抗结核病新药的进展

结核病化疗的出现，使结核 病控制有了划时代的改变，全 球结核病疫情由此得以迅速下 降。近10多年来耐药结核病的 增加,特别是耐多药结核病和非 结核分支杆菌感染的增多，给 结核病控制造成了很大影响。 为更好的控制结核病，一些新

的抗结核的新药被研制和开发， 现将近年来的一些抗结核新药 作简单介绍。

一、氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物具有较强 的抗结核分支杆菌活性，其主 要作用于细菌DNA复制过程中的 DNA旋转酶(gyrase)，干扰细菌 DNA的合成，导致DNA降解及细 菌死亡。由于结核分支杆菌对 氟 喹 诺 酮 产 生 自 发 突 变 率 低 (1/10 ６ ～10 ７ )，与其他抗结核

药之间无交叉耐药，目前这类 药已成为耐药结核病的主要选 择对象。这类药物胃肠道易吸 收，消除半衰期较长，组织穿 透性好，分布容积大，毒副作 用较小，适合于长程给药。

研究的较多的主要有氧氟沙 星、环丙沙星、左氟沙星、司 巴沙星、莫西沙星等。

)

近几年来，继三代喹诺酮类药 之后，又开发出数十种第四代 药物，如曲伐沙星,格帕沙星, 克林沙星，莫西沙星等，其中 莫西沙星有抗结核分支杆菌活 性，已受到大家的瞩目。

二、利福霉素类

1. 利 福 喷 丁 (rifapentin ， RPE，RPT)

RPT为我国自行研制、最先 投产、最先试用、最早总结推 广，疗效与RFP相比拟的长效利 福霉素。其在试管中的抗菌活 力比RFP高2～10倍，口服吸收 良好，4h即达血浓度高峰。可 分布到全身组织中，以肝脏为 最高，其次为肾、脾、肺及心

脏，在脑组织中也有分布。蛋 白结合率可达98%～99%，组织 停留时间长，半衰期较RFP延长 4～5倍。本品有粗细二种结晶， 细结晶型吸收快，生物利用好， 临床多采用细结晶型。

RFT是一种高效、长效抗结 核药物。每周1～2次服药5O0mg ～60Omg。

国外动物实验证明，每两 周1次用药的疗效与每周1次相 似，近年来我国进行了二周1次 的临床研究，已得到证实。国 外强调脂肪餐，例如早晨食用2 个油煎荷包蛋后服用，有利于 吸收。

对HIV感染者，用本品1周1 次，给药6个月，可作为对结核 病的化学预防用。

2．利福布丁(rifabutin， RFB，RBU)

血清半衰期为16h，血浆蛋 白结合率低，仅为RFP的25%， 在人体组织中分布良好，肺组 织浓度比血浆浓度高5～10倍。 临床上已将RBU试用于不同类型 的结核病人。

三、氨基糖苷类

1．丁氨卡那霉素(阿米卡 星，amikacin，AMK) 国内 常用的二线药为卡那霉素(KM)， 主要用于复治结核病，如果耐 KM或用KM无效，则用AMK，AMK 是MDR一TB方案申有效的常用药 物之一。美国胸科协会介绍的

肌 注 和 静 脉 滴 注 的 剂 量 均 为 l5mg/kg，并将AMK列人治疗MDR 一TB的主要药物中。

2．异帕米星(isepamicin， ISM) ISM与AMK同属第三 代氨基糖背类，其化学结构是 轻氨丙酌庆大霉素B，实际上它 是庆大霉素B和卡那霉素A的结 合物。本品的抗结核活性不如 AMK，但对部分耐AMK菌株有效

，

因此对耐SM、KM、AMK的病例可 以应用ISM。本药已开始应用于 临床，成人250～40Omg，l/日， 肌肉或静脉注射，不良反应与 AMK相似。

PRM) 3．巴龙霉素(paromomyein， 本品抗菌谱与新霉素 相似，同属于新霉素的氨基糖 苷类。本品为口服药，临床应 用不多，但有研究认为它具抗 结核作用。Kanyok等作了体内、 外实验表明PRM对MDR一TB有效， 但对SM、KM有交叉耐药。

四、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药 物，近年来也试用于耐药结核 病，其中以氯苯吩嗪的研究最 多

。

氯 苯 吩 嗪 ( 氯 法 齐 明 ， clofadmine ， CFM ， B663) CFM的第二次应用:90年代初， CFM东山再起，试用于复治肺结 核，由于二线药物如丙硫异烟 胺、CS、KM、CPM等存在药物副 反应大或药源缺乏，使得CFM得 以略占一席之地。尤其是耐多 药结核病，对一线药物INH、SM

、

RFP、EMB、PZA等多巴耐药，二 线药物亦差不多都已用过，其 中有相当部分也已耐药，所剩 下来的可供用的药物太少了， 于是便把注意力转移到 CFM。 用 于 MDR-TB 的 剂 量 为 200 ～ 30Omg/日，或2OOmg，2～3次/ 周。

CFM的不良反应:主要为皮 肤染色，大多出现于暴露面如 面部、手背，是由于CFM结晶沉 积引起皮肤变红，停药后可缓 慢消退，有的病人尚可有皮肤 痊痒或有皮肤鱼鳞症样改变。 其他反应可有胃肠道不适，严 重者可有威胁生命的腹痛和器 官损害等。

五、β内酰胺类抗生素和 β内酰胺酶抑制剂复合剂

结核分支杆菌能产生β内 酰胺酶。有抗结核作用的有安 美汀即奥格门汀(augmentin)， 优立新（unasyn)，特美汀等。

由于β内酰胺类抗生素很 难穿透哺乳动物的细胞膜而进 人细胞内，有可能限制这类药 物抗结核治疗的效果。

六、新大环内酯类

新大环内酯类药为第二代 红霉素，其抗菌机理、体外抗 菌谱和抗菌活性均与红霉素相 似，为红霉素的半合成衍生物。 这类药物主要用于非结核分支 杆菌的治疗，有甲红霉素(克拉 霉素)，阿齐霉素和罗红霉素等，

它们中抗结核菌作用最强的是 罗红霉素(roxithromycin，RXM， RU-28965)，与RFP或INH有协调 作用，口服吸收好，能广泛分 布于全身各组织及体液中，每 天给药2次，每次150mg。

七、硝基咪唑类

甲硝唑、替硝唑等在治疗 厌氧菌、滴虫病中发挥很大作 用。近几年来用来治疗幽门螺 杆 菌 。 印 度 等 也 试 用 于 治 疗 MDR-TB。近年来的研究认为5 硝基咪唑衍生物作为新的抗结 核药物具有相当好的开发前景。 有关研究目前仍在进行中。

八、氨硫脲衍生物 近年来国外先后合成了几 种氨硫脲衍生物，其中2-乙酰 喹啉N４砒咯烷氨硫脲引人注目， 其有高度抗结核杆菌活动，优 于氨硫脲。

九、其他类 结核放线菌素、三氟拉嗪、 氯丙嗪、硫乳霉素。力排肺疾 （较同剂量INH的效果高5倍， 也明显高于以物理方式混合的 INH加PAS，而且毒性低，耐受 性好，容易服用，耐药发生率 低，目前应用于耐药结核病及 轻型儿童结核病）。

其 他 的 复 合 剂 如 卫 肺 特 (Rifater，HRZ)，卫肺宁(HR)， 这些复合剂只是物理性混合药 物，本质上和组合药型类似。

目前结核病耐药临床对策：

二线药物 联合用药 免疫治疗 开发新药