Transcript 第16章解热镇痛抗炎药
第16章 解热镇痛抗炎药 要求: 1. 重点掌握阿司匹林的作用,应用和不 良作用 2. 了解药物的分类和每类药物的作用特 点和临床适应症. 3．熟悉解热镇痛抗炎药的共同作用及其 机制 ☆ 解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、 镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用 的药物。 ☆ 本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结 构不同，但有共同的作用基础——抑制PG合成， 为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这 类药物统称为非甾体抗炎药(NSAIDs) 药理 共同作用机制 通过抑制环氧酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成 COX-1 COX-2 COX-1 和 COX-2的特性比较 COX-1 生成 功能 抑制 COX-2 结构型 固有的，存在于 正常组织中 诱导型 诱导产生，存在 于受损伤的组织中 稳定细胞功能， 保护细胞 具有强的致炎、 致痛作用 不良反应 治疗作用 膜磷脂 — PLA2 NSAIDs 花生四烯酸 — 5-脂氧酶 PG合成酶 PG PGE2致炎发热 致痛，血管舒张 血管舒张， 收缩子宫,PGF2 抑制血小 血管收缩，收缩 板聚聚 子宫 PGI2 糖皮质激素 LT TXA2 血小板聚 集，血管 收缩 支气管 收缩 药理作用： 1、解热作用 ▽ 体温调节中枢：下丘脑 ▽ 发热机制：病原体及其毒素→ 刺激中性粒细胞→释放内热原→ 下丘脑前部→合成、释放PG↑→ 体温调节中枢→调定点提高至37℃以上 →产热↑、散热↓→体温↑。 氯丙嗪 药物类别 效应 机制 特点 用途 阿司匹林 抗精神病药 解热镇痛抗炎药 抑制体温调节 解热 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放 1．环境温度低——降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 2．高温环境——升温 人工冬眠疗法（降温） 发热 解热镇痛药→抑制PG合成酶→PG合成↓ → 散热↑→体温调定点恢复正常水平。 (体温是否低于正常?) ▽ 特点：对正常人体温无影响。 Analgesic effect: 疼痛机制: PG 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 缓激肽 组胺 痛觉感受器 放大疼痛 增敏 药理 刺激痛觉感受器 引起疼痛 镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用 ☆镇痛作用特点： ▽ 中度慢性钝痛（炎性）有效， 对急性锐痛和内脏绞痛效果差 ▽ 无成瘾性（非处方药） ▽ 不抑制呼吸 ▽ 作用部位在外周 ▽ 机制：抑制PG合成产生作用 镇痛特点的比较 ： 作用部位 作用机制 作用强度 临床应用 依赖性 抑制呼吸 欣快感 解热镇痛抗炎药 主要在外周 抑制PG合成 中等 慢性钝痛 无 无 无 镇痛药 中枢 激活阿片受体 强大 急性锐痛 易产生 有 有 ☆ 抗炎抗风湿 ▽炎症的病理表现：红、肿、热 痛和功能障碍 ▽ 致炎物质：缓激肽、PG。 ▽药物作用特点 ：控制症状， 不能根治。 解热镇痛药 非特异性致炎物质和抗原 （—） 协同作用 PG合成增加 扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏 组织胺、缓激肽、5-HT等释放 扩张血管、毛细血管通透性增加 炎症 （红斑、水肿、疼痛 ） 致痛 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚、非那西丁 分类 吡唑酮类 保泰松 其他有机酸类 吲哚美辛、萘普生等 第二节 常用药 乙酰水杨酸 (阿司匹林) 一、体内过程 代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin≤ 1g Aspirin≥ 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间 病例 某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风 湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日 4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二 制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、 腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失， 疾病控制。 两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一， 在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别： 南京第二制药厂的阿司匹林——200-230μg/ml 上海信谊制药厂的阿司匹林——125-165μg/ml 体内过程 排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸 为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸 收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液， 使排泄加速，降低血药浓度。 药理作用 ☆ 解热镇痛抗炎抗风湿作用较强 ☆抗血小板聚集及血栓形成: ▽小剂量：抑制血小板血栓素(TXA2)合成 ▽大剂量：抑制血管壁前列环素(PGI2)合成。 ☆ 临床用药时剂量的选择 血小板膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸 环氧化酶 小（—） 阿司匹林 环内过氧化物 （PGG2、PGH2） TXA2 拮抗 PGI2 血小板释放ADP 抑制血小板聚集 血小板聚集 3 其他作用 酸化胆道 用于治疗胆道蛔虫 抑制尿酸再吸收;促尿酸排出 用于治疗痛风症 临床用途 各种慢性钝痛和感冒发热（复方制剂） 急性风湿热、类风湿性关节炎 首选 小剂量防止血栓形成(50-100mg/d) 胆道蛔虫病 不良反应 胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用 凝血障碍：严重肝损害、 低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。 过敏反应：“阿司匹林哮喘”。 哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。 水杨酸反应： 剂量≥5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、 耳鸣、视听力↓，甚至过度呼吸、酸碱平衡失 调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。 瑞氏(Reye)综合征： 1、少见，但后果严重 2、儿童，青年伴病毒性感染和发热多见 3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者 药物相互作用 将某些与血浆蛋白结合率高的药物从结 合部位置换出来→游离型↑→作用↑： 与香豆素合用 →抗凝作用↑→出血； 与甲磺丁脲合用→降糖作用↑→低血糖； 与肾上腺皮质激素合用→ 抗炎作用↑→ 诱发溃疡。 与呋噻米合用竞争肾小管分泌部位→水 杨酸排泄↓ →蓄积中毒； 与甲氨蝶呤合用防碍其从肾小管分泌→ 毒性↑ 二、苯胺类 对乙酰氨基酚 (扑热息痛) 作用特点 ☆ 解热镇痛作用强 ☆ 几乎无抗炎抗风湿作用 ☆ 各种慢性钝痛及感冒发热。 小儿退热首选。 三、其他抗炎有机酸类 吲哚美辛 (消炎痛) 药理作用 为最强的PG合成酶抑制药之一。 解热镇痛抗炎作用均强。 临床用途 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊椎炎。 癌性发热。 不良反应 发生率30％－50％。 胃肠反应。 CNS反应 25％－50％，头疼、眩晕、精神失常 造血系统 粒细胞↓、血小板↓、再障。 过敏反应 皮疹、哮喘。 布洛芬： 主要治疗风湿、类风湿关节炎, 胃肠道反应小，易于耐受。 其缓释胶囊称“芬必得”. 萘普生： 高效低毒 解热镇痛、抗炎抗风湿作用强 双氯酚酸： 与同类药相比无优点 主要治疗风湿、类风湿关节炎。 吡罗昔康 疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似, 不良反应较少. 常用解热镇痛药作用强度比较 药物 解热 阿司匹林 +++ 扑热息痛 ++ 布洛芬 ++ 消炎痛 +++ 保泰松 + 炎痛喜康 ++ 镇痛 +++ + ++ +++ + +++ 抗炎抗风湿 ++ +++ +++ +++ +++ 思考题 1. 比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不 同？ 2.比较解热镇痛药与麻醉性镇痛药在镇痛作用方 面有何不同？ 抗痛风药 原因： 体内嘌呤代谢紊乱，表现为血中尿酸持续增高， 尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶 别嘌醇 次黄嘌呤的异构体。 次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化 而生成尿酸 别嘌醇也被黄嘌呤氧化酶催化而转变成别 黄嘌呤；它及别黄嘌呤都可抑制黄嘌呤氧 化酶。 在别嘌醇作用下，尿酸生成及排泄都减少， 避免尿酸盐微结晶的沉积，防止发展为慢 性痛风性关节炎或肾病变。 丙磺舒 大部分通过肾近曲小管主动分泌而排泄 排泄较慢 增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风 因无镇痛及消炎作用，不适用于急性痛风 秋水仙碱 对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，对一 般性疼痛及其他类型关节炎并无作用 它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响 作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润