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从指南到实践，
社区高危患者血脂规范管理
首都医科大学附属北京友谊医院
心血管中心
梁金锐
他汀指南发展之路
NCEP ATP Ⅲ
(2001)
2001
NCEP ATP Ⅲ
更新 (2004)
2003
2001:
MIRACL
2003:
ASCOT-LLA
2002:
HPS
PROSPER
ALLHAT-LLT
GREACE
2004:
PROVR IT
ALLIANCE
CARDS
A-to-Z
ARMYDA-1
中国血脂指南
(2007)
2005
2005:
TNT
IDEAL
CTT汇总
2007
加拿大血脂
指南 (2009)
2009
2008:
JUPITER
ESC/EAS血脂
指南 (2011)
2011
2009:
ARMYDARECAPTURE
NAPLES Ⅱ
2006:
SPARCL
2010:
CTT汇总
他汀18年循证探索
奠定了抗动脉粥样硬化的基石地位
1994
1995
1996
1998
4S
WOSCOPS
CARE
AFCAPS/TexCAPS
LIPID
2001
MIRACL
HPS，LIPS
PROSPER
ALLHAT LLT
ASCOT-LLA
PROVE IT
ALLIANCE
CARDS
A to Z
2002
2003
2004
早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死
亡率和心血管事件发生率
• 针对特定的高危患者，他汀应用范围更广
– ACS，老年人，糖尿病，高血压
• 不仅仅与安慰剂对照
– 与常规治疗或活性药物对照
2005
TNT
IDEAL
已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，积极
的他汀治疗能进一步获益
2006
SPARCL
证实了他汀在卒中二级预防的作用
2008
JUPITER
他汀心血管疾病一级预防、非心脏手术围手术
期
2009
ARMYDA系列研究
NAPLES 系列研究
为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据
阿托伐他汀循证证据丰富
对推动指南更新意义重大
临床终点研究推动指南制定及更新
•
•
•
•
•
•
•
•
ASCOT
CARDS
TNT
IDEAL
PROVE IT
SPARCL
ARMYDA系列研究
NAPLES 系列研究
• NCEP ATPIII（2004更新）
• ACC/AHA冠心病二级预防指南
（2006）
• ADA糖尿病指南 （2007）
• ASA卒中二级预防指南（2008）
• ESO卒中指南（2008）
• ESC/EAS 血脂指南（2011）
• ACCF/AHA/SCAI PCI指南
（2011）
阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新
ASCOT、CARDS为特定危险人群的
他汀治疗提供了证据
• ASCOT→高血压
• CARDS →糖尿病
ASCOT：阿托伐他汀显著降低胆固醇水平
无显著升高的高血压患者的心血管事件
LDL-C：130 (3.4)→ 88(2.3)mg/dl(mmol/L)
4
累积事件发生率 (%)
安慰剂
36%
3
P=0.0005
2
阿托伐他汀10mg
1
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
年
主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病
Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58
基于ASCOT研究，NCEP ATPIII（2004）
推荐中等高危患者LDL-C目标更低
NCEP ATPIII（2001）
中危患者（≥2个心血管
危险因素）LDL-C目标
降至
<130mg/dl
ASCOT
NCEP ATPIII（2004）
中等高危患者（≥2个心
血管危险因素，10年风
险10%-20%）LDL-C目
标降至<130mg/dl，
<100 mg/dl是可选择
的目标
1. NCEP ATPIII, NIH Publication No. 01-3670 May 2001
2.Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.
CARDS：唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究
入选患者 (n=2,838)
 2型糖尿病无MI和CHD
40 -75岁
 至少
随机
阿托伐他汀10 mg/ 天
1个其它冠心病危
险因素，LDL-C ≤4.14
mmol/L(160 mg/dL), TG
≤6.78mmol/L(600
mg/dL)
安慰剂
304个主要终点事件
主要终点：首次发生主要终点事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性
心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）、CABG 或其它冠脉血管成形
术、心脏骤停复苏、脑卒中
Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.
CARDS: LDL-C: 118(3.1)→71(1.8)mg/dL(mmol/L)
糖尿病患者心血管事件风险显著降低
15
累积危险 (%)
安慰剂
（n=1410)
37％
10
P=0.001
5
阿托伐他汀10mg/日
（n=1428)
0
0
1
2
3
随访时间（年）
Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
4
4.75
CARDS：推动了ADA指南的更新
ADA糖尿病血脂异常管理指南--2003
无CVD的糖尿病患者，
当LDL-C ≥130mg/dl
(3.35mmol/L)时应
启动药物治疗
ADA糖尿病血脂异常管理指南-2007
无CVD的糖尿病患者：
• 年龄>40岁者，无论
基线LDL-C水平，使
用他汀治疗使LDL-C降低
30-40%
CARDS
• 年龄<40岁者，如果
LDL-C>100mg/dl或合
并多个RF，在生活方式干
预基础上应给予他汀治疗
RF：心血管危险因素，包括高血压，吸烟，蛋白尿，CVD家族史
Diabetes Care. 2003;26(Suppl 1):S83-86
Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63
PROVE IT、TNT、IDEAL：
为高危患者强化他汀治疗提供了证据
• PROVE IT→ACS
• TNT
• IDEAL
→冠心病
PROVE IT：阿托伐他汀80mg/日使
ACS患者LDL-C降至62mg/dl显著获益
发生事件的患者比例 %
30
普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL
16%
阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL
25
P=0.005
20
15
10
主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住
院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分
组后至少30天）和脑卒中
5
0
0
3
6
N Engl J Med. 2004;350:1495-504
9
12
18
15
随访时间 (月)
21
24
27
30
TNT：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患
者LDL-C降至77mg/dl显著获益
阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL (2.6mmol/L)
主要心血管事件累积发生率 %
0.14
阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL (2.0mmol/L)
0.12
22%
0.10
P<0.001
0.08
0.06
0.04
主要心血管事件：CHD死亡，非致
死性非手术相关性心梗，心脏骤停
复苏， 致死或非致死性脑卒中
0.02
0
0
N Engl J Med. 2005,352
1
2
3
时间(年)
4
5
6
IDEAL：阿托伐他汀80mg/日使冠心病
患LDL-C降至80mg/dl显著获益
辛伐他汀20-40mg/日LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）
阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl（2.1mmol/L）
16
13%
P=0.02
累积危险(%)
12
8
4
主要心血管事件：冠心病死亡，非
致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏
＋脑卒中
0
0
1
2
3
时间(年)
Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445
Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445
4
5
基于PROVE IT、TNT、IDEAL研究
指南推荐高危患者LDL-C目标应降得更低
血脂指南推荐的
LDL-C 治疗目标
PROVE IT
2004 ATP III 更新：
2006 AHA/ACC指南：
CHD或CHD等危症：
<100 mg/dL
LDL-C<100 mg/dL
所有CHD患者：
LDL-C<100 mg/dL
极高危患者：
LDL-C<70 mg/dL
CHD患者：
LDL-C<70 mg/dL是
合理选择
<70 mg/dL
TNT
IDEAL
•如果不能使 LDL-C降至 <70 mg/dL，
应使 LDL-C 降低幅度 >50%
1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.
2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:2363–2372.
SPARCL：
为缺血性卒中患者的他汀治疗提供了证据
安慰剂LDL-C降至129（3.35）mg/dl（mmo/L）
阿托伐他汀80mg LDL-C降至73（1.9）mg/dl（mmol/L）
致死性或非致死性卒中(%)
16％
16％
RR
12％
P=0.03
8％
4％
主要终点：
首次发生致死或非致死脑卒中的时间
0％
0
1
2
3
随机分组后时间（年）
Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-
4
6
5
SPARCL使他汀成为卒中二级预防的基石，
各指南积极推荐缺血性卒中患者使用他汀
AHA/ASA指南更新：他汀防治卒中脱离了冠心病
2006 AHA/ASA指南：
2006 AHA/ASA指南：
卒中合并冠心病或症状性动脉
基于SPARCL研究证据，对于动脉粥
粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的
目标值为<100mg/dl，对合并多种危
险因素的极高危患者LDL-C
<70mg/dl。
冠心病史，也推荐强化降脂治疗
样硬化性卒中或TIA患者，即使无
以降低卒中和心血管事件风险。
2008 ESO卒中防治指南 & 2011 ESC/EAS血脂指南
非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀
Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.
Cerebrovasc Dis 2008;25:457–507
European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818
I, A
社区血脂管理临床实践
糖尿病/冠心病/脑卒中是社区常见高危患者

社区常见高危患者：糖尿病、冠心病、脑卒中
%
40
36
35
30
25
21
20
20
14
15
9
10
5
0
高血压
Source: 2009 CHC Report. 《心血管病报告》
糖尿病
冠心病
卒中
其它
除使用“硬终点”评估他汀疗效
临床常用“斑块”作为 “替代终点”
替代终点
硬终点
事件/死亡
Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372
斑块逆转==事件降低
？
2012最新JAPAN-ACS延长期研究提出质疑
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
研究设计
N=238
N=252
他汀治疗显著降低冠脉斑块体积
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
斑块体积减少能否预测事件风险
更低？
延长期研究：
评估冠脉斑块体积对心血管事件的预测能力
ASC
N=252
PV：斑块体积
较少冠脉斑块逆转
（PV逆转<18.03%）
N=119
较多冠脉斑块逆转
（PV逆转>18.03%）
N=119
平均随访3.7年
主要终点：首次发生主要心血管事件的时间（包括心血管死亡、非
致死性MI、非致死性脑梗或需紧急住院治疗的不稳定性心绞痛
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
主要终点：
冠脉斑块体积减少未能预测事件风险降低
P=0.4
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
进一步分析发现：
外弹力膜（EEM）体积改变可预测事件风险
P=0.021
更大的EEM体积逆转
（<-6.56%)(负性重
构）有着更低的心血
管事件发生率
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
研究结论
• 强化他汀治疗带来的冠脉斑块逆转未能预
测ACS患者的未来心血管事件风险
• 负性血管重构（稳定性增加）或许可以作
为心血管事件的预测因子
斑块逆转≠事件降低
Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 – 832
JAPAN-ACS延长期研究同期述评：
冠脉动粥病变量的改变不是ACS患者他汀治疗获益
的主要原因，而冠脉动粥病变质的改变才是必要的
使用IVUS评估斑块体积只是一个“替代终点”，
“硬终点”是降低心血管事件，而这又是另一回事
Nishigaki K. Circ J 2012; 76: 809 – 811
事实上，由于血管代偿性扩张，
斑块体积无法准确预测事件风险
血管代偿性扩张，维
持血管管腔的直径
正常血管
斑块体积
轻度增加
Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987.
斑块体积
中度增加
失代偿： 管腔狭窄
斑块体积
重度增加
AMI通常发生在不重的狭窄
90
心梗患者例数(n)
80
70
MI前狭窄情况
>70%
5070%
<50%
14%
18%
60
50
40
68%
30
20
10
0
Ambrose et al. Little et al. Nobuyoshi et al.
Giroud et al.
1988
1988
1991
1992
Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.
MI患者例数 (n)
100
他汀降低事件：
稳定斑块的作用可能更重要
Libby P. & Aikawa M. NATURE MEDICINE 2001;8(11):1257-1262.
立普妥独特三环结构
羟基活化，更强抗炎抗氧化
阿托伐他汀
母体
OH
OH
邻羟基阿托伐他汀
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.
Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 1242–1249
对羟基阿托伐他汀
阿托伐他汀——羟基化之后活性更强
羟基化产物活性与母体相似，但水
溶性增加，因此在循环血液中含量增加，
可以通过血液直接作用于血管内壁。
立普妥®
肝
脏
代
谢
由于肝脏血流量较大，该药物还可
通过血液进入肝脏发挥作用。
羟基化后得到酚羟基结构，芳环上
立普妥®母体
羟基化活性产物
羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑
制体内自由基反应，从而实现抗炎、抗
氧化作用。
血
管
内
32
MIRACL：
立普妥®显著降低血浆氧化的LDL-C
立普妥®使血浆氧化的LDL-C降低了30%
氧化LDL-C变化 (%)
立普妥®
安慰剂
0
-0.2%
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-29.7%
P<0.0001
-35
MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志
物显示了立普妥®临床益处的潜在机制， 可能是早期
斑块稳定的新机制。”
Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.
术后24小时各参数自基线变化百分比%
ARMYDA-CAMs已证实：
大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应
100
P=0.0001
阿托伐他汀40mg
80
安慰剂
P=0.0001
60
P=0.20
40
20
0
ICAM-1
Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6
E-选择素
VCAM-1
回归临床，实现他汀最大获益，
如何以“事件”为中心评估和选择他汀
• 能否更早降低事件？
• 能否更多降低事件？
阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益
开始出现获益趋势时间（月）
高血压
糖尿病
冠心病
1个月（ASCOT，立普妥®）
1年后曲线分离 ，直到研
究结束未显示显著差异
（ALLHAT，普伐他汀）
4个月（CARDS，立普妥®）
15-18个月
（HPS-DM，
辛伐他汀）
1个月（AVERT，立普妥®）
6个月（HPS，辛伐他汀）
ACS
1个月以内（PROVE IT，立普妥®）
4个月（A to Z，辛伐他汀）
1. Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43–45
Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007
2. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1-7
3.
不同他汀，临床获益是否相同？
等效剂量他汀，阿托伐他汀更显著降低心血管事件
1.00
A 阿托伐他汀(10mg)
0.98
S 辛伐他汀(20mg)
A
P 普伐他汀(40mg)
累积无事件比率
0.96
S
F 氟伐他汀(40mg)
P
0.94
C 西立伐他汀(0.2mg)
0.92
C
0.90
F
0.88
阿托伐他汀 vs 其它他汀
RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)
0.86
0
73
146 219 292 365 438 511 584 657 730
治疗时间（天）
Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468
英国THIN换药研究：
从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后的影响
入选患者(N=11520)
英国健康促进网络数据库，回顾性分析
(The Health Improvement Network, THIN)
阿托伐他汀≥6月
阿托伐他汀(N=9009)
平均随访1.2年
辛伐他汀(N=2511)
主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间
换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科
医生治疗中心。

Br J Cardiol 2007;14:280-5.
从阿托伐他汀换为辛伐他汀，
死亡和主要心血管事件风险显著增加30%
卒中风险显著升高114%
(p=0.009)
死亡或心血管事件* (%)
8
7
30%
P=0.03
6
换药组
5
4
阿托伐他汀组
3
2
(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03)
1
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
入组后年数
*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建，图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服
用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据
Br J Cardiol 2007;14:280-5.
总
结
• 循证研究奠定了指南的发展
• 从指南到实践，规范社区高危患者
血脂的管理
• 他汀具有多方面抗动脉粥样硬化作用
• 立普妥能够更早、更多的降低事件
谢谢！