Transcript 二.磺胺类药和甲氧苄啶 - 白城医学高等专科学校

第三十二章
人工合成抗菌药
白城医学高等专科学校药学系
药理教研室 郝诚心
主要目标
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掌握氟喹诺酮类药物的抗菌机制、临床应用、
不良反应。
熟悉不同代喹诺酮类药物的特点。
了解喹诺酮类药物的体内过程。
第一节
喹诺酮类药物
属于静止期的杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织
浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药
性、不良反应较少等优点，已成为临床治疗细菌感染
性疾病的重要药物。
第一代
萘啶酸
第二代
吡哌酸
第三代
氟喹诺酮类
第四代 20世纪90年代后期氟喹诺酮类
第三代
氟喹诺酮类
环丙沙星
氧氟沙星
洛美沙星
氟罗沙星
诺氟沙星
左氧氟沙星
第四代
莫西沙星
司帕沙星
氟喹诺酮类
吉米沙星
加替沙星
四、体内过程
1.吸收 大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较
高。
2.分布 喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在
肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度
高于血药浓度。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症
脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。左氧氟沙星具有较强穿透性，
可在细胞内达到有效治疗浓度。
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3.代谢与排泄
喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多
数主要是以原形经肾脏排出。培氟沙星、诺氟沙星
和环丙沙星尿中排出量较少，可在尿中长时间维持
杀菌水平，其余药物则有50%～90%自尿液排出。
氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血
药浓度。t1/2 以氟罗沙星最长，可达13 h，诺氟沙
星和环丙沙星则相对较短。
【药理作用】
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第一代抗菌作用弱，已被淘汰。
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第二代抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有效，对铜绿假单胞菌活性较
低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和
消化道感染。
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第三代除对革兰阴性菌，如大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙
门菌属、志贺菌属的部分菌株等作用进一步增强外，对铜绿假单
胞菌也有效，且抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶
血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌、衣原体、支原体、军团菌
及结核杆菌。
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第四代在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、
革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗
菌后效应。
二、抗菌作用机制
机
制
氟喹诺酮类通过抑制细菌DNA回旋酶，
阻碍DNA复制而抗菌。
细菌的DNA是以高度紧密卷曲的螺旋形
式存在于细菌体内，才能进行正常的
DNA的复制、转录、重组。DNA的回旋
酶
DNA形成负超螺旋结构。
这类药物抑制DNA回旋酶，使细菌的DNA
无法保持形态和功能，干扰DNA复制而起
到杀菌作用。
常用药物
特点
临床应用
诺氟沙星
（氟哌酸）
是第一个氟喹诺酮类药物，对
大多数革兰阴性杆菌的抗菌活
性与氧氟沙星相似，对金黄色
葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血
性链球菌、肠球菌等革兰阳性
菌及厌氧菌作用不如氧氟沙星
及环丙沙星。
口服易受食物影响，空腹比饭后
服药的血药浓度高2～3 倍。
主要用于 肠 道 感 染 , 泌
尿道感染，效果良好。
对无并发症的急性淋
病有效。
环丙沙星
口服吸收不完全。胆汁中的浓
度可超过血药浓度，当脑膜炎
症时可进入脑脊液并达有效血
药浓度。对革兰阴性杆菌的体
外抗菌活性是目前临床应用的
氟喹诺酮类药物中最高的. 其对
铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎
链球菌、葡萄球菌、军团菌、
淋病奈瑟菌及流感杆菌的抗菌
活性也高于其它同类药物。
主要用于治疗敏感菌引起的
泌尿道、胃肠道、呼吸道、
骨关节、腹腔及皮肤软组织
等感染。静脉滴注时血管局
部有刺激反应。
常见胃肠道反应，也有神经系
统症状，偶见变态反应、关节
痛或一过性转氨酶升高。静脉
滴注时血管局部有刺激反应。
常用药物
氧氟沙星
(泰利必妥)
左氧氟沙星
特点
口服吸收迅速完全，胆汁
中的浓度是血药浓度的7
倍。突出特点是在脑脊液
中浓度高。尿中药物浓度
在服药48 h 后仍维持在杀
菌水平 。体内抗菌活性约
为诺氟沙星的3-5倍。
是氧氟沙星的左旋体，抗菌
活性比氧氟沙星强2 倍，临
床用量为氧氟沙星的1/2，
其水溶性是氧氟沙星的8 倍，
更易制成注射剂。
临床应用
治疗泌尿生殖系感染、呼
吸道、胆道、肠道、皮肤
软组织及耳鼻喉感染、抗
结核第二线药。
不良反应比较轻，主要有
胃肠道反应，偶见神经系
统症状和转氨酶升高。
除对临床常见的革兰阳性
和革兰阴性致病菌抗菌活
性极强外，对支原体、衣
原体及军团菌也有较强的
杀灭作用。最突出的特点
是不良反应远低于氧氟沙
星，是目前氟喹诺酮类药
物中最小的
常用药物
特点
临床应用
洛美沙星
口服完全吸收 ，对繁殖
期细菌和蛋白质合成抑制
期细菌显示迅速杀菌作用，
有明显抗菌后效应
用于敏感菌所致的、呼吸
道、消化道、泌尿生殖系
统、骨组织、皮肤软组织
感染.易发生光敏反应。
司帕沙星
长效品种，具有强大的穿
透力。
对革兰阳性球菌、厌氧菌
、结核杆菌、衣原体和支
原体作用明显优于环丙沙
星。
莫西沙星
对阳性和阴性菌、厌氧菌
结核杆菌、支原体和衣原
体作用强。对肺炎链球菌
,金黄色葡萄球菌、支原
体，衣原体作用明显强于
环丙沙星。
用于治疗呼吸道、泌尿道
和皮肤软组织感染。不良
反应少。
临床应用
1.泌尿生殖系统感染：用于多种细菌如肠球菌属、铜绿假单胞菌和许
多肠杆菌科的细菌等引起的单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺
炎、尿道炎和宫颈炎。
2. 肠道感染：治疗多种细菌如弯曲菌属、志贺菌属和沙门菌属导致的
腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾，也可有效治疗耐药菌株伤寒、副伤寒和
其他沙门菌属感染及大肠杆菌引起的旅行性腹泻。
临床应用
3.呼吸道感染
常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、他莫拉菌引起的支气
管炎和鼻窦炎，包括克雷伯菌属、大肠杆菌和铜绿假
单胞菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌所致的肺炎和支气管
感染。可替代大环内酯类抗生素用于嗜肺军团菌和其他军团菌
所致的感染。左氧氟沙星可有效治疗肺炎链球菌、肺炎衣原体、
肺炎克雷伯菌属或肺炎支原体引起的肺炎。
临床应用
4.骨骼系统感染：用于革兰阴性杆菌所致骨髓
炎、骨关节炎。
5.皮肤软组织感染 用于革兰阴性杆菌所致的五
官科和外科伤口感染。
6. 其他
培氟沙星治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、
肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症；也可作为
β 内酰胺类治疗全身性感染的替代药。
五、不良反应
1.有胃肠反应:最常见味觉异常、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛
、腹泻及便秘等，常与剂量有关。
2.CNS兴奋症状：头痛、眩晕、失眠、偶见抽搐等。静滴宜慢，
以防诱发惊厥。
3.过敏反应：可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮疹等。偶
见过敏性休克；个别出现光敏性皮炎，以服用洛美沙星最为
多见。用药期间应避免阳光直射
五、不良反应
4.软骨损害：关节疼痛与肿胀，致畸、影响幼儿关节发肓，
不用于孕妇与未成年人。
5.其他 ：少数患者有肌无力、肌肉疼痛、肝肾损害等，停药后可恢
复。
二.磺胺类药和甲氧苄啶
一、药物发展史
 磺胺类发现于1935 年，是最早用于治疗全身性
细菌感染的有效合成药，具有抗菌谱广、性质稳
定、使用方便、易于生产、价廉，且对流脑、鼠
疫有显著疗效等优点。特别是20 世纪70 年代中
期，甲氧苄啶和磺胺类药的联合应用及复方制剂
的面世，增强了抗菌作用，扩大了应用范围。所
以磺胺类药仍被认为是有价值的抗菌药而受到应
有的重视。
二.磺胺类药和甲氧苄啶
【抗菌机制】细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，敏感菌不能直接利
用环境中的叶酸。
PABA
对氨苯甲酸
四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸合成
二.磺胺类药和甲氧苄啶
临床应用时应注意：① PABA 对二氢叶酸合成酶的亲和
力较磺胺药大5,000～15,000 倍，所以使用磺胺药时，
必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅
速达到有效抑菌浓度。② 脓液及坏死组织中含有大量的
PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时
应先清创排脓。③ 局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、
酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜
同用。④ 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤
人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对
人体叶酸代谢没有影响。⑥ 与TMP 合用可双重阻断细
菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，多与TMP合用。
二.磺胺类药和甲氧苄啶
【药理作用】
磺胺药是广谱抑菌剂，对大多数革兰阳性
菌和革兰阴性菌、部分放线菌及沙眼衣原体、
弓形体、疟原虫等病原体均有较好的抗菌活性，
但对病毒、螺旋体、支原体、立克次体无效，
甚至可促进立克次体生长。磺胺米隆和磺胺嘧
啶银盐对铜绿假单胞菌有效。
二.磺胺类药和甲氧苄啶
【临床应用】
根据磺胺类药物的药动学特点和临床用
途分为治疗全身感染药物、治疗肠道感染药物
和外用药物三类。
甲氧苄啶（TMP）
【抗菌作用】
抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。抗菌机制是抑
制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP 与磺胺药合用，可使细菌
的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至
出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生，且对磺胺药已耐药的菌株也有抑制作用。
此外，TMP 还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。
甲氧苄啶
【临床应用】
常与SMZ 或SD 合用或制成复方制剂，用
于敏感细菌引起的呼吸道、消化道和泌尿道感
染，以及脑膜炎、败血症等，对伤寒、副伤寒
疗效不低于氨苄西林；与长效磺胺类药联合用
于耐药恶性疟的防治。
三.硝基呋喃类和硝基咪唑类
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硝基呋喃类包括呋喃妥因（呋喃坦啶）和呋
喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。
呋喃妥因是杀菌剂。
临床主要用于敏感菌引起的急性尿路感染、慢
性菌尿症及反复发作的慢性尿路感染，但对上
尿路感染效果较差。
三.硝基呋喃类和硝基咪唑类
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呋喃唑酮抗菌谱与呋喃妥因相似。口服不易吸
收。
主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性
疾病；栓剂可治疗阴道滴虫病；因有抗幽门螺
杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。
三.硝基呋喃类和硝基咪唑类
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硝基咪唑类 该类药物有甲硝唑、替硝唑等。
甲硝唑（灭滴灵）
主要用于：① 厌氧菌引起的各种感染，如口
腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节
感染。② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③
耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④ 与
破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤ 滴虫和阿
米巴原虫所致的相关感染。
总结
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氟喹诺酮类药物的作用机制、临床应用、不良
反应。