Transcript 免疫与免疫学发展1
健康 疾病与免疫 引 言 永远伴随人类的传染病 天花 鼠疫 霍乱 脊髓灰质炎 肺结核 麻风 白喉 梅毒 斑疹伤寒 疟疾 狂犬病 肝炎 艾滋病 疯牛病 埃博拉出血热 禽流感 SARS H1N1 yellow fever, plaque, cholera, smallpox, flu 天 花 天花是一种急性传 染病，其传染性强、 死亡率高达30％。 SARS mortality:4~6% 天花病毒的感染与症状 近距离接触患者 时，吸入具有唾 液飞沫而感染 发病2～3天内：在脸、手臂与腿上出现浓密的圆形疹子，然后 遍布全身，并转变成脓疱； 2周后：开始变干； 3～4周：结痂处剥离脱落。 出现高烧、疲劳、头痛与背痛等症状， 感染后的15至20天内致死率高达30％ 天花患儿从1－7天的病症图 历史上天花曾经肆虐 3000年前在古代中国、印度和埃及的 古医书及僧侣经文中有天花的记录； 公元3-4世纪罗马帝国出现大规模天 花流行； 6世纪非洲暴发天花，8世纪欧洲也难 逃一劫； 16世纪天花由古巴传入墨西哥的阿斯 公元前1160年埃及法老 Ramses V 特克帝国，死亡300多万人；随后，秘 鲁帝国因天花毁灭；美洲1/10的土著人 口死于天花； 17-18世纪天花传入大洋洲在西半球 肆虐； 18世纪末在欧洲流行，死亡6000万人。 人痘苗的发现 ——揭开人类抗击传染病 的序幕 －1000年 公元 500年 1000年 1500年 1600年 1700年 1800年 1900年 2000年 埃及法老感染天花 (天花感染的最早证据） 汉朝时天花(虏疮)自交趾(越南)传入中国 罗马帝国天花大规模流行 非洲和欧洲天花流行 北宋、明朝天花流行，人痘接种 明朝隆庆年间正式记载人痘接种（1567年） 清康熙论人痘种痘(1681年) 人痘接种传入欧洲（1721年） 琴纳首次实施牛痘人体接种（1796年） 牛痘接种传入中国（1804年） 最后一例天花患者在索马里治愈（1976年） 世界卫生组织宣布全球消灭天花（1979年） 北宋（公元十一世纪），人们用人痘苗，即以 痘疱内的溶液涂抹在健康人身上，可减轻患病 的程度或不生病。 生苗：将天花病人身上结的 痘痂收集起来，制备干粉。 • 熟苗： • • 第一代痂 • 最终逐渐使病毒毒性降低 接种 接种 第二代痂 第三代痂 人痘接种 (variolation）的正式记载，最早见于明朝 隆庆年间 (1567～1572）。当时的诊所已设有专门的 痘科和种痘师。 两种主要的 人痘接种法： - 痘衣法 - 鼻苗法 旱苗法 水苗法 浆苗法 张琰：种痘心法（1741 年） • 下苗时选入钵， 用杵研细。加水再研，入和 苗丹少许，以微有红色为度， 不可太多。再研极和。干湿 所得，大约苗新宜润，苗久 宜干；天寒用温水，天热用 凉水。随取木棉絮一丸如豆 大，泡透仍挹干，先展钵底 苗浆，再收杵上苗浆……。 然后令孩子向明，左手拈起 苗丸，塞入鼻孔，男左女 右… … 。 天花流行与康熙称帝 1661年（顺治十八年）清朝顺治皇帝（福临） 在悯忠寺观看太监吴良辅出家仪式后发烧，出现天 花症状，病情险恶，五天后病逝（24岁）。 顺治有8个儿子，4个夭折。余者中，次子福全 最大，9岁；三子玄奕，8岁。因玄奕2岁时得过天 花，加上灵敏聪颖，被皇祖母博尔济吉特在顺治临 终前选为继承人，成为康熙皇帝。 见过康熙的一位传教士给法王路易十四的报告 中称：康熙 “威武雄壮，身材匀称，五官端庄”， “脸上有天花留下的疤痕”。 康熙庭训格言（1689） 国初，人多畏种痘、至朕得 种痘方，诸子女皆以种痘得无恙。 今四十九旗……俱命种痘，凡所 种者皆得善愈。尝记，初种豆时， 年老人尚以为怪。朕坚意为之， 遂全此千万人之生者，岂偶然耶？ 世界各地 1744年李仁山 传授给日本 18世纪中叶 至非洲 欧洲各国和印度 试行接种人痘 1688年 传入俄国 18世纪由俄国 传至土耳其 朝鲜、俄国、 土耳其等 1917年 Mary Montagu 传到英国 法国思想家伏尔泰 （Voltare,1694-1778） 在著名的《哲学通讯》中说： 我听说100年来中国人一直有此 习惯（指人痘接种），这是被认为世 界上最聪明、最讲礼貌的一个民族作 出的伟大先例和榜样。倘若我们在法 国曾实施种痘，也许会挽救千千万万 人的生命。 • 免疫（immunity） • 该词原系由拉丁字“immunis”演化而来， 原意为“免除税收”（exempt from tax），也 可寓意为免除疫患。 • 人痘接种：人为地选择毒性小的天花病毒在人 体内造成一次轻型天花感染，从而使机体获得 免疫力。但有一定危险：接种后轻则留下大块 疤痕，重则会导致死亡，甚至成为新的传染源。 • 疫苗的发明 ——人类抗击传染病的 制胜法宝 牛痘苗的发明 1．牛痘苗的发明 Edward Jenner (1749-1823) vaccination with cowpox since 1796 牛 痘 可 防 天 花 1796.5.14他把挤奶姑娘尼姆斯手上感染的牛痘浆接种到8岁男孩菲普斯的左臂 • 1798年发表论文“接种天花疫苗的原因和效果的调查” 牛痘痘苗的获取和牛痘接种 接种牛痘来预防天花而引起的恐慌 1802年英国议会奖励1万英镑 1808年英国政府任命Jenner担任新成立的疫苗接种学会的指导 Edward Jenner纪念馆（原旧居） An example for evaluation of cowpox vaccination Victims of smallpox During the Prussian-France War in 1870 France army : 23 400 (no smallpox vaccination) Prussian army : 278 (with smallpox vaccination) “非洲之角”索马里的牧民——阿里·毛·马林 ， 人类历史上最后一名自然发生的天花病人于1977 年被治愈 © WHO/J.F. Wickett • • WHO于 1979年10月26 日委 我 花 已员 们 经会 ， 在委 全 全员 球 世， 扑 界证 灭 实实 天 现扑 花 。灭 证 天实 为什么接种牛痘能预防天花？ 天花疫苗是由牛痘病毒制成的。 牛痘病毒与天花 病毒的抗原（表 面结构）绝大部 分相同，而且对 人体不会致病 能使人体的免疫 系统产生免疫力 来抵抗天花毒的 感染 用沾有疫苗的针头在上臂划15次 接种疫苗是唯一可行的治疗方法 减毒活疫苗的发明 • Louis Pasteur（1822-1895 ） • 化学家、微生物学家、免疫学 家、“疫苗之父” （1）分离培养鸡霍乱杆菌，用长期 培养减毒的细菌使鸡产生免疫力； （2）用高温培养法获得炭疽杆菌减 毒苗，预防羊的炭疽病； （3）用动物体连续传代法获得狂犬 病毒减毒株，成功预防了人类狂 犬病。 Louice Pasteur watching Joseph Meister receive the rabies vaccine* * wood engraving, L’Illustration, 29:836, 1885 什么是疫苗？ 用微生物制成 的供预防接种 用的生物制品 现将细菌、病毒、立克 次体、螺旋体等制成的 制品统称为疫苗 Max Theiler（1899-1972） 南非免疫学家 利用鸡胚传代培养技 术制备出安全有效的减毒 黄热病疫苗 （ 获1951年诺贝尔生理和医学奖 ） Harald zur Hausen（1936-） 德国免疫学家 揭示人乳头淋瘤病 毒能够引发子宫癌，为 研发出预防子宫癌的疫 苗打下基础。 （与发现HIV的Françoise Barré-Sinoussi和 Luc Montagnier共享2008年诺贝尔生理医学奖） 机体自己产生的免疫力——主动免疫 天然主动免疫 乙型肝炎病毒 流感病毒 脊髓灰质炎 狂犬病毒 人工主动免疫 疫苗 细菌 病毒 细胞 产生抗体 免疫 抗体与病原体结合 人类使用各种疫苗的时间表 开始使用年份 可预防疾病 疫苗类型 1772 天花 天花活病毒 1798 天花 自然减毒牛痘苗 1885 狂犬 减毒活病毒和死病毒 1896 伤寒 灭活全菌体 1896 霍乱 灭活全菌体 1897 鼠疫 灭活全菌体 1923 白喉 粗制福尔马林类毒素 1927 结核病 卡介苗 1955 小儿麻痹症 灭活疫苗 1963 麻疹 减毒活疫苗 1981 乙型肝炎 灭活血浆功 1991 甲型肝炎 减毒活苗和死疫苗 美国疫苗使用前后的传染病死亡人数比较 传染病 最高死亡人数 1997年死亡人数 死亡降低百分数 白喉 206939（1921） 5 99.99 麻疹 894134（1941） 135 99.98 腮腺炎 152209（1968） 612 99.60 百日咳 265269（1934） 5519 99.92 小儿麻痹症 21269（1952） 4 99.98 风疹 57686（1969） 0 100.00 1560（1923） 43 97.24 流感嗜血杆菌 20000（1984） 242 98.70 乙肝疫苗 26611（1985） 16126 39.40 破伤风 白喉 脊髓灰质炎 麻疹 亚急性硬化性 全脑炎 免疫预防的巨大贡献 WHO评论 在生命科学还没有一个领域对人类 健康作出如此重大的贡献： 一些重要传染病得到控制或消灭 改变了人类的疾病谱 延长了人类的平均寿命 我国：50年代初到现在平均寿命由35岁达到了73岁 我国儿童基础免疫程序 乙肝疫苗、卡介苗、 脊灰疫苗、百白破 疫苗、麻疹疫苗等 乙型肝炎、结核病、脊 髓灰质炎、百日咳、白 喉、破伤风、麻疹、甲 型肝炎、流行性脑脊髓 膜炎、流行性乙型脑炎、 风疹、流行性腮腺炎、 流行性出血热、炭疽和 钩端螺旋体病 揭开体液免疫的 奥秘 抗毒素的发现 •1883 Lüffler分离了白喉杆菌 •1888 Roux & Yersin鉴定了白喉外毒素 •1890-1892 Behring &Kitasato发现抗毒素并 • 建立血清疗法 • • 获1901年诺贝尔生理和医学奖 • 1901年诺贝尔奖首次颁奖仪式 Emil von Behring (1854-1917) （德国细菌学家、免疫学家） 证明了白喉及破伤风的 特异性免疫力来源于循环性 抗毒素；可以用抗血清治疗 疾病。开创了免疫血清治疗 时代。 获奖证书称：“由于Behring在血清学治疗特 别是把抗血清用于白喉，他在医学科学领域开 拓出一条新路，因此把战胜疾病和死亡的制胜 武器交给了内科医师们 。” 输入现成的免疫力——被动免疫 （2）人工被动免疫 （1）天然被动免疫 （母乳喂养 ） 疫苗接种的原理 免疫概念的发展 • • 识别病原体产生抗感染免疫（体液免疫） ——对机体有利 揭开细胞免疫的 奥秘 揭开细胞免疫的奥秘 • Elie Metchnikoff • （1908年与Ehrlich一起获诺贝尔生理和医学奖） • Robert Koch • （ 获1905年的诺贝尔生理和医学奖 ） Elie Metchnikoff (1846-1916) • （俄国细胞免疫学家和动物比较胚胎学家） 海星幼虫 水蚤 兔\人等 游走细胞 血液细胞 白细胞 吞噬异物 杀灭霉菌孢子 吞噬细菌 细胞学说：机体的免疫机制，主要就是以增 强了吞噬功能的白细胞所发挥的吞噬作用。 单 核 巨 噬 细 胞 Robert Koch (1843-1910) • • （德国微生物学家和免疫学家） 1876，发现炭疽病的病因——炭疽杆菌 建立细菌分离和培养技术，创立微生物学 提出著名的病因学理论 1890，发现迟发型超敏反应——Koch现象 （获奖成就：对结核病、结核杆菌、结核菌素长 期研究，发现细胞免疫） Koch因研究结核杆菌获1905年的诺贝尔奖） ——为研制卡介苗奠定基础 迟发型超敏反应的发现 • Koch，1890 • 结核菌的迟发型超敏反 应 Koch 发现结核杆菌为研制卡介苗奠定基础 • Chase（1942）用结核杆菌致敏豚鼠，证明特异性细胞免疫的存在。 免疫概念的发展 • • • 识别病原体产生抗感染免疫（体液免疫） ——对机体有利 • • 抗感染免疫还存在细胞免疫 ——对机体有利，同时也有副作用 体液免疫与细胞免疫之争 原始体液免疫学说 原始细胞免疫学说 Ehrlich(1890)发现 俄罗斯动物学家 血清中有抗菌物质; Metchnikoff(1883Pfeffer(1894)发现 1890)提出，吞噬细胞 溶菌素; 是执行抗感染作用的 Border(1894)发现 细胞。 抗体和补体的溶菌性。 Wright和Douglas于1902年发现血清和其它体液的存在， 能加速吞噬细胞对细菌的吞噬作用。从而将体液和细胞 免疫学说统一起来。 免疫病理学的建立 免疫病理概念的建立 •Charles Richet，1902 • 发现过敏反应，建立免疫病理的概念。 •（获1913年诺贝尔生理和医学奖） •Daniel Bovet，意大利/瑞士 1907-1992 • 发明抗组胺类药成功用于过敏反应的治疗 •（获1957年诺贝尔生理和医学奖） Charles Richet (1850-1935) （法国，医学生理学、免疫病理学） • 研究海洋无脊椎生物毒素对哺乳动物生理 功能的影响时： • 1902年，与Paul Portier发现用海葵触角的 甘油提取液能使狗致敏，而且这种反应与毒素的毒 性无关，取决于是否事先致敏同样的物质。 Daniel Bovet (1907-1992) •意大利/瑞士 •发明抗组胺类药成功用于过敏反应的治疗 组胺 • Donath和Landsteiner，1907年，从阵发性寒冷血红蛋白尿 患者体内首次发现抗自身红细胞抗体； • Dameshek，1938，研究自身溶血性贫血时，提出了自身 免疫现象是较为普遍存在的，而非个别现象。 • 这些又一次冲击了传统的免疫保护概念！ • 自身免疫（autoimmunity）：对自身组织、细胞或蛋白质产 生的免疫应答状态； • 自身免疫疾病（autoimmune disease，AID）：引起的自身 组织的损伤和临床症状。 令医学界大为震惊！ • 原认为免疫性的“保护”机制同样 可能具有致病性！ 免疫概念的发展 • 抗感染免疫（体液免疫） • 抗感染免疫（细胞免疫） • • 免疫病理 ——对机体不利 抗感染 移植排斥？不排斥？ 过敏反应？ 免疫系 统如何 识别？ 输血反应？ 免疫本质大解密 免疫耐受现象的发现 提出自身耐受形成理论 Owen，1945 Macfarlane Burnet，1949，1957 Peter Medawar，1953 （获1960年的诺贝尔生理和医学奖） Owen(1945)发现 Macfarlane Burnet (1899-1985) 澳大利亚，内科医生、病毒学家、免疫学家 • • 1949，与Finner一起提出自身耐受学说： 免疫学反应出现于胚胎发育过程的晚 期。这种反应建立在对“自我标志或自身 抗原”识别的基础上，此时免疫系统对这 些抗原均形成耐受，并在以后也不能发生 免疫排斥。 Peter Medawar (1915-1987) •1944，与Burnet一起提出抗体形成的选择学说 •1953，进一步人工诱导免疫耐受性 Peter Medawar （与Burnet共享1960年诺贝 尔生理或医学奖） Medawar(1953) •Burnet，1957 提出： • • 抗体生成的 • 克隆选择学说 （与Medawar共享1960年诺 贝尔生理或医学奖） • （1）机体内存在有识别多种抗原的细胞 系，在其细胞表面有识别抗原的受体； T、B淋巴细胞抗原受体（TCR/BCR）和免疫 球蛋白（Ig）结构的极端多样性，是免疫系统 具有自身-非己分辨能力的分子基础。 BCR TCR CD4 10 CD3 CD21 12 – 1015 Ig/Ig CD81 Fyn Lck ZAP-70 Blk Lyn Syk CD19 （2）抗原进入体内后，选择相应受体的免 疫细胞使之活化、增殖，最后成为免疫活 性细胞及免疫记忆细胞； * postulated by McFarlane Burnet, 1957 BCR B cell clones Ag Ab Ag • （3）胚胎时期免疫细胞与自身抗原相 接触则可被破坏、排除或出于抑制状态， 因之成为失去对“自己”抗原的反应性， 形成天然自身耐受状态，此种被排除或 受抑制的细胞系称为禁忌细胞系； • （4）免疫细胞系可突变产生与自己抗 原发生反应的细胞系因之形成自身免疫 反应； • 禁忌细胞系重新被激活，与自己 抗原发生反应而形成自身免疫反应。 免疫的本质是识别异己，排异 自身（self） 异己（non-self ） 自身：胚胎时期已经接触过的抗原 异己：胚胎时期没有接触过的抗原 免疫概念的发展 • 抗感染免疫（体液免疫） • 抗感染免疫（细胞免疫） • • 免疫病理 免疫的现代概念