Transcript 第七章药物与机体的相互作用

第七章
药物与机体的相互作用
药理学（pharmacology）
是研究药物与机体（含病原体）相互作
用及其作用规律的一门科学。
包括药物效应动力学（pharmacodynamics）
和药物代谢动力学（pharmacokinetics）。
药物效应动力学（药效学）：药物→机体的作用
药物代谢动力学（药动学）：机体→药物的作用
药物（drug）
是指可以改变或查明机体的生理功能及病
理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的
物质。
补充：
1.计划生育的药物
2.药物与毒物：较小剂量，毒害作用。
3.药物来源：天然药物，人工合成药物，
基因工程药物
药理学的学科性质
桥梁学科：基础医学和临床医学
生理学
生化学
病理学
药理学
临床各科
合理用药
药学
第一节 药物效应动力学
Pharmacodynamics
一
、药物的基本作用
1. 药物作用
drug action
药物对机体细胞间引起的初始作用，是动
因,是分子反应机制,有其特异性(specificity)。
2. 药理效应
pharmacological effect
药物作用的结果，是机体反应的表现。
习惯上通用
药理效应
pharmacological effect
1.生理学角度：机体功能兴奋和抑制
抑制（inhibition)
麻痹 (paralysis)
功能
衰竭（failure)
兴奋（excitation)
亢进（augmentation)
2.生化反应角度：药物作用的特异性
分子水平：特异性受体 （MR，NR）的结合有关
3.器官和组织角度：药物作用的选择性
如：神经系统，心血管系统：与受体的分布有关
特异性高，不一定选择性高，如：
Atropine
（-）M.R
心脏、血管、平滑肌
腺体、中枢神经、眼
药理效应
pharmacological effect
根据是否符合用药目的，分两类
1. 治疗效果
2. 不良反应
二、治疗效果 (therapeutic effect)
疗效， 是指药物作用的结果有利于改变患者的生理、
生化功能或病理过程，使患病的机体恢复健康。
1.对因治疗(etiological treatment)：
抗菌治疗
2.对症治疗(symptomatic treatment)：
退热，抗休克
3.补充治疗（supplementary therapy）
临床原则：
“急则治其标，缓则治其本，标本兼治。”
三、不良反应 (adverse reaction)
定义：凡不符合用药目的，为患者带来不适或
痛苦的有害反应。
1.疗效 和 多数不良反应是药物固有的。
2.提高疗效，减少不良反应，合理用药的原则。
药物固有效应
多数药物～
少数药物～
较难恢复
可预知，较轻微
难避免
称药源性疾病
庆大霉素（N性耳聋）
三、不良反应分类
1. 副作用(side reaction)
2. 毒性反应(toxic reaction)
3. 后遗效应(after effect)
4. 停药反应(withdrawal reaction)
5. 变态反应(allergic reaction)
6. 特异质反应(idiosyncrasy)
1.副作用(side reaction)
在治疗剂量时,出现与治疗目的无关的药理效应称～
原因：药物选择性低
Atropine
心脏、血管、 胃肠道平滑肌
腺体、 中枢神经
用药目的：解除胃肠道平滑肌痉挛是，
其它作用就是副作用。
特点：固有作用，可预知，难避免，较轻微。
2.毒性反应(toxic reaction)
指在剂量过大或药物在体内蓄积过多
时发生的危害性反应。
原因：剂量大
较严重、可预知、可避免。
急性～：循环、呼吸、神经
毒
性
慢性～：肝、肾、骨髓、内分泌
特殊～：三致反应
（致畸、致癌、致突变）
抗真菌药：里素劳（酮康唑片）
3.后遗效应(after effect)
指停药后血药浓度已降至阈浓度
以下时残存的药理效应。
巴比妥类催眠药
次晨反应：乏力
困倦现象
长期用肾上腺皮质激素
停药后：皮质功能↓
4.停药反应（withdrawal reaction）
（回跃反应 rebound reaction）
指突然停药后原有疾病的加剧，又称
回跃反应。
例：久用可乐定
突停药
BP
5.变态反应（allergic reaction）
(过敏反应 hypersensitive reaction）
如：皮疹，发热，心血管和呼吸系统的反应，休克
反应性质与药物原有效应无关，与剂量无关。
反应严重程度差异很大。
致敏物质：药物本身、代谢物、水解物、杂质等。
预防：皮肤过敏试验：青霉素。
血管活性胺类
组
胺
APC
过敏
6.特异质反应（idiosyncrasy)
少数特异体质病人对某些药物产生的遗传性异常反
应。反应程度强烈，但反应性质与固有的药理效应基本
一致。
特点：
不是免疫反应，是先天遗传异常所致。
反应严重程度与剂量成比例。
药理拮抗药解救治有效。
四、药物剂量—效应关系 （定量分析药效学）
 量-效关系（剂量-效应关系）（dose-effect relationship）
药理效应与剂量在一定范围内成比例。
由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，
故在药理学研究中更常用浓度-效应关系
（concentration- effect relationship）。
量-效曲线（dose-effect curve）：
以效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标作图。
量-效关系曲线的几个特定位点
Emax
E(%)
100
最大效应
效能:药物所能产生的最大效应。
50
效应
0
最
小
有
效
浓
度
治疗浓
度范围
最
大
有
效
浓
度
浓度
几个概念
最小有效浓度：刚能引起效应的阈浓度
（MEC，
minimum effective concentration)。
效能：指药物所能产生的最大效应。
又叫 最大效应。
效价强度：引起同等效应所需要的剂量。
值越小则强度越大。
每
日
200－
排
150－
钠
100－
量
mmol
50－
0 0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000
药效比较：
剂量（mg)
效能： 呋塞米 ＞ 环戊噻嗪＝氢氯噻嗪＝氯噻嗪
效价：环戊噻嗪 ＞氢氯噻嗪 ＞ 呋塞米 ＞ 氯噻嗪
有效量（effective dose）
指药物产生明显药物效应的剂量。
（ 反映治疗效应的重要数据）
半数有效量（median effective dose,ED50）：
能引起５０％的实验对象出现阳性反应的药物
剂量。
半数致死量（median lethal dose, LD50）：
能引起５０％的实验对象死亡的药物剂量。
（反映药物毒性大小的重要数据）
量反应几个概念的关系图
无效量
常用治疗量
中毒量
致死量
剂量
最
小
有
效
量
极 最
量 小
中
毒
量
最
小
致
死
量
只有生化反应
出现最大治疗作用的剂量为最大治疗量，又称极量
药物的安全性评价
（1）治疗指数（therapeutic
index）：
TI = LD50/ED50
用以表示药物的安全性，大→安全性大。
（2）安全范围(margin of safety):
ED95-LD5 间距
五、药物作用机制（原理）
1.理化反应：改变药物作用部位的理化环境:抗酸药
2.参与或干扰细胞代谢，补充生命代谢物质：
胰岛素
3.影响物质转运：利尿药
4.影响酶的活性:
新斯的明抑制胆碱酯酶。
5.影响核酸代谢：抗肿瘤药。
6.非特异性作用：消毒防腐药。
六、药物与受体
1.受体(receptor):
存在于细胞膜或细胞内，能特异性识别、
结合配体（ligand），并传递、转导信息，
发生特定效应的大分子物质。
配体(ligand)：
能与受体特异性结合的物质。
亦称第一信使。
递质、激素、自体活性物质、药物
受体机制（途径）
Drug（药物） binding to Receptor（受体）
D + R
D-R Complex
Response
效应
占领学说
受体特点：
（1）高度敏感性的生物效应
-sensitivity：很低浓度
（2）特异性-specificity：
（3）饱和性-saturability：数目一定
（4）可逆性-reversibility
（5）不是酶的底物或酶的竞争物
作用于受体的药物分类
受体激动药 (agonist)：
完全激动药 (full agonist）
部分激动药 (partial agonist）
特点：（1）相对于激动药，是拮抗剂。
（2）相对于拮抗药，是激动剂。
受体拮抗药 (antagonist）
对受体有亲和力而无内在活性。
2.受体类型
（1）含离子通道的受体
（2）G蛋白耦联的受体
（3）具有酪氨酸激酶活性的受体
（4）细胞内受体
HSP
R
Cortisol
R
HSP
HSP
HSP
R
R
R
R
Gene
Nuclear receptor-mediated signal
transduction pathway
3.受体调节
在生理、病理或药理等因素的影响下，
受体在数目、亲和力和效应力方面的变化。
（1）向上调节（up-regulation）
受体数目增多、亲和力增加或效应力增强
受体超敏
（2）向下调节（down-regulation）
受体脱敏
4、信号转导（signal transduction）
第二节
药物代谢动力学
Pharmacokinetics
药动学定义（definition）
主要研究药物的体内过程及体内药物
浓度随时间变化的规律。
吸收 (Absorption)
分布 (Distribution)
代谢 (Metabolism)
排泄 (Excretion)
一、 药物的跨膜转运 Drug Transport
指药物在吸收、分布和排泄时穿
越细胞膜的过程。
1.被动转运
药物依赖细胞膜两侧的浓度差，由高浓度一
侧向低浓度一侧的跨膜转运。
（大多数药物的主要转运方式）
• 特点：无竞争抑制、无饱和现象，不消耗能量。
· 影响因素：分子量、脂溶性、解离度。
2.主动转运(active transport):
药物通过生物膜时，耗能，通过细胞
膜上特异性载体蛋白将药物由低浓度侧向
高浓度侧的转运。
特点：饱和性、竞争性抑制现象，消耗能量。
二、药物的体内过程
药物→作用部位→消除
吸收、分布、代谢、排泄
Absorption, Distribution,
Metabolism and Excretion
1.吸收 (Absorption)
指药物自用药部位转运进入血液循环的过程。
（1）胃肠道给药
（2）注射给药
（直接进入血循环）
（3）其它给药方式
（1）胃肠道给药
口服给药
(Oral ingestion，PO：per os )
 最常用的给药方法：方便，相对安全，
吸收较充分
 吸收部位：主要在小肠
a.停留时间长，经绒毛吸收面积大。
b.血流丰富，毛细血管壁孔道大。
c.pH5-8，对药物解离影响小。
影响胃肠道给药吸收的主要因素
①首过消除 (first pass elimination)：
口服药物在胃肠道吸收后,在进入体循环
之前, 经门静脉入肝脏, 部分药物被代谢灭
活使进入体循环的药量减少, 药效降低这种
现象。 (或首关代谢, 首关效应)
首过消除的部位：肝脏，肠壁细胞
结果：口服吸收量 < 注射量
②胃肠液pH值；③胃排空速度；④食物主要影
响药物的吸收速度；
上腔静脉
药物经肝静脉
入全身循环
肠壁
门静脉
药物经肝门静
脉入肝脏
代谢
粪
小肠吸收药物
代谢
作用部位
检测部位
（2）注射给药：
a.静脉给药：
优点：直接进入血循，没有吸收过程，起效快。
缺点：不方便，危险性高。
b.肌肉注射及皮下注射：
避免首过消除；药物效应快速、显著，
一般较口服快，避免肠液中酸、碱及消化酶对药
物的影响。
不同给药途径和吸收
（3）其它途径给药
舌下给药： 使用首过消除和脂溶性大的药物时
直肠给药：灌肠、栓剂，刺激大，避开首过消除
如：水合氯醛
呼吸道给药： 喷雾剂（ aerosol ）
a. 颗粒小，有一定的空气溶解度
b. 作用部位在呼吸道
异丙肾上腺素，沙丁胺醇，色甘酸钠
局部用药：
皮肤，眼，鼻，咽喉，阴道
2.分布 (Distribution)
药物从血液循环跨膜转运到细胞间液及细胞
内液的过程。
Receptor
Free drug

Bound
Drug
Freebound
Tissue
Freebound
Metabolites
Excretion
Blood
影响药物分布的因素
（1）血浆蛋白结合率(Plasma protein binding)
药物（D）＋血浆蛋白（P）
Free drug
DP(bound drug)
DP的特点：
可逆性、暂时失去药理活性、竞争性、
不被转运、 不被代谢、不被排泄
双香豆素与保泰松----出血不止
（2）局部组织血流量不同
肝＞肾＞脑＞心
分布
再分布
储存
硫喷妥钠－脑－脂肪组织
再分布：
吸收的药物通过循环迅速向全身
组织输送，首先向血流量大的器官分布，
然后向血流量少的组织转移，
这种现象称为再分布。
（3）与组织细胞成分亲和力不同
a. 药物与组织蛋白亲和力不同： 碘
b. 药物的另一种储存形式：
脂肪组织中的硫喷妥钠
c. 引起毒性反应：四环素牙
（4）体液的pH值和药物的解离度不同
C内液pH 7.0
C外液pH 7.4
弱酸性药物中毒
药物由脑
血液
用NaHCO3
尿
巴比妥类药物
体外
(5)体内屏障
（A）血脑屏障：
a. 组成：a. 毛细血管内皮细胞的紧密连接
b. 带负电荷的基底膜
c. 形状细胞的周足
b. 只允许一些小分子、脂溶性大的药物通过
如，CO2、磺胺嘧啶、异烟肼、L－多巴
c. 炎症时，通透性增高。
青霉素 （脑膜炎）
（B）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间
几乎所有药物均透过～
∴孕妇慎用药物
（C）眼屏障：小分子、脂溶性大的药物
3.代谢
Metabolism
-生物转化biotransformation
药物的代谢及排泄统称为：药物的消除
生物转化为活性降低、极性高、易排泄的物质。
(1)
药物代谢的作用:
（a）多数药物活性降低或灭活
少数药物活性增强或活化: L-多巴
（b）极性增高
场所：肝脏、肾、肺和血浆等。
（2）代谢步骤和方式
Phase I
Phase II
氧化、还原、水解引
入或脱去基团(-OH、
-CH3、-NH2、-SH)
内源性葡萄糖苷酸、
硫酸、醋酸与药物或
I期反应代谢物结合
药物
无活性
活性或
药物
结合
结合
排
泄
结合
药物
亲脂
亲水
（3）药物代谢酶
细胞色素 P450 (CYP450)单胺氧化酶系统：
特点：
（１）专一性差
（２）个体差异大
（ 3 ）可被诱导、抑制
（4）药物代谢酶的诱导和抑制
a. 肝药酶诱导剂：乙醇、利福平
水合氯醛、卡马西平、苯妥英钠
自身诱导：苯巴比妥
b. 肝药酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、保泰松、
西咪替丁、对氨水杨酸
∴ 肝功不好者（或新生、早产儿）－ 慎用～
4.排泄（Excretion)
排泄途径：
1.肾脏 (主要)
2.消化道
3.肺
4.皮肤
5.唾液
6.乳汁等
药物经肾脏排泄的方式
Glomerular Fitration
Rate (GFR):
125ml/min
Plasma flow
650ml/min
Filtration
Acid
Urine
1ml/min
Base 99% of H20 +
Lipid soluble
drugs
Active secretion
Reabsorption
(1)肾排泄药物的特点：
A.尿药浓度高
B.尿药的重吸收
C.竞争性抑制
影响肾排泄药物的因素：
a.肾功能
b.尿液pH值
肾功不全者：慎用肾排泄药物。
三、体内药量变化的时间过程
时-量关系
是指血浆药物浓度随时间而发生变化的规律。
时-量曲线
1.血药浓度-时间曲线（药-时曲线）
平均血药浓度（C）
最小中毒浓度
血药峰值浓度
有效浓度阈
作
用
强
度
治
疗
范
围
最小有效浓度
持续作用时间
开始作用时间
药-时曲线及量-效关系曲线
时间
2.房室模型
（1）一室模型
药物进入体循环后迅速分布并到血液与
细胞间液达到动态平衡，此时机体可视作
单一房室，此房室的容积就是药物在体内
的分布容积。
（2）二室模型
• 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组
织器官，然后再分布到血流较少的组织器
官，故可设想机体是由两个相互贯通的中
央室与周边室组成的。
吸收
中央室
消除
K1
K2
代谢
外周室
3.药物消除的动力学过程
Elimination Kinetics
• （1）一级消除动力学（恒比消除）
• （2）零级消除动力学（恒量消除）
（1）一级消除动力学（定比消除）
first-order elimination kinetics
单位时间内消除的药物百分率不变，
即单位时间内消除的药物量与血药浓度成正比。
注意：1. 多数药物
2. 一般剂量
3. 机体消除能力有余时发生。
（2）零级消除动力学（定量消除）
( zero – order elimination kinetics)
单位时间内消除 恒定量 的药物，消除速度与
浓度无关。
特点：（1）少数药物
（2）用药剂量过大，消除方式。
（3）超过机体最大消除能力。
混合消除动力学
多数药物 低浓度 : 一级，消除能力有余
高浓度 : 零级，消除能力饱和
如：乙醇，苯妥英钠，水杨酸等
4.药动学常用参数及其意义
（1）生物利用度（bioavailability）
吸收量和给药量的比值。
经任何给药途径给予一定剂量的药物
后达到全身血循环内药物的百分率。
A
F =
100%
D
意义：1. 药物到达全身血循环内的相对量和速度，
所以，F可以用速度来计算。
2. 主要评价口服药物的实际利用度。
F的应用：
1. 吸收量比较
a.绝对生物利用度：与IV比较
F =
AUC血管外
AUC静注
 100%
b.相对生物利用度：
与标准制剂比较
F = (AUC受试制剂  AUC标准制剂) × 100%
生物等效性：药品中被吸收的药物有效成分相同，又叫生
物利用度相同，控制药品质量的指标之一。效应，中毒
2. 吸收速度： 比较 Tmax 常用于实际的计算
同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）
A制药公司产品
B制药公司生产的
两批产品
（2）半衰期（half-life, T1/2）
血浆药物浓度消除一半所需时间。
半衰期(half life,t1/2)临床意义：
(1) 一级动力学消除时，是常数，不受初始浓度和给
药剂量的影响。
(2) 同类药物分为长效、中效、短效的依据。
(3) 连续用药时决定时间间隔的依据。
(4) 估计药物的体存量。
(5) 肝、肾功能指标之一，功能不良，半衰期会延长
零级消除动力学:
（1）不是常数，与初始浓度成正比。
（2）给药剂量越大，越长。
条件：  ＝t1/2 ，每次给药量＝D
C
D
t1/
2
t1/
D/2＋D ＝3/2 D
3/4 D＋D ＝7/4 D
t1/
2
2
3/4 D
t1/
7/8 D 2
15/16 = 93.8
t1/
31/32
2
96.9％
98.4％
99.2%
t
（3）表观分布容积（apparent volume of
distribution, Vd）
体内药物总量和血浆药物浓度之比
Vd＝D／C
血浆
1. 设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血
液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。
2. 数学概念，虚拟的空间，并不代表具体的解剖生理
空间，是房室模型的一室模型。
Vd临床意义：
• 推测药物分布范围；
• 推测药物排泄速度；
• 推测体内药物的总存量或达到某一有效血
药浓度时的药物剂量。
计算公式:D = C · Vd
（4）消除率（ Clearance，CL ）
指单位时间内有多少容积体液中的药物被清除。
反映肝肾功能。
单位：L/h或ml/min
公式是 CL= kVd
公式表明：
清除率与消除速率常数及表观分布容积成正
比；单位时间清除的药量等于清除率与血药
浓度的乘积。（ kD=CL· C ）
（5）血药稳态浓度（ steady state
concentration，Css ）
安全，有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）
靶浓度
安全：？
有效：？
Css-max < MTC
Css-min > MEC
需4-5 half-life
Css-max < MTC
Css-min > MEC
第三节
影响药物效应的因素及合理用药的
原则
内 容 提 要
药物方面的因素
Pharmaceutical Factors
机体方面的因素
Biological Factors
一、药物方面的因素
Pharmaceutical Factors
1.药物剂型:
静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服 >直肠>贴皮
2.药物剂量
3.用药途径
4.用药时间
5.连续用药：耐受性
依赖性
联合用药的目的：
1.提高疗效
2.减低不良反应
3.延缓抗药性
二、 机体方面的因素
1、年龄
（一）小儿
2、性别
3、遗传异常
4、病理状态
5、心理因素疾病状态
6、机体对药物反应的变化
(二)
老人
合理用药原则
合理用药：
以药物和疾病的系统知识和理论为基础，
安全、有效、经济、适当地使用药物。
-安全性
–有效性
–经济性
–适当性
合理用药的首要条件
风险/疗效
尽可能小
成本/效果
尽可能小
适当的药物、剂量、给药间隔
适当的途径