Transcript 第27章调血脂和抗动脉粥样硬化药

第二十七章 调血脂和抗动脉粥
样硬化药
血管的基本结构
一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学
一、动脉粥样硬化(AS)的病理生理学
一、动脉粥样硬化的病理生理学
危险因素：
脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、吸烟、
肥胖；
代表理论：Ross的“炎症-增殖”学说；
动脉粥样硬化的病理生理学
心脏、脑
血管
肾、视网膜
胆固醇↑
血栓
LDL ↑
HDL ↓
单核细胞
斑块
内皮细胞
LDL-R
Ox-LDL
巨噬
细胞
清道夫受体
泡沫细胞
平滑肌细胞增生
斑块变化
血管平滑肌细胞增殖
动脉粥样硬化对心脏的影响-缺血性心脏病
Sequence of Events in Ischemic
Heart Disease
心梗
•心绞痛
•无症状
心肌缺血
CAD:包括
内皮功能不全
危险因素
Divinagracia RA, 1999
•心律失常
•SCD
•心肌丧失
重构
进行性
扩大
心衰
死亡
动脉粥样硬化的病理生理学
血脂分型
胆固醇 Ch
胆固醇酯 CE
cholesterol
Cholesterol ester
游离胆固醇FC
Free cholesterol
总胆固醇 TC
Total cholesterol
甘油三酯TG
triglyceride
磷脂PL
phospholipid
Structure of HDL Particle
A-I
A-I
CE
TG
A-II
A-I, A-II = apolipoprotein A-I, A-II;
CE = cholesteryl ester; TG = triglycerides
动脉粥样硬化的病理生理学
高脂蛋白血症的分型
分型
I
脂蛋白变化
CM↑
血脂变化
TG ↑ ↑ ↑ TC ↑
IIa
LDL ↑
TC ↑ ↑
IIb
VLDL ↑ LDL ↑
TG ↑ ↑ TC ↑ ↑
III
IDL ↑
TG ↑ ↑ TC ↑ ↑
IV
VLDL ↑
TG ↑ ↑
V
CM ↑ VLDL ↑
TG ↑ ↑ TC ↑
血清脂蛋白代谢途径
HDL-R
饮食脂质
外
源
性
途
径
LDL-R
肝
脏
LDL
清道夫
受体
胆汁酸
+Ch
肝外
组织
小
肠
IDL
VLDL
CM
HDL
内源性途径
巨噬
细胞
Bile
F
C
Mature HDL
A-I
CE
SR-BI
Liver
LDLR
CE
Nascent HDL
A-I
LCAT
CETP
CE
VLDL/LDL
CETP = cholesteryl ester transfer protein
LDL = low-density lipoprotein
LDLR = low-density lipoprotein receptor
VLDL = very-low-density lipoprotein
B
F
C
Macrophage
FC
ABC1
SRA
CE
二、调血酯药物
（一）3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A
（HMG-CoA)还原酶抑制药-他汀类
【代表药物】洛伐他汀(lovastatin,1987)、
辛伐他汀(simvastatin)、
普伐他汀(pravastatin)、
氟伐他汀(fluvastatin)、
阿伐他汀(atorvastatin)、
西立伐他汀(cerivastatin)
血脂康
洛伐他汀(lovastatin）结构
O
O
O
O
H3 C
H
O
CH3
H3 C
H
H
CH3
HMG-CoA还原酶抑制药
特点
洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀
口服吸收
30
35
>95
结合率
>95
50
>98
>98
肝摄取率
>70
45
>70
绝对生物利用度 12
17
24
12
粪便排泄
85
70
>90
>95
他汀类
【肝脏胆固醇合成】
乙酰CoA＋乙酰CoA→ 乙酰乙酰CoA＋乙酰CoA
→ HMG-CoA →甲羟戊酰→鲨烯→胆固醇
【药理作用】
(一)抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性
1.肝脏胆固醇合成减少，血浆总胆固醇减少；
2.肝细胞膜LDL受体上调，LDL被代谢；
3.肝脏VLDL合成减少；
HMG-CoA还原酶抑制药
(二)非调脂作用
1.改善内皮
2.抑制平滑肌细胞增殖
3.抑制泡沫细胞形成
4.抑制炎症反应
5.抑制细胞黏附
6.抑制血栓形成
【临床应用】
原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血
症、III型高脂蛋白血症、糖尿病及肾性高脂血症。
HMG-CoA还原酶抑制药
【不良反应】
1.胃肠道反应，过敏反应；
2.血清转氨酶、碱性磷酸酶升高；
3.肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等骨骼肌
溶解症状；
4.老年人减量，孕妇、哺乳期妇女禁用。
（二）胆汁酸结合树脂
考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）
考来替泊（colestipol)
【药理作用】络合肠道胆汁酸，降低血浆胆
固醇、LDL;升高HDL;
1.抑制肠道胆固醇吸收；
2.促进肝脏胆固醇向胆汁酸转化、排泄；
3.上调肝细胞膜LDL受体，血浆LDL向肝脏
转移；
4.增强HMG-CoA还原酶活性，但不能完全补偿Ch
的减少,TG 与VLDL增多
考来烯胺（cholestyramine,消胆胺）
考来替泊（colestipol)
【临床应用】
IIa型高脂血症，与洛伐他汀、普罗布考合用；
高TG血症不宜；
【不良反应】
1.恶心、腹胀、便秘等胃肠道不适；
2.脂溶性维生素A、D、K缺乏；(前1h或后4h)
3.转氨酶升高,高氯性酸血症；
【维康】基本不干扰脂溶性维生素的吸收
（三）苯氧酸类
氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）
苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）
环丙贝特（ciprofibrate）
【药理作用】
1.降低TG、VLDL，升高HDL;
2.对单纯高胆固醇血症和TG正常者可降低
LDL;但对单纯高甘油三酯者无影响；
3.抗血小板聚集、抗凝血，增加纤溶酶活性；
【临床应用】IIb、III、IV型高脂血症，特别
是家族性III型高脂血症。
（四）烟酸（nicotinic acid)
【药理作用】广谱调血脂药
1.降低VLDL、TG,升高HDL;
机理：抑制脂肪分解，抑制肝脏TG酯化；
2.抑制血小板聚集；
3.扩张血管；
【临床应用】II、III、IV、V型高脂血症
【不良反应】皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、血糖
升高、尿酸增加,糖尿病、痛风病人慎用。
普罗布考（probucol,丙丁酚）
【药理作用】
1.降低血脂：降低TG、LDL、HDL；
2.抑制LDL的氧化修饰；
3.抑制血管平滑肌细胞增殖，抗再狭窄作用。
【临床应用】
1.杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症；
2.非家族性高胆固醇血症；
3.糖尿病、肾病所致的高胆固醇血症；
【不良反应】腹泻、腹胀、腹痛、恶心、嗜
酸粒细胞增多、血管神经水肿。
三、抗氧化剂
【自由基学说】氧自由基可损伤内皮细胞、
氧化修饰LDL、促进血管平滑肌细胞增殖、
促进生长因子释放、促进血小板聚集和血
栓形成等。维生素C、E、β－胡萝卜素等有
抗氧化作用。
四、多烯脂肪酸类
n－3型：二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸
（DHA)、α－亚麻酸
n-6型：月见草油、亚油酸
【药理作用】多途径抗AS作用
1.调血脂作用：降低VLDL、TG,升高HDL;
2.抗血小板聚集、改善血液流变学:
3.抑制血管平滑肌细胞增殖：
4.舒张血管、降低血压：
5.抑制白细胞粘附、趋化功能、影响细胞因子作用。
【临床应用】防治动脉粥样硬化
五、保护动脉内皮药
肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠
【药理作用】结合在血管内皮表面，防止白
细胞、血小板粘附，抑制血管平滑肌细胞
增生；
【临床应用】防治动脉粥样硬化、血管再造
术后再狭窄；
六、氨氯地平的抗AS作用机制
其分子结构
+
硝苯地平
氨氯地平
带正电荷的
氨基侧链
脂质双分子层的模型
动脉粥样硬化时SMC细胞膜结构的变化
氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成
未加药物
胆固醇
结晶
高胆固醇
氨氯地平
无胆固
醇结晶
氨氯地平恢复OX-LDL表面电荷特性
致动脉
粥样硬化
OX－LDL
未加药物
＋氨氯地平
Native LDL
OX－LDL
正常活性
Native LDL
氨氯地平抗动脉粥样硬化的步骤
吸烟，高血压
 LDL,糖尿病
炎症
A
 内皮通透性
内皮功能不全
NO ，血管收缩
功能异常
氨氯地平可能的干预点
氧化的LDL
自由基
A
细胞因子和细
胞黏附分子
A
吸引单核细胞
（巨噬细胞）
氧化的LDL 被
巨噬细胞吞噬
泡沫细胞
血小板黏附
和聚集
平滑肌细胞
增殖和移行
生长因子
A
进入内皮下间隙增加
A
脂质斑块
脂质条纹
氨氯地平的抗动脉粥样硬化作用特征
1、强的抑制脂质过氧化作用
2、抑制内皮细胞过度凋亡
3、抑制胆固醇聚集成晶体结构
4、恢复OX-LDL表面电荷特性
氨氯地平作用的可能机制
抗氧化
活性
稳定平滑肌
细胞膜
内皮细胞
保护作用
抑制平滑肌细胞
的增殖和移行
参考复习题
1.洛伐他汀的降血脂作用机理是什么？
2.能升高HDL的药物有哪些？
3.普罗布考的抗AS的机理有哪些？