Transcript 第6章半固体制剂
药剂学 pharmaceutics 第六章 半固体制剂 主讲教师：杜 艳 山西医科大学药剂教研室 第六章 半固体制剂 第一节 第二节 第三节 第四节 软膏剂 眼膏剂 凝胶剂 栓剂 2 第一节 软膏剂 一、概述 软膏剂(ointments)系指药物与油脂性或水溶性基质均 匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。 分类:溶液型、混悬型、乳剂型 油膏剂、乳膏剂、糊剂。 其中用乳剂基质的亦称乳膏剂(creams)。 含有大量药物粉未(25％—70％)的软膏称糊剂。 特点 软膏剂具有热敏性和触变性。 热敏性反映遇热熔化而流动，而触变性反映施加外力 时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。 3 软膏剂的基质 基质(bases)是软膏剂成型和发挥药效的重要组成部分。 软膏剂的基质要求： ①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； ②性质稳定，与主药不发生配伍变化； ③具有吸水性，能吸收伤口分泌物； ④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； ⑤易洗除，不污染衣服。 4 常用的基质主要有 ①油脂性基质； ②乳剂型基质； ③亲水或水溶性基质。 5 (一)油脂性基质 油脂性基质是指动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等 疏水性物质为基质。 特点 缺点 用途：主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。 一般 不单独用于制备软膏剂，为了克服其疏水性常加入表 面活性剂或制成乳剂型基质来应用。 6 1、烃类 烃类系指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部 分属于饱和烃。 (1)凡士林(vaselin) 又称软石蜡(soft paraffin)，是由多种分子量烃类组 成的半固体状物，熔程为38-60℃，有黄白两种，化学 性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。 凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可 提高其吸水性能。 水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂 如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其 亲水性。 7 (2)石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquid paraffin) 石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50-65℃，液 体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用 于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型 基质的油相。 8 2、类脂类 类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及 其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂 肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性 能，多与油脂类基质合用。 常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。 9 (1)羊毛脂(wool fat): 一般是指无水羊毛脂(wool fat anhydrous)，为淡 黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类 的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36-42℃。 吸收30%的水分羊毛脂，称为含水羊毛脂，可以改善 粘稠度，羊毛脂可吸收二倍的水而成乳剂型基质。 由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林 合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。 10 (2)蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti) 蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62-67℃； 鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42-50℃。 蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的 表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂 型中起稳定作用。 蜂蜡与石蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部 分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。 11 (3)二甲基硅油(dimethicone) 是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。 本品为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无 味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易 溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。 最大的特点是在应用温度范围内(-40~150℃)粘度变化 极小。 对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。 具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑 作用且易于涂布，对皮肤无刺激。 常用于乳膏中作润滑剂。 12 乳剂型基质 乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合， 在乳化剂的作用下形成乳化，最后在室温下成为半固 体基质。 遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。 常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇(如十 八醇)等。 稠度调节剂：液状石蜡、凡士林或植物油等。 乳剂型基质的类型：水包油(O/W)型和油包水(W/O)型。 O/W型基质的保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等，用量 为5％~20％。 乳化剂：肥皂类、非离子表面活性剂等 13 乳剂型基质常用的乳化剂 1、皂类 (1)一价皂 常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三 乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸 (如硬脂酸或油酸) 作用生成新生皂,HLB15~18，降低水相的表面张力强于 降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时可 转为W/O基质。 新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制 备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。 14 含有机铵皂的乳剂型基质 [处方] 硬脂酸 100g 蓖麻油 (调节稠度) 100g 液体石蜡(调节稠度) 三乙醇胺 8g 甘油(保湿剂) 40g 羟苯乙酯(防腐剂) 蒸馏水 100g 0.8g 452g 15 (2)多价皂 系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸 作用生成多价皂，HLB＜6， 形成W/O基质。 多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂， 其亲油性强于亲水性。 多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。 16 含有多价皂的乳剂型基质： [处方]硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17g 蜂蜡 5g 地蜡 75g 液体石蜡(调节稠度) 410g 白凡士林 67g 双硬脂酸铝(乳化剂) 10g 氢氧化钙 1g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水 401.5g 17 2、脂肪醇硫酸(酯)钠类 常 用 的 有 十 二 烷 基 硫 酸 ( 酯 ) 钠 (sodium lauryl sulfate) 是阴离子表面活性剂，常用量0.5~2%。 常与其他W/O型乳化剂(如十六醇或十八醇、硬脂酸甘 油酯、脂肪酸山梨坦类等)合用。 本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入 1.5~2%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH6~7，不应小 于4或大于8。 18 含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质： [处方]硬脂醇(油相，辅助乳化) 十二烷基硫酸钠 (乳化剂) 白凡士林 (油相) 0.25g 羟苯丙酯(防腐剂) 1.0g 蒸馏水加至 15g 250g 羟苯甲酯(防腐剂) 丙二醇(保湿剂） 220g 120g 1000g 19 3、高级脂肪酸及多元醇酯类 (1)十六醇及十八醇 十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45-50℃；十 八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56-60℃，均不 溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳 剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。 新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取 代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。 20 (2)硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及 乳剂型基质的油相中。 本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性， 但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱 的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制 得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左 右。 21 含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质 [处方]硬脂酸甘油酯 (油相) 35g 硬脂酸 120g 白凡士林 (油相) 10g 羊毛脂 (油相) 50g 三乙醇胺 4ml 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g [制法] 将油相成分 (即硬脂酸甘油脂、硬脂酸、液状石蜡， 凡士林、羊毛脂)与水相成分 (三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏 水中)分别加热至80 ℃将熔融的油相加入水相中，搅拌，制成 O/W型乳剂基质。 22 (3)脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘类HLB值 在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温 类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。 各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但为 调节HLB值而常与其他乳化剂合用。 23 非离子型表面活性剂无毒性，中性，对热稳定， 对粘膜与皮肤比离子型乳化剂刺激小，并能与 酸性盐，电解质配伍，但与碱类，重金属盐， 酚类及鞣质均有配伍变化。 24 聚山梨酯类能严重抑制一些消毒剂，防腐剂的 效能，如与羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等络 合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量 予以克服。 非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的 防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用 量约0.2%。 25 含聚山梨酯类的乳剂型基 [处方]硬脂酸 60g 聚山梨酯80 44g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇(增稠剂) 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 甘油 100g 山梨酸 2g 蒸馏水加至 1000g 26 [制法] 将油相成分(硬脂酸、油酸山梨坦、硬脂醇、 液状石蜡及白凡士林)与水相成分 (聚山梨酯80、 甘油、山梨酸及水)分别加热至80 ℃，将油相加入 水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂型基质。 [注解] 处方中聚山梨酯80为主要乳化剂 (O/W型)， 油酸山梨坦 (Span80)为反型乳化剂 (W/O型)， 以 调节适宜的 HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇 为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用 单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。 27 含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质 [处方]单硬脂酸甘油酯 120g 蜂蜡 50g 石蜡 50g 白凡士林 50g 液状石蜡 250g 油酸山梨坦 20g 聚山梨酯80 10g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 28 [制法] 将油相成分(单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、石蜡、白 凡士林、液状石蜡、油酸山梨坦)与水相成分 (聚山梨 酯80、羟苯乙酯、蒸馏水)分别加热至80℃将水相加入 到油相中，边加边搅拌至冷凝即得。 [注解] 处方中油酸山梨坦与硬脂酸甘油酯同为主要乳化 剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯 80用以调节适宜 的HLB值，起稳定作用。 单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡 均为固体，有增稠作用， 单硬脂酸甘油酯用量大， 制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含 有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。 29 4、聚氧乙烯醚的衍生物类 (1)平平加O(perrgol O) 即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物， 为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型 乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其 乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂， 按不同配比制成乳剂型基质。 30 含平平加O的乳化型基质 [处方]平平加O 25-40g 十六醇 50-120g 凡士林 125g 液状石蜡 125g 甘油 50g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 31 [制法] 将油相成分(十六醇，液状石蜡及凡士林)与水 相成分(平平加O，甘油，羟苯乙酯及蒸馏水)分别加热 至80℃，将油相加入水相中，边加热边搅拌至冷，即 得。 [注解] 其他平平加类乳化剂经适当配合也可制成优良 的乳剂型基质，如平平加A-20及乳化剂SE-10(聚氧乙 烯10山梨醇)和柔软剂SG(硬脂酸聚氧乙烯酯)等配合制 得较好的乳剂型基质。 32 (2)乳化剂OP 以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合 物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5可溶于水， 1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳 化剂合用。 本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一 般为油相重量的5%-10%。 本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香 草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型 基质。 33 含乳化剂OP的乳剂型基质 [处方] 硬脂酸 114g 蓖麻油 液体石蜡 114g 三乙醇胺 8ml 乳化剂OP 3ml 羟苯乙酯 1g 甘油 蒸馏水 100g 160ml 500ml [制法] 将油相(硬脂酸、蓖麻油、液状石蜡)与水相（甘油、乳 化剂OP、三乙醇胺及蒸馏水)分别加热至80℃。将油，水两相逐 渐混合。搅拌至冷凝，即得O/W型乳剂型基质。 34 （三）水溶性基质 水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组 成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。 目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物， 以其不同分子量配合而成。 聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是用环氧乙烷与 水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。 分子式为HOCH2(CHOHCH2)nCH2OH。 35 药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000。 PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体， PEG2000至6000是固体。 固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基 质，且较常用，可随时调节稠度。 36 此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐 高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常 有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于 遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及 羟苯酯类等有配伍变化。 37 含聚乙二醇的水溶性基质 [处方]聚乙二醇3350 400g 聚乙二醇400 600g [制法]将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65℃， 搅拌至冷凝，即得。 若需较硬基质，则可取等量混合后制备。 若药物为水溶液(6%-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸 取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。 38 三、软膏剂的附加剂 在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂主要有抗氧 剂、防腐剂等。 (一)抗氧剂 主要用来保护软膏剂的化学稳定性。 常用的抗氧剂分为三种： (1)第一种是抗氧剂，它能与自由基反应，抑制氧化反应。 如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯 (BHT)等。 39 (2)第二种是由还原剂组成，其还原势能小于活性成分， 更易被氧化从而能保护该物质，它们通常和自由基反 应。 如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。 40 (3)第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，本身 抗氧效果较小，但可通过优先与金属离子反应，从而 加强抗氧剂作用。 如枸橼酸、酒石酸、EDTA和巯基二丙酸等。 41 (二)防腐剂 1、抑菌剂的要求： ①和处方中组成药物没有配伍禁忌； ②有热稳定性； ③在较长的贮藏时间及使用环境中稳定； ④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。 42 2、软膏剂中常用的抑菌剂 (1)醇类，使用浓度7%。 如乙醇、异丙醇、氯丁醇、三氯甲基叔丁醇、苯基-对 -氯苯丙二醇、苯氧乙醇、溴硝基丙二醇(bronopol)。 (2)酸类，使用浓度0.1~0.2%。 如苯甲酸、脱氢乙酸、丙酸、山梨酸、肉桂酸。 (3)芳香酸类，使用浓度0.001~0.002%。 如茴香醚、香茅醛、丁子香粉、香兰酸酯。 43 (4)汞化物类 如醋酸苯汞、硼酸盐、硝酸盐、汞撒利。 (5)酚类，使用浓度0.1~0.2%。 如苯酚、苯甲酚、麝香草酚、卤化衍生物(如对氯邻甲 苯酚、对氯-间二甲苯酚)、煤酚、氯代百里酚、水杨 酸。 44 (6)脂类，使用浓度0.01~0.5%。 如对羟基苯甲酸(乙酸、丙酸、丁酸)酯。 (7)季胺盐类，使用浓度0.002 ~0.01%。 如苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵。 (8)其他类，使用浓度0.002~0.01%。 如葡萄糖酸洗必泰。 45 四、软膏剂的制备及举例 软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条 件不同、采用的方法也不同。 溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。 乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型 基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加 入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。 46 制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分 布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备 方法和加入药物的方法正确与否密切相关。 47 （一）制备方法及设备 油脂性基质的软膏主要采用研磨法和熔融法。 1、研磨法 基质为油脂性的半固体时，可直接采用研磨法(水溶性 基质和乳剂型基质不宜用)。 一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法 适用于小量制备，且药物为不溶于基质者。 48 2、熔融法 大量制备油脂性基质时，常用熔融法。 特别适用于含固体成分的基质，先加温熔化高熔 点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基质， 然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。 49 3、乳化法 将处方中的油脂性和油溶性组分一起加热至80℃左 右成油溶液(油相)，另将水溶性组分溶于水后一起 加热至80℃成水溶液(水相)，使温度略高于油相温 度，然后将水相逐渐加入油相中，边加边搅至冷凝， 最后加入水，油均不溶解的成分，搅匀即得。 50 （二）药物加入的一般方法 (1)药物不溶于基质或基质的任何组分中时，必须将 药物粉碎至细粉(眼膏中药粉细度为75µm以下)。 若用研磨配制，配制时取药粉先与适量的液体组分， 如液体石蜡、植物油、甘油等研成糊状，再与其余 基质混匀。 51 (2)药物可溶于基质某组分中时，一般油溶性药物溶于 油相或少量有机溶剂，水溶性药物溶于水或水相， 再吸收混合或乳化混合。 52 (3)药物可直接溶于基质中时，则油溶性药物溶 于少量液体油中，再与油脂性基质混匀成为油 脂性溶液型软膏；水溶性药物溶于少量水后， 与水溶性基质成水溶液性溶液型软膏。 53 (4)具有特殊性质的药物，如半固体粘稠性药物(如鱼 石脂或煤焦油)，可直接与基质混合，必要时先与少 量羊毛脂或聚山梨酯类混合再与凡士林等油性基质 混合。 若药物有共溶性组分(如樟脑，薄荷脑)时，可先共 熔再与基质混合。 54 (5)中药浸出物为液体(如煎剂，流浸膏)时，可先浓缩至 稠膏状再加入基质中。 固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混 合。 55 （三）举例 1、水杨酸乳膏 [处方]水杨酸 50g 硬脂酸甘油酯 硬脂酸 100g 70g 白凡士林 120g 液状石蜡 100g 甘油 120g 十二烷基硫酸钠 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 480ml 10g 56 [制法] 将水杨酸研细后通过60目筛，备用。 取硬脂酸甘油脂，硬脂酸，白凡士林及液状石蜡加热熔 化为油相。 另将甘油及蒸馏水加热至90℃，再加入十二烷基硫酸钠 及羟苯乙酯溶液为水相，然后将水相缓缓倒入油相中， 边加边搅，直至冷凝，即得乳剂型基质；将过筛的水杨 酸加入上述基质中，搅拌均匀即得。 本品用于治疗手足癣及体股癣，忌用于糜烂或继发性感 染部位。 57 2、清凉油 [处方]樟脑 160g 薄荷脑 160g 薄荷油 100g 桉叶油 100g 石蜡 210g 蜂蜡 90g 氨溶液(10%) 凡士林 6.0ml 200g 58 [制法] 先将樟脑，薄荷脑混合研磨使其共熔，然后与薄荷油， 桉叶油混合均匀，另将石蜡，蜂蜡和凡士林加热至 110℃(除去水分)，必要时滤过，放冷至70℃，加入芳 香油等，搅拌，最后加入氨溶液，混匀即得。 本品用于止痛止痒，适用于伤风、头痛、蚊虫叮咬。 59 处方设计 基质类型 基质组成的选择 附加剂的选择 药物、基质和附加剂的配伍变化 处方与工艺筛选 药物的释放与经皮扩散试验 60 考察的方法 外观 软膏的熔点：接近凡士林的熔点范围(45—60℃)为宜 滴点：是样品在标准条件下受热熔化而从管上落下第一 滴时的温度，一般在45--55 ℃ 稠度：用插度计测定，o／w型乳剂型基质的插入度(25 ℃ )在200—300之间 酸碱度：宜与皮肤接近，乳剂型基质宜小于8.5。 61 粒度：混悬型软膏还应检查粒度，不得检出大于180µm 的粒子。 耐热、耐寒试验:分别于55 ℃恒温6h，-15 ℃放置24h 应无油水分离现象，一般0／w型乳膏不耐寒，易变相， w／o型乳膏不耐热，易油水分离。 离心试验，检查其稳定性，如于离心管中3000r／min 离心30min，不得分层。 62 刺激性 软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿或产 生斑疹等不良反应。 药物和基质引起过敏反应者不宜采用。 63 第二节 眼膏剂 一、概述 眼膏剂(eye ointments)系药物与适宜基质制 成眼用的无菌软膏剂。 特点: 在眼结膜囊内保留时间长，属缓释长效制剂 能减轻眼睑对眼球的摩擦，夜间使用减少滴眼 次数 油腻并影响视线 64 眼膏剂 眼用乳膏剂 眼用凝胶剂 眼膜剂 眼内插入剂 65 眼膏剂的基质 黄凡士林 羊毛脂 液状石蜡 稠度 黄白之分；脂溶性物质；吸水性差 淡棕黄色；脂肪性物质；吸水性强 无色透明；主要用于研磨主药；调节 常用基质 由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液 状石蜡混合而成，根据季节与气温不同，可调整 液状石蜡的用量，以调节软硬度 66 国家标准有关规定 制备眼膏剂应在无菌的环境中进行，注意防止 微生物污染，器具、容器等均应清洁、灭菌 基质应融化后滤过，并经150℃灭菌至少1小时 所用药物的颗粒细度符合要求，基质应便于药 物分散吸收，必要时可酌加抑菌剂等附加剂 眼膏剂应均匀、细腻，易涂于眼部，对眼部无 剌激性 眼膏剂应置遮光、灭菌容器中密封贮存 67 制备方法 操作环境 配置用具的处理 68 眼膏剂的配制方法 水溶性药物且性质稳定 加入适量的注射用 水溶解，加入基质，研磨至水吸收再加剩余基 质研匀，无菌分装。 水不溶性药物或不易用水溶解 需在无菌条 件研细药物，并通过9号筛，再与基质研匀， 无菌分装。 69 眼膏剂的质量检查 装量差异 金属性异物 粒度 微生物限度 70 例：乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏） 处方 乙基吗啡 眼膏基质 共制 0.1g 适量 100g 制法 取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用 水 溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基 质，研匀即得。 分析 本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收， 用于实质性角膜炎及角膜混浊等。 71 第三节 凝胶剂 凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明 或半透明的半固体制剂，可供内服或外用。 凝胶剂有单相凝胶和双相凝胶之分。 双相胶剂是由小分子无机物药物胶体粒以网状结构存 在于液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。 局部应用的由有机化合物形成的凝胶剂系指单相凝胶， 又可分为水性凝胶和油性凝胶。 72 水性凝胶基质一般由西黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素 衍生物、聚羧乙烯和海藻酸钠等加水、甘油或丙二醇 制成。 油性凝胶基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶 体硅或铝皂、锌皂构成。 73 二、水性凝胶基质 水性凝胶基质大部分在水中溶胀形成水性凝胶 (hydrogel)而不溶解。 特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液 不妨碍皮肤的正常功能。另外粘滞度较小而利于药物， 特别是水溶性药物的释放。 缺点：润滑作用差，易失水和霉变，常需添加保湿剂 和防腐剂。 74 1、卡波姆(carbomer) 系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，具有 很强的引湿性。 商品名为卡波普 (carpol)，按粘度分为934、940、 941等规格。 1%的水分散液的pH为3.11，粘度较低。 在pH6-11有最大的粘度和稠度。 75 卡波普基质处方 [处方]卡波普940 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 氢氧化钠 4g 羟苯乙酯 1g 蒸馏水 加至 1000g 76 2、纤维素衍生物 常 用 的 品 种 有 甲 基 纤 维 素 (MC) 和 羧 甲 基 纤 维 素 钠 (CMC-Na)，常用浓度2~6%。 本 类 基 质 常 需 加 入 约 10~15% 的 甘 油 作 保 湿 剂 ； 加 0.2~0.5%的羟苯乙酯作防腐剂。 77 MC能缓缓溶于冷水，不溶于热水；在pH2~12时均稳 定。 CMC-Na可水溶，在pH<5和pH>10时粘度显著降低。 在CMC-Na基质中不宜加硝(醋)酸苯汞或其他重金属盐 作防腐剂；也不宜与阳离子药物配伍，否则与CMCNa形成不溶性沉淀物。 78 三、水凝胶剂的制备及处方举例 水凝胶剂的一般制法： (1)水溶性药物 先将药物溶于部分水或甘油中，必要时可加热，其余 处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物 溶液混匀加水至足量搅匀即得。 (2)水不溶性药物 先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质 中搅匀即得。 79 吲哚美辛软膏 [处方]吲哚美辛 10g 交联型聚丙烯酸钠(SDB-L-400，基质) PEG-4000 甘油 80g 100g 苯扎溴铵 蒸馏水 10g 10ml 加至 1000g 80 第四节 栓剂 概述 基质 栓剂的制备及处方举例 栓剂研制中应考虑的问题 栓剂的质量评价概念 81 一、栓剂定义、分类与特点 栓剂（suppository）：药物与适宜的 基质制成的有一定形状供人体腔道给药 的固体制剂。 82 按作用分类 在腔道起局部作用的，如起滑润、收敛、 抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用，例 如甘油栓、蛇黄栓、紫珠草栓及苯佐卡因 栓等 主药由腔道吸收至血液起全身作用，如起 镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、 抗菌等作用，例如吗啡栓、苯巴比妥钠栓 及氨哮素栓等 83 按作用部位分类 肛门栓（圆锥形、鱼雷形、圆柱形等，重约 2g，长3～4cm） 阴道栓（球形、卵形、鸭嘴形等，重约2---5g， 直径1.5～2.5cm） 尿道栓 应用较少，男性重约4g，长100150mm； 女性重约2g，长60～ 75mm 鼻用栓、耳用栓 84 全身作用栓剂与口服制剂比较 不受胃肠道pH值、酶的破坏而失活 胃刺激性药物可直肠给药(降低胃肠道反应) 减少药物的首过消除作用及对肝毒性 对不能口服或不愿吞服药物的成人，小儿患者 给药方便 对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径 缺点：传统观念不用、成本高 85 影响栓剂吸收的因素 药物的性质 溶解度、粒度、解离度、pH 生理因素 排空状态 基质的性质 种类不同，释药速率不同 栓剂的制备方法 剂 量 一般为口服制剂的1.5～2倍， 但剧毒药物剂量不超过口服药物 86 二、栓剂的制备方法 冷压法：制栓机制备。将药物与基质粉末 置于冷容器内混合均匀，然后置于模型中 挤压定形 热熔法：应用广泛 油脂性基质可采用任何一种方法 水溶性基质采用热熔法 87 二、热熔法的制备流程 一、选择基质种类、计算基质用量 二、加热熔化 三、 混 匀 四、涂膜与注模 五、冷却 六、刮平 七、启模 八、质量检查 88 1.选择基质种类 室温时有适宜的硬度，塞入腔道时不变形、不破 碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合 不影响主药的作用，性质稳定，刺激性小 性质稳定，贮存期间不发生变化 基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基 质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200～245间， 碘价低于7 适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模 89 酸价 中和1g脂肪油或其它类似物中含有的游离 脂肪酸所需 KOH的mg数 。（酸价高，质量差） 碘价 100g油脂吸收I2的克数（碘价高，则不饱 和键多，易氧化） 皂化价 水解1g油脂所需要KOH的mg数。（说明 油的种类和纯度——油中游离脂肪酸和结合成酯 的脂肪酸总量的多少） 90 起全身作用的栓剂要求迅速释放药物，所以常选油脂性基质， 特别是表面活性作用较强的基质 起局部作用的栓剂因给药腔道中的液体量有限，释放药物缓慢， 较有利于发挥局部药效 选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收 药物在非解离状态容易透过直肠粘膜而吸收，故应调节基质的 pH以保持药物的非解离态 表面活性剂能增加药物的亲水性，加速药物转移，因而有助于 药物的释放、吸收 91 油脂性基质 可可豆脂 梧桐科可可树种仁中提取的黄白色固体 性质稳定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍 mp30-35℃，25℃开始软化、体温时迅速熔化 92 半合成或合成脂肪酸甘油酯 ：性质稳定，不易酸败， 逐渐代替天然的基质 混合脂肪酸甘油酯 椰油酯 棕榈酸酯 硬脂酸丙二醇酯 93 水溶性和亲水性基质 甘油明胶 多用于阴道栓剂，有弹性不易折，体温下不熔化， 入腔道后能软化并缓溶于分泌液，使药效缓和持 久。 常用以水:明胶:甘油=10:20:70 聚乙二醇类 聚氧乙烯 泊洛沙姆 94 添加剂 硬化剂 增稠剂 乳化剂 吸收促进剂 着色剂 抗氧剂 防腐剂 95 计算基质用量 置换价（DV；displacement value） 定义：药物的重量与同体积基质重量的比值称 为该药物对基质的置换价 96 计算公式 DV = W G - （M - W） G：纯基质平均栓重 M：含药栓的平均重量 W：每个栓剂的平均含药重量 意义：计算该含药栓剂需要基质的重量 97 题目：制备某药物栓剂20枚，每枚含药1.5g，已知 该药物对基质的置换价为1.0，膜孔重量为3.0g， 问需要多少基质？ 解：置换价公式为 W f= 1.5 = =1.0 3.0－（M－1.5） G －（M-W） M=3.0 M－W=1.5 所需基质的重量为1.5×20=30g 98 涂模与注模 涂模：栓模内应预先涂润滑剂以隔离基质与模 具，便于启模。 润滑剂通常有两类： 水性润滑剂：软肥皂、甘油各一份与95%乙醇 五份混合所得，适用于油脂性基质。 油性润滑剂：液状石蜡或植物油等，适用于水 溶性及亲水性基质。 注模：将药物与基质的混合物倾入冷却并涂有 润滑剂栓模中在稍微溢出模口为度。 99 质量检查 2005版药典 外观应光滑、无裂缝、不起霜或变色， 并应作重量差异、融变时限等项目检查 100 重量差异 取栓剂10粒，精密称出总重量，求得平均粒重后， 再分别精密称出各粒的重量。取每粒重量与平均粒重 相比较（凡标示粒重的栓剂，每粒重与标示粒重相比 较），应符合以下规定 平均重量 1.0g以下或1.0g 1.0g以上至3.0g 3.0g以上 重量差异限度 ±10% ±7.5% ±5% 101 融变时限 用融变时限检查的专门装置测定栓剂在体温 ( 37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间。 方法是：取栓剂3粒，在室温放置1小时后，进 行检查。 药典规定：油脂性基质栓剂应在30min内全部融 化或软化或无硬心；水溶性基质栓剂应在60min 内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试， 应符合规定。 102 熔点范围测定 油脂性基质的栓剂应测定其熔点范围， 一般规定应与体温接近（约37℃） 水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不 大，故无严格要求。 103 药物溶出速度和吸收试验 溶出速度试验 将待测栓剂置于透析管中，以滤 纸筒或微孔滤膜中与介质隔离，浸入盛有介质 并附有搅拌器的容器中，于37℃每隔一定时间 取样测定，每次取样后应补充同体积的溶出介 质，求出介质中的药物量，作为基质中药物溶 出速度的参考指标。 104 体内吸收试验 可用家兔或狗等动物进行试验，描 绘血药浓度-时间曲线或尿中药量-时间 曲线，计算药动学参数和AUC。志愿 者体内试验方法相同。 105 栓剂的包装与贮存 要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间 要有间隔，不得互相接触 一般栓剂应贮存于30℃以下，油脂性基质的栓 剂应格外注意避热，最好在（+2℃～-2℃）保 存。甘油明胶类水溶性基质栓剂，应密闭、低 温贮存。 106