Transcript 药品不良反应与药源性疾病

药品不良反应与药源性疾病
首都医科大学宣武医院
药剂科 曾艳
培训大纲
• 熟悉药品不良反应的内容
• 掌握药品不良反应的关联性评价和报
告表的填写。
药品不良反应
• 定义
指合格药品在正常用法、用量下出现
的与用药目的无关的或意外的有害反应。
我国《药品不良反应报告和监测管理办法》
药品不良反应的分类和发生机制
• A型不良反应
是药理作用增强所致，可预测，常和剂量有
关，其发生率高而死亡率低。
• B型不良反应
是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，
也称为剂量不相关的不良反应，难预测，发生率
低而死亡率高，通常由药物异常性与机体异常性
引起。
药品不良反应的内容
按性质分类可分为副作用、毒性作用、过敏
反应、继发反应、依赖性、停药综合征、特异性
反应、致突变、致癌、致畸作用。
药品不良反应的内容
• 副作用（Side effect）
是指治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作
用。产生副作用的原因是药物作用选择性低、作
用范围广，当治疗利用其中的一个药理作用时，
其他作用就成了副作用。随着治疗目的的不同，
副作用也可以转化为治疗作用。
药品不良反应的内容
• 毒性作用(Toxic effect)
由于病人的个体差异、病理状态或合
用其他药品引起敏感性增加，在治疗量时
造成某种功能或器质性损害毒性作用在性
质和程度上都与副作用不同，对病人的危
害性也较大。
药品不良反应的内容
• 后遗效应（After effect）
指停药后血药浓度已降至有效浓度以下仍存在的生物
效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一。
• 继发反应(Secondary reaction)
由于药品的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗
矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结
果，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停
止给药反应消失。
药品不良反应的内容
• 变态反应
药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺
激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应
的发生与药品的剂量无关或关系甚少，治疗量
或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血
管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、
哮喘等。
药品不良反应的内容
• 特异质反应(Idiosyncratic reaction)
指因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关
的有害反应。这些反应与一般人群反应不同，往往与这些人的先天性和遗
传性因素有关。大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致
反应。
• 药物依赖性(Dependence)
由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，表现出一种强迫性使用
或定期使用该药的行为和其他反应-精神依赖；为的是体验它的精神效应，
有时也包括身体状态，有时也是为了避免由于停药所引起的不舒适(戒断症
状)-身体依赖，可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种以上的药物
产生依赖性。
药品不良反应的内容
• 致癌作用(Carcinogenesis)
化学物质诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%～85%为化学物
质所致。但因总的发生率较低，要确定与用药的因果关系往往需要进
行大量、长期的监测。
• 致突变(Mutagenesis)
指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。为实验室结论，可能是
致畸、致癌作用的原因，一般仅有参考价值。
• 致畸作用(Teratogenesis)
指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定自然发生率，
因果判断困难，一般通过估计危险度指导临床用药。
药品不良反应的内容
• 首剂效应
系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对
药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。
• 停药综合征
一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生
了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节
机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上
的一系列反跳，回升现象和疾病加重等。
药物不良反应发生的原因
药理作用
种族
理化性质
剂量、剂型、给
药途径、疗程
药物杂质
相互作用
ADR
性别
人
年龄
体
病理状态
药品
个体差异
营养状态
药品不良反应关联性评价
不良反应/事件分析：
①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？
②反应是否符合该药已知的不良反应类型？
③停药或减量后，反应是否消失或减轻？
④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？
⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、
其他治疗的影响来解释？
关联性评价
6级评价标准
关联性评价 1
2
3
4
5
＋
＋
＋
－
＋
＋
±
－
＋
＋
±？
±？
＋
？
？
？
－
－
±？
±？
肯定
很可能
可能
可能无关
待评价
无法评价
需要补充材料才能评价
评价的必须资料无法获得
＋表示肯定； －表示否定； ±表示难以肯定或否定； ？表示不明
举 例
2010年12月9日，患者因抑郁症到医院就诊，
给予奥氮平2.5mg,qd，服药15天后（12月24日），
患者两小腿出现水肿，立即停药。2011年1月13日
电话随访，水肿症状已消失。
①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？ √
②反应是否符合该药已知的不良反应类型？ √
③停药或减量后，反应是否消失或减轻？ √
④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？
×
⑤反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他
治疗的影响来解释？ ×
结论：很可能
药品不良反应程度
• 轻度：轻微的反应或疾病，症状不发展，
一般无需治疗
• 中度：不良反应症状明显，重要器官或系
统中有中度损害
• 重度：指重要器官或系统有损害，缩短或
危及生命。
药品不良反应的处理原则
•
•
•
•
•
停用可疑药物或所有药物
支持疗法、促进药物排泄、对症治疗
特异性拮抗剂
抗过敏治疗
告知患者过敏药物
不良反应的预防
•
•
•
•
•
了解患者过敏史或不良反应史或不良反应家族史
关注特殊人群
尽量减少用药品种
应用新药应谨慎
应用对器官功能有损害的药物时，需按规定检查
器官功能
• 发现ADR早期症状，及时停药和处理
• 注意药物的迟发反应
药师的职责
•
•
•
•
•
调剂配发：五个“正确”和两个“无”
药物临床使用：促进合理用药
药物安全性信息工作
临床药物安全性调研和评价
药品采购保管工作
药品不良反应监测相关的法律法规
• 中华人民共和国药品管理法 (2001年）
• 药品不良反应报告和监测管理办法（2004
年3月）
• 药品不良反应报告和监测管理办法（2011
年5月）
药品不良反应监测工作的组织形式
• 药品不良反应监测领导小组
• 药品不良反应监测专家咨询小组
• 药品不良反应监测工作小组
药品不良反应
报告程序、范围、时限要求
国家食品药品监督管理局 &卫生部
WHO
国家ADR中心
省级ADR监测中心
地市级ADR监测中心
区县ADR监测机构
本辖区内
3月
一般病例
15天
新的或严重ADR
立即
死亡
所有可疑ADR
药品使用机构
医疗机构
药品生产企业
个人
可疑即报
药品经营企业
监测期：所有ADR
非监测期：新的或严重ADR
药品不良反应监测工作程序
特殊的药品不良反应
• 新的药品不良反应：药品说明书中没有收载的不良反应。
•






严重的药品不良反应（新）
导致死亡；
危及生命；
致癌、致畸、致出生缺陷；
导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；
导致住院或者住院时间延长；
导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列
情况的。
什么是药品不良反应报告表？如何获取？
• ADR报告表分为两种
一是供医疗单位使用的个案报表、群体不良
事件报告表；另一是供药品生产、经营企业使用
的定期汇总报表。均是由SFDA统一编制的。
• ADR报告表的获取
可向当地药品监管部门索取，也可从国家药
品不良反应监测中心网站WWW.CDR.GOV.CN下载。
纸质报表的填写
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•
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•
•
•
不良反应过程描述—3个时间3个项目和2个尽可能
3个时间：
不良反应发生的时间；
采取措施干预不良反应的时间；
不良反应终结的时间。
3个项目：
第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；
药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；
发生药品不良反应后采取的干预措施结果。
2个尽可能：
不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；
与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。
药品不良反应的网上上报
http://www.adr.gov.cn/
药品不良反应报告表的填写
药源性疾病
• 定义
药物作为致病因子引起机能功能或组织
结构的损坏而出现的一系列临床症状。
药物不良反应 ？
= 药源性疾病
药源性疾病是药物不良反应在一定条件下
产生的较严重的后果。
表1
20 世纪国外发生的重大药害事件
年代
地区
药物
用途
毒性表现
受害人数
1890-1950
欧美亚
甘汞
通便、驱虫、牙粉
汞中毒
死亡儿童>585 人
1900-1949
欧美
蛋白银
消毒、抗炎
1930-1960
各国
醋酸铊
头癣(脱发用)
铊中毒
半数死亡(>1 万人)
1922-1970
各国
氨基比林
退热、止痛
粒细胞缺乏
死亡>2082 人
1940-
各国
硫代硫酸金钠
治类风湿、哮喘
肝、肾、骨髓损害
约 1/3 用药者
1935-1937
欧美
二硝基酚
减肥
白内障
近万人失明，死亡 9 人
1937
美国
磺胺酏剂(二甘
醇)
抗菌消炎
二甘醇致肝、肾损害
358 人中毒，107 人死亡
1953
欧美加
非那西丁
止痛退热
肾损害、溶血
肾病>2000 人，死 500
人
1954
法国
二磺二乙基锡
治疗疥、粉刺
神经毒性、脑炎、失明
中毒 270 人，死 110 人
1956
美国
三苯乙醇
治高血脂症
白内障、阳萎、脱发
>1000 人，占 1%
1956-1961
欧美、
日本
反应停
治妊娠反应
海豹样畸胎
>1 万人，死 5 千
1967
欧洲
氨苯恶唑啉
减肥
肺动脉高压
70%用药者
1960
英美澳
异丙肾气雾剂
止喘
严重心率失常、心衰
死亡 3500 人
1963-1972
日本
氯碘喹啉
治肠炎
脊髓变性、失明
中毒>7856 人，死 5%
1933-1972
美国
己烯雌酚
保胎(先兆流产)
阴道腺癌(女)
>300 人
1968-1979
美国
心得宁
抗心律失常
角膜、心包、腹膜损害
>2257 人
累计(1890 16 种
-1980)
银质沉着症>l00 人
死亡 2.2 万人
伤残 1.1 万人
药源性疾病的基本类型
•
•
•
•
量效关系密切型
量效关系不密切型
长期用药致病型
药物后效应型
药源性疾病
重要器官的药源性疾病
• 药源性肝疾病
 解热镇痛抗炎药
 抗结核药
 抗菌药物
 抗真菌药物
 抗精神失常药
 中草药
药物性肝损害的类型
• 按机理分类
 中毒性肝损伤
 免疫反应性肝损伤
• 按临床分型
 急性肝损伤：肝细胞损伤型、肝胆汁淤积型、混
合型
 慢性肝损伤：慢性肝炎型、肝内淤胆型、脂肪肝
型、肝内血管病变型
重要器官的药源性疾病
• 药源性肾病
 氨基糖苷类
 磺胺类
 非甾体抗炎药
 造影剂
 利尿剂
重要器官的药源性疾病
• 药源性心脏病
 心律失常
 洋地黄类
 抗心律失常药物
 降压药
 抗寄生虫药
 心绞痛
 心功能不全
 心肌病变
重要器官的药源性疾病
• 药源性肺部疾病
 间质性肺炎
 过敏性肺炎
 阿司匹林哮喘
 肺水肿
 呼吸抑制
重要器官的药源性疾病
• 药源性血液病
 再生障碍性贫血
 氧化性溶血性贫血
 免疫性溶血性贫血
 巨幼红细胞贫血
 粒细胞减少症
 血小板减少症
药源性疾病的防治
•
•
•
•
充分认识药源性疾病的危害性
合理用药
开展药品质量的监察工作
大力普及药源性疾病的防治知识