可分为作用于神经系统、造
血系统、心血管系统、呼吸系统、肝、肾、眼、皮
肤的毒物等。
–根据作用性质，可分为刺激性、腐蚀性、窒息性、
致突变、致癌、致畸、致敏的毒物等。
在环境化学研究中，最引人关注的毒物包括重金属、
放射性元素、化学农药、苯及其同系物、稠环芳烃、
氯代烃、酚、氰、N-亚硝基化合物、胺类化合物、多
氯 代 二 苯 并 噁 英 （ PCDD ） 和 多 氯 代 二 苯 并 呋 喃
（PCDF）等。
–2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的
有 机 毒 物 中 毒 性 最 强 的 化 合 物 ， 毒 性 是 DDT 的
10000倍，只要摄入0. 001mg就会严重损害人体健
康。
不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性常有显著差异
二、影响毒物毒性的因素
• 影响毒物毒性的因素很多，也很复杂。概括来说包括：
（1） 毒物的化学结构及理化性质（分子立体构型、分子
大小、官能团、溶解度、电离度、脂溶性等）
（2）毒物所处的基体因素（基体组成、性质等）
（3）机体暴露于毒物的状况（毒物剂量、浓度、暴露时
间、频率、总时间、部位及途径等）
（4）生物因素（物种差异、年龄、体重、性别、遗传及
免疫情况、营养及健康状况等）
（5）生物所处的环境（温度、湿度、气压、季节及昼夜
节律的变化、光照、噪声等）
其中，关键因素是毒物的剂量（浓度）。
• 毒物的剂量-反（效）应关系
在毒理学中，把毒物剂量（浓度）与引起个体生物学
的变化（如脑电、心电、免疫功能、酶活性等的变化）
称为效应；
把引起群体的变化，如肿瘤或其他损害的发生率、死
亡率等变化称为反应。
毒物的剂量(浓度)与反(效)应变化之间存在一定的关
系，称为剂量-反（效）应关系。
•大多数毒物的剂量-反（效）应关系呈S形。
剂量开始增加时，反（效）应变化不明显，随着剂量的继续增加，
反（效）应变化趋于明显，到一定程度后，变化又不明显。
三、毒性表示方法
•毒性分为急性、慢性、亚急性（或亚慢性）三种。
–急性毒作用： 高剂量(浓度)毒物在短时间内进入机
体致毒。
–慢性中毒： 低剂量(浓度)毒物长期逐渐进入机体，
累积到一定程度后而致毒。
–介于上述两者之间的为亚急性(慢性)毒作用。
慢性中毒作用
水俣病
最先发现在日本的四日市，当地
石油化工企业排放硫氧化物、碳
最先发现在日本水俣湾，当地氮
氢化物、氮氧化物和飘尘等，损
肥厂把含有汞的废水排入水体，
日本神岗矿山，居民食用用含
害呼吸道粘膜。据报道患者中慢
镉废水灌溉稻米后，引起关节
使水中的鱼类富集了甲基汞，人
性支气管炎占25%，哮喘病患者占
痛，易骨折。曾有一个患者，
类食用鱼类而中毒。患者手足协
30%，肺气肿等占15%。1964年这
打了一个喷嚏，竟使全身多处
里曾经有3天烟雾不散，哮喘病患
调失常，甚至步行困难、运动障
发生骨折。另一患者最后全身
者中不少人因此死去。1967年一
碍、弱智、听力及言语障碍、肢
骨折达73处，身长为此缩短了
些患者因不堪忍受折磨而自杀。
端麻木、感觉障碍、视野缩小；
30厘米，病态十分凄惨。痛痛
1970年患者达500多人。1972年全
病在当地流行20多年，造成200
重者例如神经错乱、思觉失调、
市哮喘病患者871人，死亡11人。
多人死亡。
痉挛，最后死亡。
四日市哮喘病
痛痛病
急性中毒作用
1. 1984年12月博帕尔毒气泄漏事件：印度农药厂发生氰化物
泄漏， 2.5万人直接致死，55万人间接致死，20多万人永久残
废。
3. 2003年12月重庆开县井喷事故：硫化氢泄漏， 243人遇难。
新华网广州2012年２月２３日电（记者陈冀）广州市相继发生多
起急性职业性１，２－二氯乙烷中毒事件，这是由劣质有毒胶水
引起的职业中毒事件。自２０１１年９月２８日广州市发生第一
例疑似职业性急性１，２－二氯乙烷中毒病例以来，截至２０１
２年２月２０日，广州市共有３８例患者发生疑似中毒现象，其
中已有４例因医治无效死亡。
亚急性(慢性)毒作用
2. 1986年4月切尔诺贝利核泄漏事件：前苏联核污染（131I、
103Ru、137Cs、60Co ）， 3个月内有31人死亡，之后15年内有6-8
万人死亡，13.4万人遭受各种程度的辐射疾病折磨。
急性毒作用一般以半数有效剂量（ED50）或半数有效浓
度（EC50）来表示。
•ED50 和EC50 分别是引起一群受试生物的半数产生同一毒
作用所需的毒物剂量和浓度。
–ED50和EC50越小，毒性越高，反之则相反。
ED50或EC50若以死亡率作为毒作用的观察指标，则称
为半数致死剂量（LD50）或半数致死浓度（LC50）。
物质的急性毒性分4级或5级（如下表）：
毒性分级
小鼠一次经口
小鼠吸入染毒2h
兔经皮
LD50(mg/kg小鼠）
LD50(mg/kg小鼠）
LD50(mg/kg兔）
剧毒
≤10
≤50
≤10
高毒
11-100
51-500
11-50
中等毒
101-1 000
501-5 000
51-500
低毒
1 001-10 000
5 001-50 000
501-5 000
微毒
＞10 000
＞50 000
＞5 000
•慢性毒作用以阈剂量(浓度)或最高允许剂量(浓度)表示
–阈剂量 指在长期暴露毒物下会引起机体受损害的最低剂量
–最高允许剂量 指长期暴露在毒物下不引起机体损害的最高
剂量
–阈剂量或最高允许剂量越小，慢性毒性越高，反之越小。
四、毒物的联合作用
• 两种或两种以上的毒物同时作用于生物体所产生的综合毒性称为
毒物的联合作用。
• 毒物的联合作用通常分为四类：
（1）协同作用（synergistic effect ）
（2）相加作用（addition effect ）
（3）独立作用（independent effect ）
（4）拮抗作用（antagonistic effect ）
• （1）协同作用（synergistic effect ）
指联合毒性大于其中各个毒性成分单独作用毒性的总和。
即某种毒物的存在能增加其他毒物的毒性，使混合物的毒
性增加。如四氯化碳与乙醇。
–协同作用的机理很复杂，不同的毒物之间所产生协同
作用的机理也不相同。通常，某一毒物可促进生物体对
另一毒物成分的吸收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积
增加或产生高毒代谢物等，从而加大毒性。
–如以死亡率作为毒性的观察指标，两种毒物单独作用
的死亡率分别为M1和M2，则M>M1+M2
（2）相加作用（addition effect ）
指联合毒性等于其中各毒物成分单独作用毒性的
总和。即其中各毒物成分之间均可按比例取代另一毒
物成分，使混合物毒性无改变。
–当各毒物成分的化学结构和性质相似，对机体的
作用部位、机理等相同时，其联合作用往往呈现毒
性相加作用。如丙烯腈与乙腈。
–如以死亡率作为毒性的观察指标，两种毒物单独作用的死
亡率分别为M1和M2，M=M1+M2
（3）独立作用（independent effect ）
各毒物对生物体的侵入途径、作用部位、毒性作用
机理等均不相同，其联合作用中各毒物生物学效应
彼此无关，互不影响。
–独立作用的毒性低于相加作用，但高于其中任一单
项的毒性。如苯巴比妥与二甲苯。
–max{M1，M2} <M<M1+M2
或 M = M1+M2(1-M1)
（4）拮抗作用（antagonistic effect ）
指联合毒性小于其中各组分单独作用的毒性，即
其中某一毒物成分的存在能减小其他毒物对生物体
的毒性，使混合物的毒性降低。如硒与汞。
–毒物之间的抗拮作用机理也相当复杂，不同毒物
之间的拮抗作用机理不同。如，某一毒物的存在
能够抑制生物体对另一毒物的吸收，加速降解，
加速排泄或产生低毒代谢物等。
–M<min{M1，M2}
五、毒作用的过程
• 自机体暴露于毒物至其出现毒性，一般要经三个过程:
（1）毒物被机体吸收入体液后，经分布、代谢转化，并有
一定程度的排泄。
–其间，毒物或被解毒，转化为无毒或低毒代谢物而排出
体外；或被增毒，转化为毒性更大的代谢物而到达靶器
官中的受体；或直接以原形毒物到达靶器官中的受体。
• 靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。
• 受体是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分
几乎都是蛋白质类分子，通常是酶，非酶受体如神经受体等。
（2）毒物或活性代谢产物与其受体进行原发反应，
使受体改性，随后引起生物化学效应。
如酶活性受到抑制、细胞膜破裂、干扰蛋白质合成、
破坏脂肪和糖的代谢等。
（3）引起一系列病理生理的继发反应，出现可观察
到的致毒症状。
– 对人和动物来说，体温增高或降低，脉搏加快、减慢或
不规则，呼吸速率增加或减小，血压升高或降低，中枢
神经系统出现幻觉、痉挛、昏迷、动作机能不协调、瘫
痪等症状，以及呼吸系统、血液系统、消化系统和泌尿
系统等方面的症状。
– 对于植物来说，叶片失绿黄化，乃至枯焦脱落，生长发
育受到阻碍等症状。
六、毒作用的生物化学机制
毒物及其代谢活性产物与靶器官中受体之间的生物化学反应是毒
作用的启动过程，在毒理学中意义重大。
生化机制主要有酶活性的抑制、“三致”作用、内分泌干扰作用 。
（1）酶活性的抑制：
毒物进入机体后，一方面在酶催化下进行代谢转化；另
一方面也可干扰酶的正常作用，导致机体损害。
最常见的是对酶活性的抑制。常见的抑制剂包括有机
磷农药、氨基甲酸酯类农药和重金属离子等。
已知的酶活性抑制机制有如下三种类型:
a)有些有机物与酶的共价结合
这种结合往往通过酶活性内羟基进行
如有机磷酸酯、氨基甲酸酯等与乙酰胆碱酯酶的结合
这一结合使乙酰胆碱酯酶失活，造成不可逆的抑制。
S
(C2H5O)2P-O-
NO2 + HO-E
ÒÒõ£µ¨¼îõ¥Ã¸
¶ÔÁòÁ×
O
O-C-NHCH3
+ HO-E
Î÷άÒò
N-甲基萘氧基甲酰胺
S
(C2H5O)2P-OE + HO
Á×õ£»¯µÄ
ÒÒõ£µ¨¼îõ¥Ã¸
£¨ÎÞ»îÐÔ£©
OH
O
CH3NH-C-O-E+
£¨ÎÞ»îÐÔ£©
氨基甲酸酯乙酰胆碱酯酶
萘酚
NO2
b)重金属与含巯基的酶强烈结合
重金属离子与含巯基的酶进行可逆非竞争性结合，使酶失活
此酶巯基常在酶活性中心之外，帮助维持酶分子的构象，对
酶活性很重要。
通过与巯基结合，能抑制巯基在酶活性中心的酶。
c)
某些金属取代金属酶中的不同金属
•金属酶是金属离子为辅酶或辅酶一个成分的酶类。
•因为两者性质和离子半径近似。碱性磷酸酶、醇脱氢酶和碳
酸酐酶等一些锌酶被Cd2+取代后，活性受到抑制。
（2）致突变作用
•染色体是细胞核中载有遗传信息（基因）的物质，在显微镜下呈
圆柱状或杆状，主要由脱氧核糖核酸DNA和蛋白质组成，在细胞发
生有丝分裂时期容易被碱性染料（例如龙胆紫和醋酸洋红）着色，
因此而得名。
•基因--有遗传效应的DNA片段，是
控制生物性状的基本遗传单位。
DNA，Deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸，是染色体的主要
化学成分，同时也是组成基因的材料。有时被称为“遗传微粒”。
核酸的含氮碱基可分为四
类：腺嘌呤（adenine，缩
写为A），胸腺嘧啶
（thymine，缩写为T），
胞嘧啶（cytosine，缩写
为C）和鸟嘌呤（guanine，
缩写为G）。每一种生物体
DNA中 A=T ，C=G 查哥夫
（Chargaff）法则（即碱
基互补配对原则）。
致突变作用是指生物细胞内DNA改变，引起遗传特性突变。这一
突变可遗传至后代。
• 具有致突变作用的污染物质称为致突变物。
• 致突变作用又分为基因突变和染色体突变两类。
• 基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变，包括碱基对
的转换、颠换、插入和缺失四种类型。
转换是同型碱基之间的
腺嘌呤A 胸腺嘧啶T
置换，即嘌呤碱被另一
嘌呤碱取代，嘧啶碱被
另一嘧啶碱取代。
颠换是异型碱基之间的
置换，就是嘌呤碱基为
嘧啶碱基取代，反之亦
然。
颠换和转换统称碱型置
换，所致突变称为碱型
置换突变。
胞嘧啶C
鸟嘌呤G
转换：如亚硝酸可使带氨基的碱基A，G或C脱氨而变成带酮基的
碱基。
腺嘌呤A
胸腺嘧啶T
胞嘧啶C
鸟嘌呤G
腺嘌呤A 胸腺嘧啶T
•插入和缺失分
别是DNA碱基对顺
序中增加和减少
胞嘧啶C
鸟嘌呤G
一对或几对碱基，
使遗传密码格式
发生改变，自该
突变点之后的一
系列遗传密码都
发生错误。统称
为移码突变。
基团突变的类型
•染色体是一种复杂的核蛋白结构，主要成分DNA。染色体上排列
着很多基因。若改变只限于基因范围就是基因突变，若涉及整个
染色体，呈现染色体结构或数目的改变则为染色体畸变。
•染色体畸变属细胞水平的变化，这种改变可用普通光学显微镜直
接观察。
•基因突变属分子水平的变化，不能用上述方法直接观察。常用的
鉴定基因突变的试验是鼠伤寒沙门氏菌-哺乳动物肝微粒体酶试
验（艾姆斯试验）。
• 用遗传学方法培植一种不能自行制造组氨酸的鼠伤寒沙门氏菌的变异
体，这种菌株在无组氨酸的培养基中不能生长。如果将这种菌株与化
学致癌物一起培养，则可使其DNA（脱氧核糖核酸）再次突变，恢复
到能制造组氨酸的原型（野生型），即在无组氨酸的培养基中也能生
长。利用这一特征性变化来测试化学物质有无致突变作用，也即致癌
性，并根据生长的菌落数目还可以判定其致癌性的强弱。
•突变是生物界的自然现象，是物种进化的基础，
但对大多数机体个体往往是有害的。
–性细胞突变，会影响妊娠过程；
–体细胞突变，形成肿瘤
•常见的具有致突变作用的环境污染物有亚硝胺类、
苯并(a)芘、甲醛、苯及同系物、砷、铅、烷基汞
化合物、甲基对硫磷、敌敌畏、百草枯、黄曲霉
毒素B1等。
（3）致癌作用
•致癌是体细胞不受控制地生长。
•能在动物和人体中引起致癌的物质称为致癌物。
•致癌物根据性质可分为化学致癌物、物理致癌物
（如x-射线、放射性核素氡）和生物致癌物。
•人类癌症中80%-85%源于化学致癌物，受到极大关
注。
•化学致癌物根据对人和动物致癌可能性的不同，
可分为确证致癌物、可疑致癌物和潜在致癌物。
确证致癌物：经人群流行病调查和动物实验均已
确定有致癌作用的化学物质。
目前确认对人类有致癌作用的化学物质有20多
种，如二甲基亚硝胺、苯并(a)芘、2-萘胺、砷
及其化合物、石棉等。
可疑致癌物 ：已确定对实验动物有致癌作用，
而对人的致癌作用证据尚不充分。
潜在致癌物 ：对实验动物致癌，但无任何资料
表明对人有致癌作用的化学物质。
•根据作用机理分为遗传和非遗传毒性致癌物。
•遗传毒性致癌物细分为：
−直接致癌物：直接与DNA反应引起基因突变的致癌
物，如双氯甲醚。
−间接致癌物（前致癌物）：不能直接与DNA反应，
需经机体代谢活化转变，经近致癌物至终致癌物后
才能与DNA反应导致遗传密码修改，如二甲基亚硝胺、
苯并(a)芘等。
−目前已知的致癌物大多是前致癌物。
非遗传毒性致癌物不与DNA反应，而是通过其他机制
影响或呈现致癌作用。包括：
•（1）促癌物（可使已经癌变的细胞不断增殖而形成瘤
块，如巴豆油中的巴豆醇二酯、雌性激素乙烯雌酚等）
•（2）助致癌物（可加速细胞癌变和已癌变细胞增殖成
瘤块，如二氧化硫、乙醇、儿茶酚、十二烷等，促癌
物巴豆醇二酯同时也是助致癌物）
•（3）固体致癌物（如石棉、塑料、玻璃等可诱发机体
间质的肿瘤）。
化学致癌物的致癌机制：
• 化学致癌物的致癌机制非常复杂，仍在研讨中。
• 遗传毒性致癌物的致癌机制一般认为有两个阶段：
 第一阶段：引发阶段
 致癌物与DNA反应，引起基因突变，导致遗传密码改
变。
 大多环境致癌物都是间接致癌物，需通过机体代谢活
化，经近致癌物至终致癌物，由后者引发。
 如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修
而不复，则正常细胞转变成突变细胞。
• 直接致癌物或间接致癌物的终致癌物都是亲电的活
泼物质，能通过烷基化、芳基化等作用与DNA碱基中
富电的氮或氧原子，以共价键相结合而引起DNA突变。
•第二阶段：促长阶段
•突变细胞改变了遗传信息的表达，增殖成为肿瘤，其
中恶性肿瘤还会向机体其他部位扩散。
例一：N-亚硝基化合物
有120多种，其中80%具有较强的致癌性。
二甲基亚硝胺的致癌始发机制如下：
甲基碳正离子
R1
这类化合物都具有
N-NO
R
的结构。
•凡脂肪烃、芳香烃的碳原子上直接连接亚硝基的化合物，都比直
接连接硝基的化合物毒性大，若亚硝基直接连接在N原子上，不仅
毒性大，且多数有致癌性。
HC
3
H3C
NO2 < H3C
NO <
N-NO
H3C
NO2 <
NO <
N
NO
•亚硝胺的形成多是由于胺盐和亚硝酸盐经亚硝化反应转化的。而亚硝酸
盐又是从环境中的硝酸盐转化来的。
•人体具有产生亚硝胺的条件：唾液是硝酸盐转化为亚硝酸盐的主要渠道；
胃酸很适合亚硝化反应；尿液中的SCN-促进亚硝化反应，其中吸烟者的
SCN-比正常人高3倍。所以含有大量硝酸盐的白菜、萝卜（腊、熏、咸
的食品）都有潜在危险，应予以重视。
•抗坏血酸及衍生物可抑制亚硝化反应，日光曝晒下亚硝胺化物易分解。
例二：多环芳烃
苯并（a）芘的致癌始发机制：
混合功能氧化酶催化氧化
水化酶催化
7,8环氧化物
7,8－二氢二醇
酶促氧化
7,8－二氢二醇－9,10－
环氧化物
开环形成芳基碳正离子
芳基化
例三：霉菌毒素
黄曲霉毒素是黄曲霉的次级代谢物
O
O
O
O
O
O
AFB1
O
O
O
O
OCH3
O
OCH3
AFG1
•现已分离12种黄曲霉毒素的衍生物，其中AFB1毒性最强，其次为AFG1
•黄曲霉毒素在剩的花生、豆类、谷物中普遍存在。其中B1和B2都能引
发肝癌，其中AFB1是已知的最强的致肝癌物质。
•黄曲霉菌在潮湿（湿度>65%）和8℃-46℃（产毒最适温度27℃）的温
度范围内生长繁殖。我国南方谷物受其污染比较严重。
•黄曲霉毒素不溶于水，怕高温，300℃分解，所以炒、炸等高温加工有
利于破坏黄曲霉毒素，但对脂肪类食品易形成苯并（a）芘。
例四：芳香胺和偶氮染料
•94年，人们发现生产偶氮染料的工人有患膀胱癌的例子。
•动物实验表明多种芳香胺和染料有致癌性（前在致癌物）如：乙
萘胺、联苯胺、甲萘胺、4-氨基联苯、染料品红、染料AB黄、对
二甲基偶氮苯、邻氨基偶氮甲苯等。
例五：医药和农药
•医药的致癌性研究尚不充分，被认为有致癌性的8种药品：氯
霉素、非那西丁、环磷酰胺、乙烯雌酚、萘氮芥、米尔法蓝、
苯妥因和氧甲基酮等。
•农药本身有强毒性，致癌性研究较少。绝大部分氨基甲酸酯类
化合物具有较强的致癌作用，如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、
正氨基甲酸丙酯、正氨基甲酸丁酯等
例六：香烟烟雾
•香烟烟雾中的致癌成分：包含200多种多环芳烃，如蒽类、芘类、
菲类、苝类等；几百种甲基和烷基的衍生物（如5-甲基屈比苯并
（a）芘致癌性更强）；固相烟雾中还有多种胺类、醛酮类、酯
类、直链碳氢化合物、醇、酚、酸、杂环、各种萜属化合物、重
金属及其化合物等等。
•化合物的产生：烟叶蜡质层中的萜烯类化合物、焦油、尼古丁等
在香烟燃烧过程中形成。香烟在一呼一吸之间，温度变化频繁，可
分为五个区：冷区、燃烧区、热裂和挥发区、凝结和气溶胶形成区、
过滤区，燃烧区平均温度875℃，只有少量简单产物。大部分成分
在热裂和挥发区产生，这里温度250-700℃，既有凝结、挥发、蒸馏
等过程，又有热裂、重排、聚合、氧化还原等多种反应。
•吸烟可致肺癌，美德英法等国禁止公共场所吸烟。中国香烟中
焦油含量超过世界标准(15mg)约一倍，每年月14万人死于肺癌
致癌机制的总结：
致癌母体物
间接作用
酶激活
机体内代谢
解毒作用
解毒作用
无致癌物
前驱致癌物
进一步转化
亲电子的终致癌物
与细胞内给电子
的物质相互作用
致癌——亲核加成物
•致癌的外部因素：致癌物质摄入量的多少，接触时间长
短，同时是否接触其他有毒物质等。
•致癌的内因：年龄大小，性别差异，先天遗传因素，营
养状况，个体耐毒能力，其他疾病情况，本身防御系统的
强弱和完善程度等等。
•人体有自身的抗癌防御系统——修复DNA损伤。
从接触致癌物到患癌症，是一个复杂漫长的过程。
越来越多的癌症可以治疗。
（4）致畸作用
• 人或动物在胚胎发育过程中由于各种原因所形成的形
态结构异常，称为先天性畸形或畸胎。
• 遗传因素、物理因素（如电离辐射）、化学因素、生
物因素（如病毒），母体营养缺乏或内分泌障碍等都
可引起先天性畸形，称致畸作用。
• 具有致畸作用的污染物称为致畸物。
–已知对人的致畸物约30种，对动物的致畸物约800多种
–其中最著名的是“反应停”，曾于20世纪60年代初在欧洲
及日本被用作人们妊娠早期镇静药，结果导致约上万名产
儿四肢不全或四肢严重短小。
–另外，甲基汞对人的致畸作用也是大家熟知的。
• 致畸物的致畸生化机制可能有以下几种：
– 致畸物干扰生殖细胞遗传物质的合成，从而改变了
核酸在细胞复制中的功能；
– 致畸物引起染色体数目过多或缺少；
– 致畸物抑制酶活性；
– 致畸物使胎儿失去必需的物质（如维生素），从而
干扰了向胎儿的能量供给或改变了胎盘细胞膜的通
透性。
环境内分泌干扰化学物
Endocrine Disrupting Chemicals，EDCs
是一类能引起有机体
不良健康反应的环境
污染物质。依据其作
用和功能可分为 :
环境雄激素
环境雌激素
环境甲状腺激素
如烷基酚类、多氯联苯类、二恶英类、
有机氯农药、双酚A、邻苯二甲酸酯类
等
EDCs无处不在
工业废水、生活污水
和废气中，在人们日
常的食物中也可能存
在。它们可通过食品、
水、空气等进入机体，
并在体内直接或间接
影响正常的激素代谢。
桶装面的容器苯乙烯，注入热
水会溶解出来，
然后滞留体内
聚碳酸酯制的
奶瓶、餐具，
主要含有双酚
A
包装食品的
塑料薄膜-聚
氯乙烯、邻
苯二甲酸酯
或己二酸酯
等化学物质
牙科治疗用
的填充物含有双酚A
诱导体
染发剂中含有有
毒化学物质，可
能会有致癌性
合成洗涤剂
主要表面活
性剂LAS(烷基苯
磺酸钠)
聚氯乙烯
塑料玩具
鱼贝类是
受二噁英
污染最严
重的食物
罐头内壁环
氧树脂材料
EDCs特点及危害
EDCs多数为脂溶性，化学性质稳定，可通过食物
链富集，进入机体后半衰期较长，可在机体内长期蓄
积，难以生物降解，不易排出甚至不排出，即使微量
也会影响动物及人类的内分泌系统，引起某些鱼类、
鸟类、爬行动物及哺乳类动物出现生殖器官变异，内
分泌系统失常。它们甚至有引发生殖系统恶性肿瘤的
可能性，所以早在上个世纪著名的环保专家出云谕明
将它们比喻为威胁人类存亡的定时炸弹。
观察野生动物: 有些野生动物，如美
洲鳄和北极熊暴露于EDC后引起生殖和发育
异常, 已在实验室中通过实验得到重现，证
实了EDCs在其中所起的作用。
美洲鳄
北极熊
黑鲈变异雌雄同体
黑鲈
波托马克河
2006年8月美国科学家对波托马克河3条支流的调查显示，超
过80%的雄性小口黑鲈体内有卵子。黑鲈变异显示，波托马克河
及支流里的水含有可导致内分泌失调的化学物质，动物接触这些
物质后，体内激素分泌可能发生变化。作为食物链终端的人类，
所有遭受可能导致变性物质的毒素将在人体内集聚，目前，在某
些国家已经出现新生儿畸形的病例。
EDCs与性比
2005年7月版《人类生殖》
（Human Reproduction）报道，
瑞典对渔民暴露于EDCs的一
项研究发现: EDCs水平增高
引起Y染色体精子比例上升，
表明EDC暴露能使男女孩的
性比失衡。
环境激素对人类危害多种多样，对人类健康影响主要有
致癌性、致畸性以及免疫抑制性等，其中尤以造成人体生
殖功能异常最为引人注目。
雌酮
乙炔雌二醇
辛基酚
雌二醇
四丁基锡
第六节有机物的定量结构与活性关系
Quantitative Structure Activity Relationship
一、概述
结构包括化合物的分子、官能团、分子碎片等在结构方面的各种特
征，且以有关的结构参数或物理化学参数表示。
•活性是指化合物的生物活性，如毒性和药效性，还可指化合物的
理化性质，如水溶性、挥发性、分配、吸附、水解、光解、生物降
解等。
二、Hansch分析法
二、Hansch分析法
1.Hansch分析法含义
2.Hansch分析法常用参数
3.分子连接性指数法
1. Hansch分析法含义
Hansch等认为一系列具有同一骨架、不同取代基的有机类似
化合物，其生物活性决定于分子（整体）或取代基的疏水性及
取代基的电性和立体效应。
化合物随着其疏水性增加，越容易通过生物膜，活性增大。但
当疏水性过大时，化合物在生物体液中的传输受到妨碍，不容
易到达生物受体作用部位，活性反而减小。
取代基的电性效应，包括诱导与共轭效应，会引起分子中电子
密度的特定分布。若此分布同受体作用部位电子密度分布相适应，
则有利于分子与受体作用部位间的结合，使化合物的活性增加。
否则，导致化合物活性减小。
取代基的立体效应表现在体积大的取代基不利于同受体作用部
位的适当匹配，从而减小化合物活性。然而有时，又可以迫使分
子采取与受体作用部位结合所需的构象异构体，而使化合物活性
增加。
2. Hansch分析法常用参数
(1) 疏水性参数
有机化合物的疏水性参数，系指化合物在生物体内脂相与水相
间的脂水分配系数（P）的对数（lgP），具体是采用相应化合物
在正辛醇—水体系中的分配系数的对数表示，其值由实验测得。
此外，还有化合物取代基的疏水性参数(π) ，定义为基团(π)取
代骨架中的氢原子(H)后所引起的母体化合物lgP的变化值，即
（2）电性参数
•芳香族化合物的取代基电性参数系为Hammet参数(σ)，通过实
验从下式得到：
式中，KH表示苯甲酸酸性解离常数；KX表示苯甲酸在环上氢被
基团χ取代后的酸性解离常数。吸电子取代基（如硝基）会增加
苯甲酸酸性解离常数，故为正值。供电子取代基（如甲基）会减
小该酸性解离常数，故为负值。取代基的值还与其在芳香环上的
位置和数目有关。
脂肪族化合物的取代基电性参数采用Talf电性参数（σ*），通过实
验可从下式得到：
式中，（k/k0）B表示碱催化（B）下，乙酸乙酯在酰基被基团
取代后的水解速率对原酯水解速率之比；（k/k0）A表示酸催化
（A）下的上述之比。该式表明，吸电子取代基的为正值，供电
子取代基的为负值。
（3）立体参数
•化合物取代基的立体参数采用
Talf立体参数（ES），通过实验
可由下式求得：
其中（k/k0）A表示酸催化下取代乙酸甲酯水解速率对原酯水
解速率之比。•立体参数还可用克分子折射率（MR）来表示，
其值由下式得到：
式中，n、MW和d分别为取代基的折射率、克分子量和密度。
3. Hansch分析法的应用
Craig总结了102个β-胺基-α-羟乙基菲衍生物的抗疟活性规律，建
立起下面的方程式：
式中，为取代基X、Y的疏水参数之和; 为取代基X、Y的电性参数
之和；为取代基X、Y、R、Rˊ的疏水参数之和。从该式中看出，
的系数数值最大，它对活性具有重要的影响，且系数符号为正，
故越正，即取代基X、Y的吸电性越强，对活性提高越有利；X、Y
的疏水性的适宜增大，有利于活性提高；但是取代基R和Rˊ对活
性大小的影响甚微，无论R和Rˊ变化多大，如从丁基到辛基，从
含杂原子基团到不饱和基团，对活性大小都无关紧要。所得结果
对于如何进行结构改造，设计新的抗疟活性更高的此类衍生物，
指明了方向。
三、分子连接性指数法
1.分子连接性指数法含义
2.分子连接性指数计算
1. 分子连接性指数法含义
从分子结构图的某一矩阵，经过各种特定计算转化成数值，称为分
子拓扑指数。此类指数包含着分子结构信息，用作结构参数，同化
合物活性建立相关模型，即为定量构效关系研究中的拓扑指数方法。
其中，应用较多的是分子连接性指数法。该法指数有简单分子连接
性指数和价分子连接性指数二种，它们都是从分子结构图形的邻接
矩阵，通过下述计算得到的。
2. 分子连接性指数计算
（1）简单分子连接性指数计算
计算过程的第一步，对有机分子结构式进行变换，去掉式中碳
骨架上的氢原子，分别用顶点和边表示式中的非氢原子和化学键，
从而把结构式转变为分子隐氢图。
第二步，隐氢图分解成所需的指定部分，得到分子碎片子图。
在子图中，从一个顶点至另一个顶点所经历的边构成所谓的路径，
几条边共同一个顶点的叫做簇，始、末边相接的称为链环。
分子碎片子图的种类取决于它的类型与阶数。类型（t）由子图所
含的路径（p），簇（c）和链环（CH）的情况来决定。阶数由子
图所含的键数而定，不含有键的子图为零阶，含一个键的为一阶，
以此类推。常用子图的种类如下：
第三步，计算分子隐氢图中各个非氢原子的点价、即值，其算式
为，
式中，是隐氢图中某个非氢原子与其它非氢原子或氢原子按照键
结合所提供的电子数；h是该非氢原子上结合的氢原子数。图
（5-34）是2、3-二甲基戊烷隐氢图中各非氢原子（各顶点）的
值。
第四步，按照隐氢图的碎片子图所属种类，计算子图中各顶点值乘
积平方根的倒数，求出分子连接性子图项，再将所有子图项相加，
得到对应于该种子图的化合物的简单分子连接性指数，如下面二式
所示
这里，Ci为采用种类的分子连接性子图项i；k和m各为子图中的顶
点数和阶数；为分子对应于阶数m、类型t子图的简单分子连接性
指数，Ns表示分子中子图项数目。
计算2、3-二甲基戊烷的5种常用子图的简单分子连接性指数。
（2）价分子连接性指数计算其计算过程与简单分子连接性指数相
似。只是要将隐氢图中非氢原子的点价扩展为价点价，即值，其
一般定义为，
3. 分子连接性指数法的应用廖宜勇等应用分子连接性指数拟合化合
物对酵母菌的毒性，获得相关性良好的回归方程：
式中，ZV和Z各为隐氢图中非氢原子的最外层价电子数和核外电子
总数，h的意义同上。
对于苯胺类化合物：n=11，r=0.995，S=0.1，F=54.5。
四、量化参数在结构与活性关系研究中的应用
EHOMO化合物分子的最低未占据分子轨道能量，表示分子接受
电子的能力或受到亲核（性）反应物攻击的敏感程度，其值越小，
分子的这种能力或敏感程度越大；
EHOMO与之含义相反的参数是分子最高占据分子轨道能量，其
值越大，反映分子给出电子的能力或受到亲电（性）反应物攻击
的敏感程度越大；
五、比较分子力场分析方法
方法简介：经典的定量结构与生物活性关系，由于其结构参数都是
基于有机分子二维结构得到的，而为二维构效关系（2D-QSAR）。
然而，有机化合物和生物受体的相互作用是在三维空间实现的，并
对分子的构象有严格的要求。因此，需要研究使用有机分子三维结
构图像，提取表征结构特点的参数，建立更加合理的结构与活性的
相关模型（3D-QSAR），以便更准确、全面地表达化合物与受体
间的相互作用，深入探讨化合物的活性和分子结构的相互关系，合
理设计新的化合物并预测其活性强度。随着计算机化学和分子图形
学的发展，3D-QSAR研究取得了很大的进展，已成为达到上述研
究目标的有力工具。迄今为止，已有多种方法提出，其中应用较多
的是比较分子力场分析（CoMFA）方法。
CoMFA方法的依据为：具有生物活性的化合物与生物受体之间，
在分子水平上的相互作用主要是可逆性的非共价作用力，如范德
华相互作用、静电相互作用、氢键相互作用和疏水相互作用。一
系列化合物作用于同一受体，上述化合物分子与受体间的各种相
互作用应该具有一定的相似性，且可用分子的势场来描述。于是
在不了解受体结构的情况下，研究这些化合物分子周围势场的分
布，并与化合物生物活性联系起来，既可推测受体的某些性质，
又可根据所建立的模型设计新的化合物，预测其生物活性强度。
在CoMFA中化合物分子周围的势场，分别由描述范德华相互作用
和静电相互作用的立体势场和静电势场两部分组成。场能（值）
分布是按一定的要求，计算合适的探针原子或基团在空间网格各
格点上移动时，与化合物分子中各原子有关作用之和而得到的。