Transcript Document

第一节 房室模型的概念
从速度论角度出发：
药物的体内过程
一房室模型
二房室模型
房室模型的动力学特征
• 在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各
种反应速度进行分类的。
•
若反应速度与反应物的量(或浓度)成正比,则称
为一级反应,•用数学式表达为:
•
dx
•
── = - k x1 = - k x
•
dt
• 上式中x为反应物的量,dx/dt表示反应速度,k为速
度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。
零级与二级反应
•
•
•
•
•
•
•
•
•
若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级
反应,用数学式表达为:
dx
── = - k x0= - k
dt
若反应速度与反应物的量的二次方成正比,则称为二级
反应,•用数学式表达为:
dx
── = - k x2
dt
k为N级反应的速度常数。
二.拉普拉斯变换(Laplace transform)
•
拉氏变换
拉氏逆变换
• f(t) ────→ L〔f(t)〕─→ F(s) ────→ L-1〔F(s)〕
• 原函数
象函数
象原函数
其定义为:将原函数乘以 e-st,然后从0→∞积
分即得象函数。
几种常见函数的拉氏变换:
• 1. 常数A的拉氏变换
•
L〔A〕= ∫ Ae-stdt = ∫ -A/S de-st
•
= -A/S e-st│= 0 - (-A/S) = A/S
• 2. 指数函数e-at的拉氏变换
•
L(e-at) = ∫ e-ate-stdt = ∫ e-(a+s)tdt
•
= -1/(s+a)e-(a+s)tdt┃
•
= 0 -〔-1/(s+a)〕= 1/(s+a)
导数与和的拉氏变换
• 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变换
•
L〔df(t)/dt 〕= ∫df(t)/dt e-stdt = ∫e-stdf(t)
•
= e-stf(t)┃0∞- ∫f(t)de-st
•
= 0 - f(0) - ∫-s e-stf(t)dt
•
= SX - f(0)
• 4. 和的拉氏变换
•
L〔f1(t)+f2(t)〕= L〔f1(t)〕+ L〔f2(t)〕
三. 房室模型的判别与选择
n
• 1.残差平方和法 Re=

2
ˆ
(C i  C i )
i 1
ˆ 为拟合浓度，Re→0最好
Ci为实测浓度，C
i
• 2.拟合度法：
r2→1 最好
• 3.AIC法：AIC=NlnRe + 2P
•
关于房室模型拟合中的权重问题
• 1
Wi=1
• 2
Wi=1/Ci
• 3
Wi=1/Ci2
四 药动学参数的生理及临床意义
60.00
50.00
40.00
30.00
• 1 tmax 与 Cmax
• 二者是反映药物吸收快慢的两个重要指
标，常被用于制剂的质量评价，药物经
血管外给药吸收后的血药浓度最大值称
药峰浓度（Cmax），达到Cmax所需时
间为浓度达峰时间tmax。
20.00
10.00
0.00
0.00
2.00
4.00
6.00
8.00
10.00 12.00 14.00
2 表观分布容积
• Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药
量与血药浓度之比，其本身并不代表真实
的容积，只反映药物在体内分布的广窄的
程度
•
Vd=X0/C
3 消除速率常数和消除半衰期
• 是指药物从体内消除速率的一个重要指标。
•
t1/2=0.693/k
4 药-时曲线下面积
AUC为血药浓度-时间曲线下面积，
可用梯形面积法进行估算，它是评价
药物吸收程度的一个指标，曲线上至
少要有十个点，修正面积占总面积的
15%以内。
5 生物利用度
• 指药物经血管外给药后药物的吸收进入血
液循环的速度和程度的一种量度，是评价
制剂吸收程度的重要指标。
• 绝对生物利用度F=
• 相对生物利用度F=
6 清除率
• Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的
药物被清除掉，是反映药物从体内消除的
另一个重要指标
•
Cl = k·Vd
第二节 一房室模型
•
•
•
•
•
•
•
•
一房室模型是一种最简单的房室模型,•将整个机体描述为
动力学上均一的单元(homogeneous unit),其动力学特征如
下:
1. 药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡
2. 达到动态平衡后各组织部位的药量不等
3. 药物在体内按一级过程消除
4. logc-t呈直线关系
log c
t
一室模型静脉注射
• 药物经快速静注(bolus),药物在体内迅速达
到动态平衡, 此时把整个机体看作一房室模
型,其模型如下:
•
• X0
k
X
•
• 图1. 一房室模型静脉注射示意图
公式推导
半衰期的计算
二、静脉滴注给药动力学
由模型

dx
 k 0  kx
dt
经拉氏变换：
sx 
k0
 kx
s
整理得
x 
k0
s(s  k )
C=
k0
Vk
(1  e
 kt
)
静注滴注血药浓度与时间的关系
•
• 图2.静注滴注血药浓度与时间的关系
图3.Css与k0的关系
动力学特征
• ①血药浓度随时间而增加，当t→∞，e－kt→0
k
• 血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为Css=KV
0/VK
0
k
• ②从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度k0，
Css与k0成正比关系
• ③达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的t1/2，而与滴
注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9 Css；当t=0.64t1/2时，
C=0.99Css，即经3.32t1/2时即可达到坪水平的90%，经
6.64t1/2时血浓即可达到坪水平的99%。
• ④期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，k0=CssVk，
k0变大，则Css平行上升，时间不变。
，
（二）静脉滴注给药的药动学参数
计算
1．达稳态后停止滴注
dc
  kc
dt
拉氏变换得
k0
C
 kC
Vk
经整理得
C
图4 静脉滴注的血
药浓度-时间曲线
k0
kV ( s  k )
拉氏逆变换
  
 C 
k0
e
kV
log C  log
k0
kV

k
2 . 303
 kt 
t′为滴注后时间
t
经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。
尚未达到稳态时停止滴注
2．尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：
dc
dt
拉氏变换
  kc     s C  k 0 (1  e
k0
整理
   C 
kV ( s  k )
log C  log
k0
Vk
(1  e
(1  e
 kT
 kT
) / kV   k C
拉氏逆变换
)   
 C 
k0
Vk
 kT
)
k
2 . 303
经线性回归，由斜率得k值，由截距得V值。
t
(1  e
 kT
)e
 kt 
三、静脉注射加静脉滴注给药动力学
•
临床上对于t1/2较长的药物采用iv+inf给药时，欲达到期望的稳态水平需要较
长的时间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予
静注负荷剂量x2（loading dose），要使血浓达到期望的水平Css，其负荷剂
量x2=CssV，为维持该水平所需要的静滴速度为k0=CssVk，则ivgtt后体内药
量的时间过程的公式为
x  x Le
 kt

k0
(1  e
 kt
k
(iv项)
(inf. 项)
当t→∞时，x→x2，e－kt→0
x2 
k0
k
即为负荷剂量的计算方法。
)
四、血管外给药的动力学
体内药量变化为:
吸收部位药量变化为
dx
 k a x a  kx  s x  0  k a x a  k x  x 
dt
dx a
dt
x 
 k a x a
(2)
V

拉氏变换
拉氏逆变换
( s  k )( s  k a )
C 
sk
    sx a  Fx 0   k a x a  x a 
k a Fx 0
x
kaxa
  
 x 
k a Fx 0
V (k a  k )
(e
 kt
k a Fx 0
(k a  k )
e
 kat
)
(e
 kt
e
Fx 0
s  ka
kat
)
血药外给药的药动学特征
• （1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，这条曲
线可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相
减而成C=Ie－kt－ Ie  k a t
t
• （2）双指数曲线中因为ka>k，当t→∞时， e  k先
趋于零，所以以曲线末端的几个点（一般为5个）
做线性回归得C=Ie－kt为清除相，由该直线的斜率
得k值，由截距得I值，再由该直线逆向延伸的时
间点得C外推值，由C外推值做线性回归得直线，
由其斜率得ka值，由其截距得I值。
－
a
• （3）血浓-时间曲线可分为三级：吸收分布相、
平衡相和消除相
（二）血管外给药的药动学参数估
算方法
• 采用残数法,做法如特征（2）所述
1．k和ka的估算法
2．分布容积的估算方法
3．滞后时间t0(lag time)的估算
4．药峰时间tmax和药峰浓度cmax的估算方法