Transcript 高血压患者胆固醇管理 - 济源市第二人民医院

高血压患者胆固醇管理
郑州第一人民医院心内科
余宏伟
主要内容
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胆固醇研究百年历史及胆固醇致AS机制
高血压病胆固醇国内外管理现状
高血压病导致AS的机制
降压联合他汀治疗的循证医学证据
高血压患者胆固醇管理临床实施方案
100年前，
病理解剖发现动脉粥样斑块中含有胆固醇
1889年, Lehzen & Knauss 报道：
 男童3岁起出现皮肤黄瘤,11岁突然死亡
 尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积
1908 ，Pinkus & Pick 认为：
 沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯
 推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中
Lehzen, G., and K. Knauss. 1889. Ueber Xanthoma multiplex planum, tuberosum,
mollusciformis. Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histol.116:85–104.
高胆固醇饮食诱导动脉粥样硬化病变
 应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变
 无论大体及显微镜下均非常类似人类动脉粥样硬化病变
139天内喂食家兔82.7g纯胆固
醇（葵花油），斑块中出现大
内皮细胞
量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞
富含
胆固醇
颗粒的
巨噬细胞
俄国病理学家Antischkow
平滑肌细胞
1.Anitschkow, N. N., and S. Chalatov. 1913. Ueber experimentelle Choleserinsteatose und ihre
edeutung fur die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl. Allg. Pathol. 24:1–9.
2.Anitschkow, N. 1913. Ueber die Veranderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller
holesterinsteatose. Beitr. Pathol. Anat. 56:379–404.
淋巴样
游走细胞
流行病学：胆固醇水平与冠心病密切相关
多重危险因素干预试验(MRFIT)
(n=361,662)
Framingham研究
(n=5,209)
每1000人中冠心病发病数
150
10年冠心病死亡率
(死亡数/1000)
50
40
30
20
10
125
100
75
50
25
0
150
200
250
血清胆固醇 (mg/dl)
300
≤204 205-234 235-264 265-294
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平减少1%，冠心病危险性减少2%
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
≥295
LDL在AS发生发展过程中扮演重要角色
1. LDL沉积于动脉内膜下
泡沫细胞
2. 沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰
单核细胞
血管内皮
细胞粘
附分子
细胞凋亡
清道夫受体
巨噬细胞
平滑肌
分裂素
氧化LDL
内弹力膜
平滑肌移行
平滑肌增殖
LDL-C在动脉粥样硬化起始、进展、
并发症等阶段均起重要作用
•
•
•
•
起始阶段
进展
LDL 进入动脉壁
• 持续的LDL进入、氧化和
LDL氧化
内皮功能损伤
单核细胞参与，引发炎症 • 泡沫细胞形成
内皮功能降低
• 平滑肌细胞增殖和产生纤
维
• 血管炎症并形成脂质核心
正常动脉
内皮功能不全
Libby P. Circulation. 2001;104(3):365-72.
内膜增厚
动脉粥样化
的形成
•
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并发症
炎症加剧，脂质核心增大
平滑肌细胞和纤维组织减少
不稳定斑块形成和破裂
不稳定斑块中的物质漏入血
管腔，引起急性血栓
不稳定斑块
破裂斑块
早期降胆固醇治疗探索
高胆固醇血症患者
饮
食
控
制
1959年
洛杉矶退伍军人研究
TC>233mg/dl
1973年
奥斯陆一级预防试验
7.5-9.8mmol/l (290- 380mg/dl)
1965年
世界卫生组织协作试验
TC高出普通人群1/3
氯苯丁酯
1973年
LRC-CPPT
TC≥6.97mmol/L (269mg/dl)
考来烯胺
胆固醇水平降低，降低冠心病的风险
药物的安全性；长期应用对生存率的影响
药
物
√
？
他汀的发现，使胆固醇管理迈上新的台阶
 1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找
一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇
合成关系的过程中，首次从桔青霉菌
(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他
汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲
 20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药
物确实可以抑制胆固醇合成
主要内容
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胆固醇研究百年历史及胆固醇致AS机制
高血压病胆固醇国内外管理现状
高血压病导致AS的机制
降压联合他汀治疗的循证医学证据
高血压患者胆固醇管理临床实施方案
ESC 2010：
欧洲心血管病防控取得巨大成功
<65岁男性CHD死亡率 ( 1980-2006)
♠ 2010年初，美国刚公布了“AHA 2020健康战略”
♠ 欧美各国争先恐后报告心血管病防控成果，这一现象
颇为耐人寻味
European cardiovascular statistics 2008
欧美各国心血管病防治的成功经验？
二级预防
一级预防
不能解释
进一步分析，
一级预防中胆
固醇管理贡献
巨大：
♠ 波兰：39%
♠ 瑞典：40%
Slides from ESC 2010
预测：我们的“拐点”在哪里？
脑血管病
A. 2020年以前
B. 2020年以后
冠心病
如何让“拐点”早日到来？
我国心血管病居高不下的再细分
AS是主要病理机制
胆固醇是罪魁祸首
84-97年北京心脑血管病发病情况
(MONICA研究）
( /10万 )
160
缺血性心血管事件
呈上升趋势
140
120
急性冠脉事件
100
缺血性脑卒中
80
出血性心血管事件
呈下降趋势
60
出血性脑卒中
40
20
0
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
年份
赵冬. 《中华流行病学杂志》，2001，22：269-272.
王文化.《中华流行病学杂志》，2001，23：352-355.
在我国，高血压患者的胆固醇管理尤其重要
♠ 高血压患者众多：2006年中国患病人数2亿，每年新增1000万
♠ 高血压是我国人群发生心血管病事件的第 1位危险因素：在任一
TC水平，仅合并高血压时缺血性心血管病发病的绝对危险，已相
当于合并3项其他危险因素时的绝对危险。
中国心血管病报告 2006
中国成人血脂异常防治指南（2007）
现状如何？--CONSIDER研究结果
中国高血压患者的胆固醇管理不容乐观
高血压合并高胆固醇
的患者比例为37.1%
治疗率
27.1%
达标率
9.9%
高血压合并胆固醇患者
高血压合并胆固醇患者治疗率
高血压合并胆固醇患者治疗达标率
赵冬，CONSIDER研究报告，2009年长城会讲稿
主要内容
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胆固醇研究百年历史及胆固醇致AS机制
高血压病胆固醇国内外管理现状
高血压病导致AS的机制
降压联合他汀治疗的循证医学证据
高血压患者胆固醇管理临床实施方案
高血压本身是促进动脉粥样硬化的重要因素
高 血 压
血流动力学改变
(剪切力 )
内皮功能障碍
在中国人群中相当于3个
心血管危险因素
氧化应激
LDL氧化
SMC增殖迁移
oxLDL沉积
动脉粥样硬化
Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354–373
炎症介质
内皮功能障碍：高血压导致AS的重要机制
内皮依赖的血管舒张功能异常
内皮NO分泌减少，血流减少
150
12
Normal Controls
Hypertensive Patients
P<0.001
8
4
0
血管顺应性（ % ）
16
140
normotensives
130
120
110
*
100
hypertensives
90
80
0
Circulation 1993;87;1468-1474
Am J Hypertens 1997;10:323–331
*
P<0.05
前臂血流（ml/min/100ml前臂 ）
20
12
48
192
剪切力降低：高血压导致AS的重要机制
正常血管
低剪切力
AS常发生在血压较高、
血流不稳定的动脉分叉处
发生AS的血管
Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(4), 545–556 (2010)
动脉粥样硬化前状态
促炎症分子的表达
LDL的内皮下聚集
氧化应激
内膜的NO
血管平滑肌细胞增殖
MESA研究：高血压患者的炎症反应加剧
动脉粥样硬化的多种族研究：评价高血压与CRP的关系(N=6,814)
CRP几何均值 (mg/L)
3.50
3.00
P<0.001
2.88
2.55
2.50
P<0.001
1.86
2.07
血压正常
高血压
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
女性
男性
调整年龄、体重指数、LDL-C、HDL-C、糖尿病、吸烟、饮酒、体力活动等混杂因素
J Am Coll Cardiol 2005;46:1869-74
雪上加霜的是，
高血压合并其他危险因素协同促进AS
性别
高血压
血脂异常
家族史
肥胖
高血糖
吸烟
年龄
炎症反应
动脉粥样硬化
主要内容
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胆固醇研究百年历史及胆固醇致AS机制
高血压病胆固醇国内外管理现状
高血压病导致AS的机制
降压联合他汀治疗的循证医学证据
高血压患者胆固醇管理临床实施方案
16年循证历程：
奠定了他汀在胆固醇管理、抗AS治疗中的地位
1994
1995
1996
1998
2001
2002
2003
2004
4S
WOSCOPS
CARE
AFCAPS/TexCAPS
LIPID
MIRACL
HPS
PROSPER
ALLHAT LLT
ASCOT-LLA
PROVE IT
ALLIANCE
CARDS
A to Z
早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死
亡率和心血管事件发生率
• 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围
更广泛
– ACS，老年人，糖尿病，高血压
• 不仅仅与安慰剂对照
– 与常规治疗或活性药物对照
2005
TNT
IDEAL
在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证
实了更积极的他汀治疗能进一步获益
2006
SPARCL
证实了他汀在卒中二级预防的作用
2008
JUPITER
为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据
2009
ARMYDA-RECAPTURE
为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据
ASCOT-LLA：
降压基础上联合他汀，更多降低心脑血管事件
冠心病
脑卒中
36%
P=0.0005
3.0
1.9
降压药＋安慰剂
降压药＋阿托伐他汀
Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-1158
脑卒中累积发生率 (%)
主要终点事件累积发生率 (%)
 伴随着患者LDL-C从基线时的132mg/dl (3.44mmol/L)降到实验结束时的
89mg/dl (2.32mmol/L)，心血管终点事件取得显著获益。
27%
P=0.0236
2.4
1.7
降压药＋安慰剂
降压药＋阿托伐他汀
HPS研究：血脂不高的心血管高危患者
应用他汀，显著获益
入选人群
冠心病及非冠心病的心血管高危人群；TC≥3.5mmol/L（135mg/dl）；
61%的患者为高血压患者
与安慰剂相比，他汀组，主要心血管事件显著
降低24%；冠心病死亡降低18%
0%
-5%
-10%
-15%
-18%
-20%
-25%
-30%
-24%
主要心血管事件
发生率
Lancet 2002; 360: 7–22
冠心病死亡率
这种获益与基线胆固醇值无关
(包括LDL<100mg/dl的患者)
CRUCIAL研究：高血压+≥3个RF患者，
降压联合他汀显著降低心血管风险
•
•
前瞻性、开放标签、平行对照、组群随机抽样研究
1461名高血压+≥3个RF患者（与ASCOT入选人群相似），随机分为氨氯地平+阿托伐他
汀组和常规治疗组（后者仅进行降压治疗），随访12月后，前者首要终点Framingham
风险下降27%
氨氯地平+阿托伐他汀
常规治疗组
Framingham10年评分
0%
-3.90%
-10%
-20%
-30%
-33.60%
-40%
CRUCIAL 待发表
主要内容
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胆固醇研究百年历史及胆固醇致AS机制
高血压病胆固醇国内外管理现状
高血压病导致AS的机制
降压联合他汀治疗的循证医学证据
高血压患者胆固醇管理临床实施方案
转变观念，建立高血压患者的抗AS管理策略
本质干预
动脉粥样硬化是高血压
无论一级预防，还是二
患者发生心血管事件的重
要病理本质，降压基础
上联合他汀是实现更多
心血管保护的有效途径。
级预防，高血压患者治疗的
——Dr. Bryan Williams
（英国高血压学会指南委员会主席）
主要目的都是为了延缓或逆
转潜在的动脉粥样硬化过程。
——AHA防治缺血性心脏病高血压
治疗指南(2007)
Williams B. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:813-827
Circulation 2007;115:2761-2788
中国《高血压患者胆固醇管理临床指导建议》
应运而生
高血压患者
《中国高血压防治指南》
空
白
血脂异常患者
《中国成人血脂异常防治指南》
高血压患者胆固醇管理临床指导建议
♠基本原则： 高血压治疗的最终目的是最大程度降低心血管病的总体
危险。高血压治疗应该从单纯控制血压水平进展到综合控制心血管危
险因素和抗动脉粥样硬化，尤其降压和降脂联合协同治疗，延缓或逆
转动脉粥样硬化病变的发生与发展。
《中华内科杂志》 2010.2
《建议》解决了将高血压抗AS治疗策略付
诸实施的几个重要问题
Who？-----从谁开始
根据CONSIDER研究：
高血压合并危险因素的患者人数迅速增加
CONSIDER研究
CMCS 研究
1992年人群中高血压患者合并多重危险因素的状况
2009年中国门诊高血压患者合并多重危险因素的状况
%70
% 70
60
60
50
50
38.0
40
30
20
23.6
45.1
40
25.0
34.2
30
13.4
10
10
0
17.3
20
3.5
0
危险因素：吸烟、糖尿病、肥胖(BMI  28)、
低HDL-C(HDL-C<40mg/dl)、高TC(TC240mg/dl)
危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、
肥胖、缺乏体力活动
高血压患者
危险因素越多，心血管病风险越高
 前瞻性队列研究：包括42,765名高血压患者和22,147名正常血压无RF对
照者，随访近20年，评价危险因素与心血管病风险间的关系
正常血压无RF对照者 (N=22,147)
心血管病存活率 (%)
1.00
高血压不合并RF者 (N=12,450)
0.98
高血压合并 1~2RFs者* (N=26,321)
0.96
*与正常血压无RF对照者者相比，P<0.01
高血压合并 ≥3RFs者* (N=3,994)
0.94
1
3
5
7
9
11
13
随访时间（年）
Hypertension. 2001;37:1256-1261.
15
17
19
《建议》解决了将高血压抗AS治疗策略付
诸实施的几个重要问题
Who？-----从谁开始
How？
----高血压合并危险因素的患者，如何有效干预
即使已有冠心病的患者，戒烟仍非常困难
欧洲的两次EUROASPIRE调查显示：
冠心病患者出院1.5年后，成功戒烟的患者比例非常低。
第一次调查
48%
第二次调查
60%
戒烟成功的患者比例
0%
20%
European Heart Journal (2006) 27, 35–41
40%
60%
80%
100%
即使已有冠心病的患者，减肥仍难于实现
15个中心，共纳入5535名冠心病患者
% 90
曾计划减肥的患者
80.6%
80
出院后体重减轻的患者
70
60
54.8%
50
40
30
20
8.9%
10
10.4%
0
超重患者
European Heart Journal (2004) 25, 121–128
肥胖患者
即使控制可干预的危险因素，
是否能逆转AS进程？
即使控制血压，
高血压患者的冠心病风险仍高于血压正常者
146/93mmHg
185/114→145/89mmHg
冠心病生存
1.0
无高血压患者
治疗的高血压患者
0.9
P=0.0001
0.8
0.7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20 22 （年）
• 即使控制血压，但血管损伤已形成，动粥进程已被加速
• 所以高血压患者即使控制血压后，冠心病风险仍高于血压正常者
Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.
《建议》中高血压抗AS治疗策略付诸实施
方案
• 一、对所有高血压患者，都应积极地询问或
评估是否合并血压升高以外的其他心血管
危险因素。对所有高血压病患者均应进行血脂检查，
对高血压至少伴有一个其他心血管危险因素的患者，
应将IMT作为动脉粥样硬化的早期筛查指标。
《建议》中高血压抗AS治疗策略付诸实施
方案
• 二、降压联合降胆固醇治疗是具有循证医
学证据和成效的策略。 降胆固醇治疗的主
要目标是LDL-C。具体实施建议如下：
• 1、高血压病合并冠心病或冠心病等危症：
凡无禁忌症和能耐受治疗的患者，无论
LDL-C水平是否升高，均应联合他汀类药
物强化治疗，LDL-C控制目标值为
2.1mmol/L或更低。
《建议》中高血压抗AS治疗策略付诸实施
方案
• 冠心病包括：ACS、OMI、稳定性心绞痛、
有客观证据的心肌缺血、PCI及CABG术后
• 冠心病等危症包括：有临床表现的冠状动
脉以外的动脉粥样硬化性临床疾病，如：
TIA、卒中等，有造影证实的冠脉粥样硬化
以及糖尿病。
《建议》中高血压抗AS治疗策略付诸实施
方案
• 2、高血压合并1项靶器官损害、或高血压
合并3个血压升高以外的心血管危险因素：
除生活方式改变外，凡无禁忌症和能耐受
治疗的患者，不论LDL-C水平是否升高，
均应联合他汀治疗，LDL-C控制目标值为
100mg/dl（2.6mmol/L）或更低，或在基
线LDL-C水平上降低30-40%。
高血压靶器官损害包括以下4项：
• 心电图或心超证实的左室肥厚
• 颈动脉超声显示IMT 0.9mm或有粥样硬化
斑块。
• 血清肌酐轻度升高（男115~133umol/L,女
107~124umol/L）
• 尿微量白蛋白30~300mg/24h
血压升高以外的其他心血管危险因素：
•
•
•
•
•
•
•
•
年龄（男 45岁，女 55岁）
吸烟
血脂异常
糖耐量异常或空腹血糖5.6~6.9mmol/L
腹型肥胖（腰围：男 85cm、女 80cm）
心血管病早发家族史（一级亲属发病年龄<50岁）
hsCRP 3mg/L
体力活动不足
《建议》中高血压抗AS治疗策略付诸实施
方案
3、高血压合并1-2个血压升高以外的心血管
危险因素：除生活方式改变外，凡无禁忌
症和能耐受治疗的患者，建议联合他汀类
药物治疗，LDL-C控制目标值为130mg/dl
（3.4mmol/L）或更低，或在基线LDL-C
水平上降低20-30%。
小 结
♠
高血压患者的胆固醇管理现状不容乐观
– “已病”和 “未病”人群(高危)应同等得到
关注
♠
观念层面：建立以降压+他汀 抗AS为核心的高
血压治疗新策略
♠
遵循<建议>策略付诸实践：
–
高血压合并多个危险因素的患者亟待加强抗AS
管理, 降胆固醇管理的主要目标是LDL-C达标。
同
志
还
需
努
力
革
命
尚
未
成
功