Transcript 1-4 药理学总论

药理学
Pharmacology
药理学系 Ku B S
2008. 8 . 27
药理学总论
General Principles of
Pharmacology
I. 药物的基本知识
I.1 药物的定义与来源
定义: 用于预防、治疗和诊断疾病,安全、有效、质
量可控的物质。
Drug: Any substance that brings about a change in
biologic function through its chemical action, alters state
in the body.
来源:
1. 天然药物
2.半合成药物
3.化学合成药物
4. 生物技术（基因工程）药物。
1.2 药物的物理性质
– 固体药 -> oral route
阿司匹林（aspirin ）
– 液体药物 -> oral route, IM, SC
乙醇（ ethanol ）
– 药物溶液 -> oral route, IM, SC , iV .
– 挥发性药物 -> inhalation
亚硝酸异戊酯（ amylnitrite）
Many drugs are weak acids or bases
pH differences in the body may alter the degree
of ionization of drug
• 1.3 药物分子大小
Most drugs have molecular weights
between 100 and 1,000
• 1.4 药物与受体结合力
共价键（Covalent bond ）– very strong,
not reversible，酚苄明
静电键（Electrostatic bond ）-- ionic
molecules, hydrogen bonds, dipole
interaction (Van der waals Forces)
疏水键（Hydrophobic bonds ）– weak,
highly lipid soluble drugs, more selective.
1.5 药物的异构体
– 锁和钥匙关系（Lock and Key phenomenon for
the drug and its receptor site）
– 50%以上药物为手性结构（ chiral molecules）and
exist as enantiomeric pairs
如: 卡维洛尔（Carvedilol has）有两个异构体
S(-) isomer – potent Beta receptor blocker
R(+) isomer – 100-fold weaker at Beta
receptor blocker
手性结构
示意图
4个基团顺序（按大小等规律排顺）a、
b、c、d 是顺时针方向，则为R
（Rectus，缩写R，右）；如为逆时针
方向则为S （Sinister，缩写S，左）
临床应用的多数药物为消旋体（ racemic mixtures ）
仅50%发挥作用，另外50%作用很弱，或只表现毒性。
• 1.6 药物设计和构效关系
– Drugs are designed based on the structure of
the receptor site. Computers help us do this
构效关系(structure activity relationship)
药物结构相似，引起相似的作用（拟似药） 或相反的
作用（拮抗药）。
同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构，其侧
链的长短，则影响其作用的量（强弱、快慢、久
暂）。
如：巴比妥类 ；吗啡类；激素类 ；强心苷。
II. 药理学研究主要内容
2.1 药理学研究内容：
研究药物与机体（或病原体）相互作用规
律的科学。
可分为药物效应动力学
（药效学，pharmacodynamics）
和药物代谢动力学
（药动学，pharmacokinetics）
药物  机体
药效学 (pharmacodynamics )
研究药物对机体（或病原体）的影响：作用、效应、
作用原理（作用机制）、不良反应等。
药动学(pharmacokinetics)
研究机体对药物的影响：药物在体内的命运(the fate
of drugs in the body)，包括药物的吸收、分布、生物
转化、排泄及血药浓度随时间变化的规律。
药理学的分支学科
*药理学
(pharmacology)
*神经药理学 (neuropharmacology)
*精神药理学（psychopharmacology）
*内分泌药理学 (endocrine pharmacology)
*免疫药理学 (immunopharmacology)
心血管药理学 (cardiovascular pharmacology)
生殖药理学 (reproductive pharmacology)
生化药理学 (biochemical pharmacology)
分子药理学 (molecular pharmacology)
药理遗传学 (pharmacogenetics)
临床药理学 (clinical pharmacology)
……
新药临床研究
一、期临床试验 :
了解药物的耐受程度和人体药代动力学过程。
受试者：严格筛选志愿者（volunteer）
二、期临床试验:
小样本病人，固定适应症，进行疗效和不良反
应观察。（双盲 对照 随机 基地 监督）
三、期临床试验: （半年内）
批准试生产后的临床试验。扩大观察新药的疗
效、适应证、不良反应，确定是否批准正式生产
四、期临床 长期监控 随时召回 终止应用。
•法律与法规
•《中华人民共和国药典》
• (Chinese Pharmacopoeia)
•（2005年版三部，分为一部（中药）、二部（化学
药）和三部(生物制品），各自成书 ）
•国家食品药品监督管理局
是国务院综合监督食品、
保健品、化妆品安全管理和主管药品监管的直属机
构（www.sfda.gov.cn）
处方药与非处方药
OTC ( Over-the-Counter).
III. 药效学
Pharmacodynamics
3.1 药物作用、药效和机制关系
药物作用（drug action)：指药物与靶细胞间
的初始反应，是动因，有其特异性 。
药物效应(drug effect) :指药物作用的结果，
即药物引起的器官、组织、细胞功能的量变。
作用机制（mechanism）:从作用效应之间过
程（如：配体/受体结合 信号转导 DNA转录
mRNA 功能蛋白表达 蛋白磷酸化 效果）。
3.2 药物作用的基本表现：
(1)兴奋作用(excitement)
(2)抑制作用(depression)
(3)调节作用(regulation)。
(4)直接作用和间接作用。
药物作用的临床结果:
(1) 治疗作用(therapeutic action)
(2) 不良反应(untoward reaction)
3.3 治疗作用
(1) 对因治疗(etiologic treatment)；目的是消
除致病原因，彻底治愈疾病，治本 。
(2) 对症治疗(symptomatic treatment)；目的是
改善症状，治标。
(3) 补充治疗(supplement therapy)也称替代治
疗(replacement therapy)。
3.4不良反应(untoward reaction)：
(1) 副作用(side effect)
(2) 毒性反应(toxic reaction)
急性毒性(acute toxicity)
慢性毒性(chronic toxicity)
特殊毒性(special toxicity)
致突变作用(mutagenesis)
致畸作用(teratogenesis)
致癌作用(carcinogenesis)
(3) 后遗效应(after effect)。
(4) 继发反应(secondary reaction),治疗矛盾。
(5) 停药反应(withdrawal reaction)，也称回跃
反应(rebound reaction)。（抗癫痫药，受体阻断药，
激素）
(6) 特异反应(unusual reaction)：包括变态反
应(allergy)，也称过敏反应(hypersensitive
reaction)和特异质反应(idiosyncrasy)。
3.5 量效关系和量效曲线
(1) 量反应的量效曲线：
量反应: 用数量表示药物的反应
最小有效量(minimal effective dose)
最大效应(maximal effect)又称效能
(efficacy)
效价强度 (potency)，与EC50 和ED50相关
斜度(slope)
个体差异(individual variation)
量反应的量效曲线
三个受体激动剂量－效曲线，剂量为对数剂量
激动剂亲和力指数(pD2)：pD2=—log KD , pD2与亲和力成正比
200
每
日 150
排
钠
量 100
速尿
环戊甲噻嗪
氢氯噻嗪
氯噻嗪
(mEg) 50
0
0.1 0.3
1
3
10
30
100
300
1000
单次剂量（mg，对数尺度）
(2) 质反应的量效曲线：
质反应，又称有或无反应：以阳性（+）反应或阴性（－）
反应,来表示药理效应。
如果以效应为指标:
半数有效量(50% effective dose, ED50)
如果以死亡为指标:
半数致死量(50% lethal dose,LD50)
安全评价（动物实验）：
治疗指数(therapeutic index,TI=LD50/ED50
安全指数(safety index,SI)=LD5/ED95
安全评价（临床）：TI= TD50/ED50 （参看下图）
质反应的量效曲线
3.6 药物的作用机制
(mechanism of action):
研究药物效应的初始反应及其中间环节，即研
究药效是在何处产生的？ 如何产生的？
药物作用机制的类型：
(1) 改变理化性质 (抗酸药，鱼精蛋白中和肝素)
(2) 补充体内缺乏的物质
(3) 影响神经递质、内源性活性物质、激素的合
成、释放、代谢转化、摄取等
(4) 作用于一定的靶位(target/protein)：
（a）受体(receptor)
（b）离子通道(ion channel)
（c）酶(enzyme)
（d）载体(carrier)或转运体（transporter）
主要的四大类受体: 1.胞内受体
2.酶活性
受体 3.G蛋白偶联受体 4.配体门控离子通道
型受体
配体(ligand) :指内源性递质、激素、自体活性
物质，药物能与相应受体结合，并产生生理效应。
配体和受体结合的特性：
a. 立体专一性
b. 可饱和性
c. 可逆性
d. 可调节性（up regulation and
down regulation）
药物—受体的相互作用：
k1
D+R
DR
E
k2
D=激动药，R=受体，E=效应，K=反应速
率常数
受体占领学说：药物占据受体发挥作用，
半数占领ED50，全部占领efficacy.
•受体占领学说
A.管内实验，药物浓度与效应（百分率）和B.药物浓度
（放射配体结合实验）与占领受体（百分率）比较
药物—受体的相互作用：
亲和力(affinity)和内在活性(intrinsic
activity)二者缺一不可。
效应(E)与内在活性(a)的表示方法：
E=a（DR）
a值在0~1之间
作用于受体的药物的分类：
(1) 激动剂 (Agonist)：既有亲和力又有内
在活性，与受体结合可产生效应的药物.
依其内在活性大小可分为:
完全激动剂(full agonist)(a=1)和
部分激动剂(partial agonist)（0<a<1)。
(2) 拮抗剂(antagonist)；
能与受体结合，具有较强亲和力而
无内在活性的药物，本身不产生作用， 但
可拮抗激动剂的作用(a=0) 。
*少数拮抗剂以拮抗作用为主，同时有较
弱的内在活性，故有较弱激动效应。
竞争性拮抗药(competitive
antagonist)：
与激动药并用时，竞争受体结合，降低亲和
力，而不降低内在活性，可使量效曲线平行
右移，最大反应不变。竞争性拮抗作用是可
逆的。
拮抗参数(pA2):二药并用时，拮抗药使加
倍浓度（× 2）的激动药仅引起原浓度激动
药的反应水平，此时，该拮抗药的摩尔浓度
的负对数值即为pA2。
pA2越大，拮抗作用越强。
Competitive Antagonists - Effect on Dose
Response Curves
A: -agonist + no antagonist
-agonist has maximum
potency,maximum efficacy
B: -agonist + competitive
antagonist
-agonist has reduced potency,
but maximum efficacy
注：Potency refers to the EC50
or ED50,depends in part on the
affinity .
Non-Competitive Antagonists - Effect on Dose
Response Curves
A: -agonist + no antagonist -agonist has maximum
potency,maximum efficacy
B: -agonist + non-competitive -agonist has maximum
potency, but reduced efficacy
(3)药物与受体结合—受体后效应：
a.直接影响离子通道
b.与G-蛋白结合，间接地影响离子通道和
第二信使
c.直接调节蛋白质磷酸化
d.调控DNA转录
Rec，激素受体（hormone receptors）、Gs,兴奋性G 蛋白
（stimulatory G protein）、AC，腺苷酸环化酶（adenylate
cyclase）、PDE，磷酸二酯酶（phosphodiesterases）、R2C2,
具有调节亚单位（R）和催化亚单位（C）的cAMP-依赖性激酶、S
和S-P，激酶和磷酸酶(P'ase) 的蛋白底物、箭头代表调节效应。
Ca2＋－磷酸肌醇（IP3和DAG）转导通路: 受体（R），磷脂酶C
（PLC）,磷脂酰肌醇2 磷酸（PIP2）,IP3－促使内质网释放 Ca2
＋促进钙调蛋白（CaM）与酶结合使之成为激活态酶（CaM-E）
发挥效应；二酰基甘油（DAG）激活PKC在ATP参与下使
靶蛋白（S）磷酸化效应。
IV 药物体内过程
Disposition of Drugs
• 4.1 药物的体内过程
• 药物的体内过程：是机体对药物处置的过程，
包括为吸收、分布、代谢（转化）和排泄。
• 药代动力学：研究血药浓度随时间变化的规律，
即研究药物在体内转运和转化的速度，并用
数学公式和图解表示。
Drug transport
• The process by which a drug moves from the site of
administration to the site of measurement (usually blood) or
site of action.• Requires passage across biological
membranes
Major Mechanisms of Drug transport
A. Passive Diffusion
B. Active transport
4.2 药物的跨膜转运
(1)被动转运(passive transport),下山(down hill)
转运.
其特点:
(a)从高浓度向低浓度扩散或渗透。
(b)不消耗能量
(c)不需载体
(d) 无饱和性（限速）
(e) 无竞争性抑制，不同药物转运互不干扰。
• 影响被动转运的因素
• 药物的理化性质:如脂溶性、极性和解离度均可
影响被动转运。
• 解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，
其水溶液仅能部分解离。
• 解离型药物: 极性大，脂溶性小，难跨膜转运
• 非解离型药物: 极性小，脂溶性大，易跨膜转运。
pH值对药物的解离度的影响
在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离
度变化很大。
细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧
的解离度变化很大。
Handerson-Hasselbalch公式
弱酸性药物：
HA
弱硷性药物：
H+ + A—
BH+
H+ +B
弱酸性药物：
弱硷性药物：
Ka（解离常数）=
pH-pKa = log
[H+] [A-]
[HA]
[A- ]
[HA]
pH=pKa时, [HA]=[A¯]
Ka=
[H+] [B]
[BH+]
[BH+]
pKa-pH = log
[B ]
pH=pKa时，[B]=[BH+]
pKa是解离常数的负对数，数值=弱酸性
或弱硷性药物，50 %解离时溶液的pH值。
• 酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移
• 酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移
• 弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型
多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷
侧的药物浓度大于酸侧。
• 弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型
多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓
度大于硷侧。
• 反之，则难于跨膜进入对侧。
Drug Absorption - Active Transport
• Compared to passive diffusion:
– Transport against a concentration gradient
– Not common for drugs
– Requires energy and specific transport proteins
– Saturable
– Competitive inhibition
– Effectively transports highly polar compounds
(2) 主动转运(active transport)：
上山转运(up hill)
特点：
（a）逆浓度梯度的转运，
（b）主动转运需要能量
（c）特异性载体参与
（d）有饱和性和限速现象
（e）有竞争性抑制（丙磺舒/青霉素竞争肾小管分泌）
胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)主动转运
4.3 吸收(absorption)
定义:药物从给药部位进入血循环过程
影响药物吸收的因素：
(1) 理化性质(药物酸碱性,pH)
(2) 给药途径：腹腔吸入 舌下 肌肉 皮下 口
服 皮肤
(3) 首关（过）效应 (first-pass effect)，舌下
和直肠给药 no first-pass effect。
89
Passive Drug Absorption in
the Small Intestine
• The vast majority of drug
absorption occurs in the small
intestine
• Particularly in duodenum where
concentration gradient is highest
• Applies to acidic and basic drugs
• Contributing factors:
– Extremely large surface area •
~250 m2，• 1000x > stomach
• Villi, microvilli (brush border)
– Extremely high perfusion
• Maintains concentration gradient
• Most drugs are weak acids/bases
and have some polar character
口服给药
（时-量曲线）
4.4 药物与血浆蛋白结合（plasma protein
binding)
(1) 结合是可逆的，以血浆蛋白结合率（%）表示
(2) 结合型药物(bound drug):无活性，不被动转运，
不代谢，不排泄
(3) 结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合，
free drug增多，作用增强或毒性增加
(4)老年、某些疾病,血浆蛋白含量降低， free
drug增多
69
LOCUS OF ACTION
“RECEPTORS”
Bound
ABSORPTION
Free
TISSUE
RESERVOIRS
Free
Bound
Free Drug
Bound Drug
EXCRETION
SYSTEMIC
CIRCULATION
47
BIOTRANSFORMATION
4.5 药物分布(distribution):
影响在体内分布的因素：
(1) 药物的理化性质
(2) 体液的pH和药物的解离度
(3) 细胞膜屏障：
血脑屏障(blood brain barrier)
胎盘屏障(placental barrier)
血眼屏障（blood eye barrier）
4.6 生物转化(biotransformation)
•
•
•
•
•
•
•
（1） 转化的结果：总体上是解毒和灭活
灭活；活化（可的松-氢化可的松）；活性代谢产物
（可待因- 吗啡）；毒性（异烟肼- 乙酰肼- 肝毒性）
（2）转化的两个时相：
氧化（oxidation）、还原(reduction) ,水解
(hydrolysis)反应
结合(conjugation)-葡萄糖醛酸，硫酸，甘氨酸等
（3）药物转化酶：
专一性酶（胆碱酯酶，单胺氧化酶，乙醇脱氢酶）
非专一性酶—肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）
• 肝药酶
• 微粒体中的多种酶+辅酶II（NADPH2) ：氧化
还原酶系统-药物的生物转化。
• 细胞色素P-450 (cytochrome P-450)：是主要
的氧化酶（与 CO结合吸收光谱峰在 450nm处，铁原
卟啉）
• 人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，
• 共有20多种同功酶。
• CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要药物
代谢有关。
OH
D
Fe3+
D
H
P-450
Fe3+-O
（药物氧化）
D
Fe3+
H
(1)
P-450
D
H
（结合）
P-450
(4)
e¯
H2O
2H+
Fe2+-O2-
D
Fe2+
H
(2)
P-450
D
P-450
H
（活化）
(3)
Fe2+-O2
e¯
P-450
D
H
O2
肝药酶
（加氧）
P-450 代谢药物示意图 要点：通过 p450 加入O2和2e- - D-OH
和 H2O 2e-的供给靠NADPH2
• 肝药酶作用的专一性低
• 个体差异大：先天因素、年龄、营养状态、疾病
状态、激素功能等
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如
巴比妥类、苯妥英钠、保泰松（对可的松、 地
高辛）
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如
异烟肼、氯霉素、保泰松（对苯妥英）。
4.6 排泄(excretion)
• 药物消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物
排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。
• 临床意义：
(a) 根据排泄的速度，决定给药间隔和剂量
(b) 利用跨膜转运特性，加速或延缓其排谢
(c) 药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官
的疾病，也是导致排泄器官损害的原因。
主要排泄器官：
(1) 肾脏排泄：药物经肾排泄的方式：
(a) 药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，
属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的
排泄 (碱化尿液加速巴比妥类酸性药物的排泄)
(b) 药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管，
属主动转运，转运能力受限，有竞争性抑制
(用丙磺舒抑制青霉素分泌,增加后者浓度)
药物的肾小球过滤和肾小管分泌
(2) 胆汁排泄：
(a) 抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝
胆系统感染
(b) 肝肠循环(hepato enteral
circulation)使药物作用时间延长
(c) 其它排泄途经：
唾液、肺、汗腺、毛发排泄等。
V. 药动学的基本概念
Basic concept of
pharmacokinetics
5.I 时量曲线
(time-concentration curve)
5.2 生物利用度(bioavailability)：
指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分
量及速度，即药物的吸收速度。
生物利用度(F)=
A（进入循环的药量）
D（服药剂量）
x 100%
生物利用度＝
AUCiv/AUCpo×100%
利用度
5.3 表观分布容积
(apparent volume of distribution,Vd)
Vd=体内药物总量（A）/血药浓度（C）
指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）
推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液
容积，以L或 L/kg表示.
如70kg的人:
Vd 为4L左右=分布于血浆；10-20L左右=细胞
外液； 42L左右=细胞内外液；>100L=特定组
织储存)
Volume of Distribution (Vd)
Vd = volume of distribution
Q = total amount of drug in body
(dose)
Cp = plasma concentration
5.4 房室概念和房室模型
药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学
概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转
化速率。
一房室模型(one compartment model)
二房室模型(two compartment model):
中央室(centrel compartment)和
周边室(peripheral compartment)
房室模型示意图
二室模型
一室模型
吸收
药物
药物
吸收
中央室
消除
周边室
消除
One compartment 一房室模型
Two compartments 二房室模型
a
Time
a=斜率
Log C
Log C
Conc
a
b
Time
a+b = 分布与消除斜率
5.5 药物的血浆消除、消除动力学、
消除速率常数：
(1)消除(elimination)：血液循环的药物经过
分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。
（2）半衰期(half-life time , t 1/2)：
血浆药物浓度降低一半所需时间。
Elimination of Drugs
• Drugs have a finite duration of action in the body
• Elimination processes (biotransformation and
excretion) are the major determinants of this duration
(3) 药物消除动力学(elimination kinetics)：
一级消除动力学(first order kinetics)：
特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，
单位时间内消除相同比例的药物—等比消除。
大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除
特点：
(a)进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能
力未被饱和，体内药物按恒定比例消除
• (b)药物的t 1/2恒定(0.693/ K)，不受血药浓度或
给药途径影响，一次用药约5个半衰期(t 1/2)体内
药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔
一个t 1/2用药一次，经5个t 1/2可达稳态血药浓度
(Css)
• (c)增加剂量并不能缩短达到Css的时间。
药动学的基本概念
血 15
药
浓
度
C
B
10
A
(mol)
5
t1/2=17h
0
A ivd 200mol/d
B iv 100  mol,bid
Days C iv 200  mol, qd
稳态
60
Plasma Concentration
12
TOXIC RANGE
10
8
THERAPEUTIC RANGE
6
4
2
SUB-THERAPEUTIC
0
0
1
2
3
4
5
Dose
6
7
8
9
稳态
• 多次给药时量曲线意义：
• 1）分次给药时Css有波动，有峰值和谷值，其
均值为Css。峰与谷之比与给药间隔(t)有关，间
隔越大波动越大。
• 2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的
时间不变，但其水平增高。
• 3)单位时间药量不变，给药次数增加，达到Css
时间不变，水平不变，但波动减小，恒速静脉点
滴没有波动。
• 3）首次剂量加倍：口服给药间隔与其t 1/2接近时，
加速到达Css。
零级消除动力学(zero order kinetics)：
特点:
(a) 药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率
与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大
消除能力所致。
(b)血浆药物的t 1/2随血浆药物浓度高低而变化，
当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为
一级动力学消除。
(c)增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积
中毒。
VI.药物作用脱敏感-抵抗-耐受
Desensitization Resist Tolerance
6.1 受体介导的脱敏感
1. 受体功能丧失
-rapid desensitization due to
change in receptor conformation
-usually due to feedback of
cellular effects of agonist
-Example: phosphorylation of
specific amino acids in Gprotein coupled receptors
2. 受体数量减少
-slower, long-term
desensitization due to change in
receptor number
如受体内吞
6.2 非受体介导的脱敏感
(1) 生理性适应
-Reduction of drug effects due to opposing response
(2) 受体偶联的信号减少
-Depletion of signaling molecules required for biological
response
-Example: prolonged stimulation of G-protein coupled
receptors can lead to depletion of intracellular secondary
messengers
(3) 药物代谢加速血浆药物浓度降低
-Increase in the rate of metabolism / elimination of drug
-lowers plasma drug concentrations
-Example: barbiturates induce the expression of metabolic
enzymes that degrade this drug
Gaq signaling/inositol phospholipid signaling/PKC
G-OLC