Transcript 黄文杰 - 中华保健医学杂志

老年患者的抗菌治疗
广州军区广州总医院 黄文杰
主要内容

抗菌药物的分类及特点

抗菌治疗的基本原则

老年患者抗菌治疗特点
抗菌药物分类
β内酰胺类
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
单环类
氨基糖苷类
大环内酯类
酮类酯类
四环素类
林可酰胺类抗生素
SMZco
糖肽类
氟喹诺酮类
链阳菌素类
脂肽类
恶唑烷酮类
甘胺酰环素
作用机理
抑制细菌核酸形成
作用核糖体30S亚基
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）
抑制蛋白质合成
利福霉素类（抑制mRNA）
氨基糖苷类
氟胞嘧啶（抑制RNA）
四环素类
作用核糖体50s亚基
丝裂霉素（抑制DNA）
抑制蛋白质合成
灰黄霉素（抑制DNA）
大环内酯类
氯霉素类
林可霉素类
干扰细菌细胞壁合成
-内酰胺类
磷霉素
万古霉素
杆菌肽
环丝氨酸
其它
磺胺类和对氨基水杨酸
（抑制细菌叶酸代谢）
异烟肼类
（抑制结核环脂酸合成）
损伤细菌细胞膜
两性霉素B、制霉菌素
唑类抗真菌药
多粘菌素B和E
烯丙胺类
抗生素按溶解性及PK/PD分类
一、严格掌握适应证
1、判断是否为感染？
2、是哪个部位的感染？
3、感染的严重程度？
4、有无特殊病原体感染的高危因素？
5、如为院内感染确定发病的时间？
什么是经验性治疗（empiric therapy）
◆经验性治疗的经验决不是个人的狭溢经验或习惯用药
◆经验性治疗是指在尚未或不能获得病原学诊断情况下，参考下
列信息和知识而实施抗菌治疗
某类（种）感染的病原谱及其流行病学分布规律和相关危
险因素
●
临床病情和病理生理：严重程度、免疫状态、用药限制因
素（肝、肾功能）•••
●
●
抗生素知识
●
当地耐药情况
●
指南和循征医学证据
经验性治疗的必要性和合理性

临床微生物诊断技术发展滞后和局限性

某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断
标本

临床感染本身的复杂性和某些不确定性

为改善预后，任何感染特别中、重症感染都必须及
早抗菌治疗

广谱、强效抗菌药物的发展使经验性治疗的疗效在
相当大程度上得以实现或保证
经验性治疗的不足和弊病



临床判断与决策难度高，受医生个人因素影响很大
感染诊断每每不能确立，而病原体及其耐药评估更
为困难，容易 形成“广谱覆盖换取疗效”的错误
思维，导致抗生素过度使用，驱动耐药，增加医疗
负担
给不规范行为留下空隙
CAP：Effect of Early Administration
of Antibiotics on Outcomes
变量
总计
4 h内给抗生素
4h 后给抗生素
校正的OR
p Value
30-天死亡率
12.0
11.6
12.7
0.85
.005
住院死亡率
7.0
6.8
7.4
0.85
.03
住院时间>5
天 的百分率
43.3
42.1
45.1
0.90
.003
30天再入院
率
13.4
13.1
13.9
0.95
.34
抗菌药物治疗不当对病死率的影响
呼吸机相关性肺炎
Luna
Álv are z-Le rma
Re llo
Kolle f
Cle c'h
Garnacho-M onte ro
治疗得当
治疗不当
病死率％
0
20
40
60
80
100
Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685
Álvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394
Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200
Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748
Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333
Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649--55
早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间
 脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9%
 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%
100%
Survival rate (%)
79.9%
80%
70.5%
60%
42.0%
40%
25.4%
20%
0%
H1
H2
H5-6
time
Crit Care Med 2006; 34:1589–1596
H9-12
Mortality risk
12
二、尽早确定致病原
1、无菌部位的标本培养阳性对诊断有帮助。来源于污染
部位的标本培养结果有参考价值
2、为流行病学研究提供材料
3、有利于监测细菌耐药情况
4、对初始治疗效果不佳病人调整方案有指导作用
目标性治疗

病原学诊断是目标性治疗的基础

应在抗生素使用前2小时采集标本

尽可能从无污染部位取标本

痰标本要符合质控要求

药敏试验应按规范操作

结合临应床对培养结果及药敏数据进行分析和判断意义
经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择


经验性治疗：根据患者临床表现及其他证据，参考既往经验及本区域细菌耐药监
测数据，推断可能的致病菌，选用合适的抗菌药物进行抗感染治疗
目标性治疗：获取病原学证据后，根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗
• 根据流行病学特点
• 根据临床表现及其他辅
• 培养或药敏结果
助检查等结果作出判断
患者入院后
• 收集标本送检
经验性治疗
• 选择抗菌药物
目标性治疗
• 根据培养或药敏结果判断，考虑继
续现有方案或换用抗菌药物
三、将抗菌药最突出的特点用于临床
*抗菌特点
MRSA、MRSE、肠球菌
万古霉素、替考拉宁
产ESBLS
碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂
产氨基苷钝化酶G-杆菌
奈替米星、阿米卡星、异帕米星
嗜麦芽窄食单胞菌
特美汀、舒普深、氟喹诺酮
四、按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药
老人
肝功能不全
儿童
肾功能不全
孕妇、授乳妇
免疫缺陷者
免疫缺陷者感染的常见病原
疾病
再障，急性白血病
自身免疫病、肿瘤
化疗、胶原病
器官移植、淋巴瘤
肿瘤化疗
免疫缺陷
中性粒细胞减低
细胞免疫缺陷
体液免疫缺陷
病原
G-：肠杆菌、绿脓、肺克
G+：金葡、肠球菌
真菌
李斯德菌
胞内病原（军团菌、弓
形体、结核杆菌与其他
分枝杆菌、麻风杆菌等）
真菌、病毒（水痘疱疹
病毒、巨细胞病毒等）
细菌：肺链、流感嗜血、
支原体、卡他莫拉
真菌：肺孢子菌
病理生理或医源性条件影响药物的分布与排泄
重症病人抗菌药物的药代学特点
五、科学的给药方案与疗程
•选对抗菌药物, 不等于取得安全、有效的治疗效果。
给药方法也是提高疗效之一, 剂量相同, 改变给药
方法, 可迅速改变疗效
•了解抗菌药物制剂的生物利用度、药代动力学特征
和与临床治疗有关的药代动力学参数十分重要
•根据临床反应和疾病治疗指南科学制定疗程
抗生素的药动学/药效学参数
药
物
浓
度
Peak:MIC－ 氨基糖甙
Cmax/MIC 8~12，临床有效率90%
临界值：Cmax/MIC 10~12
Cmax
AUC:MIC(AUIC)－ 氟喹诺酮、糖肽类
AUIC <125，细菌清除率<30%
AUIC>125，细菌清除率80%
临界值AUIC >125(糖肽类>400)
T>MIC － ß内酰胺类、大环内酯
类(除外阿奇)、糖肽类、利奈唑胺
抑菌效应
杀菌效应
青霉素类
30%
50%
头孢菌素
35－40%
60－70%
碳青霉烯类 20-30%
40-50%
AUC
MIC
0
T
时间（小时）
Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.
Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.
Concentration-dependent killing

Time kill curves for Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
with exposure to tobramycin, ciprofloxacin, and ticarcillin at
concentrations from one fourth to 64 times the minimum
inhibitory concentration. (From Craig WA, Ebert SC. Killing
and regrowth of bacteria in vitro: A review. Scand J Infect
Dis. 1991;74:63–70.)
美罗培南的连续静脉点滴


回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治
疗革兰阴性杆菌VAP患者
两组分别为
 美罗培南 1克 每6小时一次连续输注
 美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次
临床治愈率
连续输注组
90.5%
常规输注组
59.6%
p<0.001
•Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006
PK/PD指导抗生素临床应用
总住院
天数*
失败
病死率
PK/PD
调整
11
(7-16)
39/223
(17.5%)
P<0.01
4.9 %
P<0.1
PK/PD
未调整°
16
(9-23 )
147/457
(31.9 %)
10.1%
°无血清浓度
* 从诊断感染起
Scaglione F. IJAA-2002
25
Probability of Developing Resistance
Probability of remaining
susceptible (%)
AUC0–24h:MIC 100
100
80
60
40
Data from 107 acutely ill patients with
nosocomial RTIs treated with 5
different antibiotic regimens
(ciprofloxacin, cefmenoxime,
ceftazidime, ciprofloxacin plus
piperacillin, ceftazidime plus
tobramycin)
20
0
0
5
10
AUC0–24h:MIC <100
15
20
Days from initiation of therapy
Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother1998;42:521–527
26
Jonh Hopkins
2012-2013抗生素指南
 MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB
★ MEP
2.0 q8h 滴注3h
★ CFP
2.0 负荷量 30min, 此后6.0持续滴注
★ CZD
2.0 负荷量 30min, 此后6.0持续滴注
★ Pip/Tzb
3.375 q4h 滴注4h; 或4.5 q6h,滴注4h
★ Colistin
5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h
★ Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h （MDR-A.b)
★ Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h
www.insidehopkinsmedicine.org/amp
27
抗菌药物联合应用指征





病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重
感染
单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，
2种或2种以上病原菌感染
单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血
症等重症感染
需长程治疗，但病原菌易对某些单一抗菌药物产生耐
药性的感染，如结核病、深部真菌病
由于药物的协同抗菌作用，联合用药时应减少毒性大
的抗菌药物剂量，从而减少其毒性反应
29
六、预防用药必须有明确指征
平衡利弊，有公认的指征
针对最可能感染的病原菌选药
疗程限定
预防性应用抗生素的适应证





无法避免术中污染的胃肠道、呼吸道、女性生殖
道大、中手术
患者具有较多感染高危因素，如高龄、营养不良、
糖尿病、免疫功能低下（如器官移植）等
感染后果严重的清洁大手术，如开颅手术、心脏
及大血管手术、门静脉高压症手术等
使用人材料的手术，如人工关节置换术、人工心
脏辨膜置换和人工血管移植术等
术前已发生污染的手术（如开放伤）
合理选用预防药物






应选择相对广谱、杀菌活性强、安全及价廉的药物
头孢菌素被公认为最理想的预防用药，但第四代头孢菌一
般不用于预防
由于氨基糖苷类药物的耳、肾毒性较强，喹诺酮类药物在
我国的耐药率高，两者均非理想的预防用药
对青霉素及头孢菌素过敏者，可用克林霉素单药或与氨曲
南联用替代
在术后频发MRSA感染的病区或医院，可选择性给予万
古霉素
对于污染明显的下消化道手术，预防用药应覆盖常见厌氧
菌，通常联合甲硝唑或克林霉素
围手术期预防性抗生素应用





通常于术前1小时内给药
择期结、直肠手术术前1天开始口服抗生素，每2小时1次，
共3-4次
β内酰胺类抗生素血清半衰期通常<2小时，若手术持续
>3小时，需在术中追加给药
抗生素应在30分钟经静脉滴注，以确保迅速在组织中形
成有效浓度
有感染高危因素（如糖尿病、高龄）者，可用药至术后
48小时。术前已发生细菌污染者（开放伤），可用药至
72小时
常见抗感染药物主要不良反应
抗菌药
常见
少见
备注
青霉素类
过敏反应;皮疹(氨苄西林.阿
莫西林尤为常见):腹泻(氨苄
西林尤为常见)
胃肠道反应(口服制剂):药物
热:Coomb’s 试验阳性:静脉炎及肌
注处硬结:赫氏反应(用于梅毒及其他
螺旋体感染时)
头孢菌素
静脉炎;腹泻(头孢哌酮.头孢
克肟尤为常见);肌注时臀部疼
痛
过敏反应(过敏性休克少见):腹泻及
艰难梭菌肠炎;低凝血酶原血症而致
出血(头孢孟多.头孢哌酮.拉氧头孢)
部分病人（5%～7%）应用头孢
菌素类与青霉素类有交叉过敏
亚胺培南
消化道反应;恶心;呕吐(快速
滴注时多见)
过敏反应;肝毒性(一过性);癫痫发作
(见于大剂量快速滴注.肾功能不全.老
年人.有癫癎史)
有癫癎史及肾功能不全者慎用
氨基糖苷类
阿奇霉素
氟喹诺酮类
肾功能损害;与合用肾毒性药
及脱水等有关
胃肠道反应
听力及前庭功能损害;与其他耳毒性
药物合用时易发生
可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，
所有病人应用青霉素类药物前均必须
做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应
用易引起抽搐、癫痫发作
有神经肌肉接头阻滞者慎用
胃肠道反应(4%)低于红霉素;腹泻、
恶心、腹痛;阴道炎
腹泻.恶心.腹痛;阴道炎可发生可逆性听力丧
失.多形红斑;艰难梭菌性肠炎;肝酶增高
胃肠道反应;中枢神经系统反应;过敏
反应;腹泻;光敏反应(司氟及洛美沙
星多见);肝酶增高;QT延长
偶可发生癫痫;不推荐用于小于18 岁
以下儿童及孕妇
汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年第一版。
老年患者的特点
慢性疾病
多种药物
使用
复杂的
药物相互作用
肝肾负荷加重
肝肾毒性增加
老年人
肝肾功能减退
PK/PD改变
安全有效药物疗法是临床老年病学重大课题之一
默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社
老年人肾脏生理功能的退化
变化特点
后果
肾脏重量
30岁后逐渐减少
肾小球
滤过
每年以0.75-1.05ml/min的速度递减，
31%-49%的老年人GFR＜60ml/min，
肾脏血管床减少，肾脏血流量从30-40岁
的1200ml/min下降至80岁600ml/min
肾小管的 排泄及重吸收功能减弱，
调节
70岁以上老人排泄功能降低43.5%，重吸
收功能降低47.6%
药物清除率
下降，水、
电解质的调
节能力下降、
易发生药物
蓄积、水电
解质的紊乱
肾素-醛 老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮
固酮系统 浓度降低30％～50％
老年医学与保健,2006 12(2):67
默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社
老年人肾脏损伤的易感性




急性肾功能衰竭：
在老年住院患者中ARF发生率为20 %～35 %，
而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的
57 %～64% 。
慢性肾功能衰竭：
老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年
人高 ，患病率在各个国家相差较大，约7
％ ～55％ 。据统计我国每年每一百万人
口中有90～100人进入肾功能衰竭阶段
老年医学与保健,2006 12(2):67
中华老年医学杂志, 2003,22(4):197
老年人肝脏功能的退化
变化特点
肝脏重量
下降25%，血流减少35%
肝功能变化
肝酶及胆红素不受年龄的影响，蛋白合成功能轻度
下降，蛋白降解作用有所下降
药物代谢
Phase I（氧化水解）：与年龄呈线性下降（与肝重
量下降有关）
Phase II（结合）：不受年龄的影响（与肝重量下
降无关）
默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社
年龄相关药代因素改变及对抗生素剂量的潜在影响
老人抗菌治疗
 宜用杀菌剂
 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)
 肝肾清除减退
 不良反应多，且不易发现
 注意全身状态，心功能、水盐平衡
 基础病用药多，注意药物间相互作用
抗生素与抗真菌药物的相互作用
相互作用
大环内酯类
抗生素
氟康唑合用红霉素增加心脏毒性(QT间期延长、
尖端扭转型室性心动过速)的风险，可能增加心脏
猝死的风险；
克拉霉素和红霉素会增加伊曲康唑的血药浓度；
红霉素和阿奇霉素对伏立康唑的Cmax和AUC无
明显影响
氟化喹诺酮 与氟康唑合用：
类抗菌素
延长QT间期，有作用叠加导致威胁生命的尖端扭
(左氧氟沙星、 转型室速（TdP）的风险。
加替沙星)
有氟康唑与氟喹诺酮类合用发生尖端扭转型室速
的个案报告。
利福霉素
建议或注解
避免合用
联合用药期间需谨慎监测ECG
和电解质水平，尤其是那些有
潜在心功能不全的患者
↓氟康唑 AUC (25%)T1/2 (20%)；
↓伊曲康唑血药浓度
↓伏立康唑 AUC (96%)Cmax (93%)
↓泊沙康唑 AUC (49%) Cmax (43%)
适当提高氟康唑用药剂量，
不推荐和伊曲康唑同时给药
禁止与伏立康唑合用
避免与泊沙康唑合用
↓卡泊芬净稳态血药浓度
建议与利福平合用时将卡泊芬
净调整至 70 mg/d
总结

抗菌药物的合理使用是临床上最难把握的问题之
一，也是临床各科大夫必须掌握的本领

安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向

安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患
者PK/PD变化以及与其他常用药物的相互作用
谢谢！