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ACS他汀治疗---获益盲区与突破
陆国平
上海交通大学附属瑞金医院
从病理机制看临床冠心病患者类型
慢性稳定型CHD
门诊长期管理
AS进展期
ACS
慢性稳定型
CHD
PCI围
术期
门诊长期管理
斑块形成
斑块破裂
破裂斑块修复
稳定型
心绞痛
•ACS
•ACS后
•猝死
•PCI/CABG术后
Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372
临床冠心病患者类型
慢性稳定型冠心病患者
ACS患者

不稳定型心绞痛

稳定型心绞痛

心肌梗死

有心肌梗死病史

PCI/CABG术后
他汀在冠心病患者中积累了丰富的证据
慢性稳定型冠心病
ACS

MIRACL

TNT

ARMYDA-1

IDEAL

ARMYDA-3

REVERSAL

ARMYDA-ACS

GREACE

ARMYDARECAPTURE

4S

HPS

NAPLES II

PROVE IT
临床实践中，
如何更好利用循证优化他汀治疗?
ACS患者
慢性稳定型冠心病患者
如何优化他汀治疗?
如何长期二级预防?
MIRACL：探索ACS早期他汀强化治疗，患者能否更早获益
• MIRACL
• 入选患者：不稳定性心绞痛/非Q波心肌梗死，n=3086
• 入院1-4天使用阿托伐他汀 80mg/日治疗4个月
• 主要终点：死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、有
明确症状需住院治疗的心肌缺血
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718
MIRACL：ACS患者入院1-4天使用阿托伐他汀
80mg/日治疗4个月，显著降低心血管事件风险
安慰剂
16%
累计事件发生率 (%)
15
阿托伐他汀
80mg/日
10
P=0.048
早期即有分离
5
0
0
4
8
12
从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718
16
ARMYDA-ACS：探索未接受他汀的ACS患者PCI术前负
荷量阿托伐他汀对30天预后的影响
随机、安慰剂对照研究
入选患者
(n=191)
•非ST段抬高的ACS患者
•给予早期介入治疗（<48小时）
随机分组
术前12小时
阿托伐他汀
80mg/d→40mg/d
安慰剂
(n=95)
(n=96)
PCI术
（n=171）
阿托伐他汀：
阿托伐他汀：
40mg/d
40mg/d
主要终点：30天内发生主要心脏不良事件
（死亡、心肌梗死或血运重建）
Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.
ARMYDA-ACS：PCI术前负荷量阿托伐他汀，
显著增加ACS患者无心脏事件存活率
安慰剂
无主要心脏不良事件的存活率
（％）
阿托伐他汀
100
95%
83%
80
60
P=0.01
40
20
0
1
2
3
7
PCI术后时间（天）
Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.
14
21
30
ARMYDA-RECAPTURE :评估长期接受他汀的ACS患者，
PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效
长期 (>30天)他汀
治疗的择期PCI的
稳定型心绞痛 或
NSTE-ACS 患者
阿托伐他汀
40mg/d
PCI
造影前
12 hrs、2hrs
安慰剂
（ 175例）
J Am Coll Cardiol 2009;54:558–65
30 天
造影前12小时
阿托伐他汀80 mg
造影前2小时
阿托伐他汀 40 mg
（ 177例）
主要终点:
30天心脏死亡, MI,
TVR（靶血管重建）
发生率
ARMYDA-RECAPTURE:PCI术前
负荷量阿托伐他汀显著改善ACS患者预后
30天时主要联合终点显著降低
% 10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
9.1
P=0.045
3.4
立普妥
J Am Coll Cardiol 2009;54:558–65
安慰剂
ARMYDA-RECAPTURE 述评---再获奇迹
PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑
基于ARMYDA-RECAPTURE研究结果所支持的大量证
据，PCI术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑！他汀的负
荷剂量很可能也获益…
Based upon the body of evidence, supported by the ARMYDARECAPTURE study results, it would seem virtually indisputable that pretreatment with statins benets patients undergoing PCI. Likely, reloading is
also beneficial 。
JACC 2009;54:566-8
小结：PCI术前无论是否服用他汀
负荷量阿托伐他汀均能显著改善ACS患者预后
AMYDA-ACS
既往未服用他汀
AMYDARECAPTURE
既往他汀治疗
急诊PCI
阿托伐他汀
择期PCI
术前12小时 80mg
+术前2小时 40mg
术后40mg/日1个月
ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期
PCI，术前阿托伐他汀负荷量治疗，术后继续强化他汀治疗，
均可显著改善ACS患者30天预后
Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.
J Am Coll Cardiol 2009;54:000–000
探索单次负荷量阿托伐他汀
对围手术期心肌梗死的影响：NAPLES II
前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究
冠状动脉内新病灶，择期PCI
未服用他汀
心肌坏死标记物阴性
（包括SAP和UAP）
阿司匹林
氯吡格雷
(术前 300 mg 负荷量)
术前24h
阿托伐他汀 80 mg
（ 338名）
术前24小时
不服用阿托伐他汀
（330名）
择期 PCI
术后6hrs和12hrs CKMB >3X ULN
(围手术期心梗)
N Engl J Med 2005;352
NAPLES II：
PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围术期心梗的发生
15.8
16
14
12
%
p = 0.014
(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)
阿托伐他汀组 (n= 338)
9.5
10
8
6
4
2
0
CKMB > 3UNL患者的百分比
N Engl J Med 2005;352
对照组 (n = 330)
PCI围术期大剂量他汀治疗获益机制何在？
强化阿托伐他汀治疗获益机制：多效性
事
件
内皮
保护
内皮
保护
抑制
炎症
抗氧化
强化他汀治疗
抗血栓
大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强
USPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）
80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，
10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性
0.25
P<0.0001
0.203
低
0.2
0.15
0.1
0.05
阿托伐他汀10mg
0
阿托伐他汀80mg
-0.05
-0.038
-0.1
P=0.3039
巨
噬
细
胞
活
性
高
USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI 信号强
度越高，代表巨噬细胞活性越低
J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00
大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强
LDL-C降幅相同情况下，
40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低，
LDL-C自基线改变(mmol/L)
阿托伐他
汀40mg
阿托伐他
汀10mg+
依折麦布
0
-0.5
-1.0
-1.5
P=NS
-2.0
J Am Coll Cardiol 2007;49:1035–42
阿托伐他
汀40mg
阿托伐他
汀10mg+
依折麦布
PROVE IT：ACS后他汀治疗，是否降低心脏事件发生
平均随访2年
入选患者(n=4162)
•ACS住院10天内
阿托伐他汀80mg/日
随机
•TC≤ 240mg/dl
普伐他汀40mg/日
主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞
痛、血管重建术和脑卒中的联合终点
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350
PROVE IT：阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16%
30
阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL
普伐他汀40mg
降至95mg/dL
16％
25
P=0.005
20
15
10
曲线很早就分离，3个月P=0.03
并且获益持续到研究结束
5
0
0
3
6
9
12
15
随访月数
Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350
18
21
24
27
30
ACS优化治疗策略
• 早强化，早获益
• 术前强化，额外获益
• 长期强化，持续获益
临床实践中，
如何更好利用循证优化他汀治疗?
ACS患者
慢性稳定型冠心病患者
如何优化他汀治疗?
如何长期二级预防?
慢性稳定型冠心病患者，其实“不稳定”
如果从患者整个冠脉血管床来看，
从单个斑块
来看似乎是
AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行
稳定的。
AS进展期
斑块形成
斑块破裂
破裂斑块修复
稳定型
心绞痛
•ACS
•ACS后
•猝死
•PCI/CABG术后
Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372
Circulation 2004;110:928-933
1/3 的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂
235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛(SAP, n=113)
检测手段：IVUS
用IVUS检测，稳定型心绞
痛患者冠脉中至少一个斑
块破裂的发生率
31％
Circulation 2004;110:928-933
由于不稳定斑块的存在
慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换
均为冠状动脉粥样
硬化性心脏病
阶段表现为炎症的
急性与慢性状态
大部分时间在
门诊管理
门诊
病房
慢
性
C
H
D
PC I
围
术
期
ACS
慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义：
防止不稳定斑块破裂，减少慢性CHD向ACS转换
均为冠状动脉粥样
硬化性心脏病
阶段表现为炎症的
急性与慢性状态
大部分时间在
门诊管理
门诊
病房
慢
性
C
H
D
×
ACS
PC I
围
术
期
强化他汀治疗稳定斑块，
是改善慢性稳定型冠心病患者预后的根本
降低LDL-C
抗炎症
抗氧化
……
脂质核
外膜
脂质核
外膜
稳定斑块
不稳定斑块
强化他汀治疗
稳定斑块
Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431
REVERSAL：阿托伐他汀强化治疗阻断斑块进展，
常规治疗组斑块进展仍在继续
与基线相比显
著进展P=0.001
P=0.024
进展
2.7%
与基线相比无显
著差异P=0.98
逆转
阿托伐他汀80mg
普伐他汀40mg
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080
-0.4%#
-0.4%
TNT：阿托伐他汀强化治疗，
进一步降低主要心血管事件风险
主要心血管事件累积发生率％
14
阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)
阿托伐他汀 80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)
12
相对危险
降低22％
N=10001入选冠心病患者，LDL-C＜130mg/dL
10
8
6
4
HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)
2
P<0.001
0
0
1
2
3
时间(年)
4
5
*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，
心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中
LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352
6
TNT心脏负担亚组分析：阿托伐他汀强化治疗
使冠心病患者长期持续获益
比值比（95%CI） RRR (%)
P值
首次事件
19
<0.0001
第2次事件
第3次事件
21
<0.0001
24
0.0004
第4次事件
28
0. 002
第5次事件
29
0. 018
0.4
0.6
0.8
阿托伐他汀80mg更好
1.0
1.2
10mg更好
原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血
管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者
常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。
——Dr. John La Rosa (纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授)
John LaRosa, 2008 ESC Congress
依托循证，2009年1月WHO更新了他汀的
“规定日剂量”（DDD系统）
 09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加
 立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护
之前的
规定日剂量
新的
规定日剂量
辛伐他汀
15 mg
30mg
洛伐他汀
30mg
45mg
普伐他汀
20mg
30mg
氟伐他汀
40mg
60mg
阿托伐他汀
10mg
20mg
http://www.whocc.no/atcddd/
总 结
• ACS他汀优化治疗策略
早强化，早获益
 PCI术前强化，额外获益
 长期强化，持续获益

• 慢性稳定型冠心病他汀优化治疗策略
慢性稳定型冠心病不等于斑块稳定，可转化为ACS
 慢性稳定型冠心病仍需强化他汀治疗，如阿托伐他
汀20mg及以上剂量长期服用

谢 谢！