Transcript 他汀类+ 依折麦布
联合降脂治疗的临床价值 高 炜 北京大学第三医院 降LDL-C：阻止或逆转斑块进展 阻止斑块进展 逆转斑块进展 他汀并不能解决所有的心血管风险 LDL-C降低 (%) 他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限 降低6% 进一步降低约 18%的LDL-C 降低6% 降低6% 8倍剂量 8倍剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 他汀剂量 (mg) Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 联合调脂治疗可能获益更大 单药治疗常常不能达到LDL-C的强化降脂目的 LDL-C 不是唯一的调脂目标（如糖尿病和混合型 血脂紊乱等） 动脉粥样硬化的机制是复杂的 调脂药物具有互补性 不同的作用机制和途径 侧重于不同的脂蛋白 降低冠心病风险 高剂量的他汀可以增加不良反应发生，联合治疗 不良反应可能减少，耐受性好 联合调脂治疗的益处 • 对降低LDL-C有叠加作用（如他汀类+依折麦布 +烟酸或BAS等合用） • 对极高甘油三脂血症患者可联合应用烟酸和鱼 油，同样可获得叠加效应 • 混合性血脂异常患者，联合他汀类或BAS+烟酸 或贝特类药物可获得互补效应；可减少用药剂 量，从而减少药物副作用 联合降脂的作用及选择 降低LDL-C的附加作用 - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂( 依折麦布) - 他汀类+胆酸螯合剂 或依折麦布 +烟酸 降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类+烟酸 - 贝特类或烟酸+鱼油 - 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类+贝特类或烟酸 - BAS或依折麦布 +烟酸或贝特类 理论上有效的联合治疗方案 他汀类 贝特类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂 其他： ω-3脂肪酸、胆酸螯合剂(BAS)等 他汀治疗+其他调脂药物的疗效 药物 LDL-C Non-HDL-C TG HDL-C 他汀双倍剂量 -6% -6% -2 ~ -12% -2 ~ +2% 依折麦布 -15 ~ -20% -12 ~ -20% -9 ~ -12% NS 烟酸 -8 ~ -1% -15 ~ -31% -24% 18-21% 胆酸螯合剂 -12% -5 ~ -8% 0~23% 1~7% 非诺贝特 -6 ~ +4% -3 ~ -23% -15 ~ -27% 10 ~ 13% 吉非罗齐 +7% +2% -18% 0 ω-3脂肪酸 -6 ~ +10% -7% -25% +4% non-HDL-C=TC-HDL-C 联合用药：他汀+依折麦布 肝合成 60% 他汀类药 VLDL IDL LDL 合成 胆囊分泌 胆固醇 吸收 依折麦布 小肠 食物胆固醇 排泄 肠道吸收 = 40% 依折麦布 抑制胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，肝脏胆固醇 贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除 不增加胆汁分泌 ，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成 依折麦布/他汀联合治疗: 作用互补 — 胆固醇合成及吸收双抑制 抑制胆固醇合成 （他汀类） 抑制胆固醇吸收 合成、吸收双抑制 （依折麦布） （他汀类 + 依折麦布） 合成 吸收 吸收 LDL-C 20-60% 增加胆固醇吸收 合成 合成 LDL-C 20% 增加胆固醇合成 LDL-C >50% 吸收 双重抑制 显著降低LDL-C 额外的LDL-C降低: 一步还是三步? +6% +6% 40 mg 20 mg 他汀 10 mg +6% 80 mg +25% + 依折麦布 10 mg 他汀 10 mg 0 10 20 30 40 50 60 LDL－C 降低 % Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16 依折麦布可与多种他汀联合使用 研究结束时 LDL-C (mg/dL) 水平 联合用药可使LDL-C进一步降低 （19％ - 23％ ） 140 120 21% 19% 21% 100 23% 23% 80 60 40 20 0 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 On top of statin 他汀+依折麦布 Davidson, JACC 2002;40:2125；allantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 Melani, EHJ 2003;24:717-728；Kerzner, AJC 2003;91:418-424 Gagne, AJC 2002;90:1084-1091 他汀 SHARP：主要动脉粥样硬化事件 25 辛伐他汀单药治疗1年LDL-C较基线降低30 mg/dL, 而依折麦布/辛伐他汀LDL-C较基线降低43 mg/dL 事件发生率（%） 20 风险比 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022 15 辛伐他汀 依折麦布/ 辛伐他汀 10 5 0 0 1 2 3 随访时间（年） 4 5 SHARP: 主要动脉粥样硬化事件和主要血管事件降低 事件 依折麦布/辛伐他汀 安慰剂 (n=4650) 风险比 & 95% CI (n=4620) 主要冠脉事件 非出血性脑卒中 任何血运重建术 213 (4.6%) 230 (5.0%) 131 (2.8%) 174 (3.8%) 284 (6.1%) 352 (7.6%) 主要动脉粥样硬化事件 526 (11.3%) 619 (13.4%) 其他心源性死亡 出血性脑卒中 162 (3.5%) 182 (3.9%) 45 (1.0%) 37 (0.8%) 其他主要血管事件 207 (4.5%) 218 (4.7%) 降低5.4% SE 9.4 (p=0.57) 主要血管事件 701 (15.1%) 814 (17.6%) 降低15.3% SE 4.7 (p=0.0012) 0.6 0.8 依折麦布/辛伐他汀 更好 降低16.5% SE 5.4 (p=0.0022) 1.0 1.2 1.4 安慰剂 更好 SANDS Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study 无 CVD的2型糖尿病患者 ≥40岁，n=499 SBP>130 mmHG，LDL-C >100 mg/dL 标准的治疗目标 LDL-C ≤100 mg/dL；SBP ≤ 130 mmHg 非HDL-C ≤ 130 mg/dL N=247 更积极的治疗目标 LDL-C ≤70 mg/dL；SBP ≤ 115 mmHg 非HDL-C ≤ 100 mg/dL N=252 采用颈动脉超声 在基线、干预的第18个月和36个月测量CVD 主要替代终点—颈动脉内膜中层厚度的改变 * CIMT:颈动脉内膜中层厚度 Howard，BV et al：JAMA 2008;299：1678--89 SANDS研究 研究假设： 将LDL-C和血压降至更低的水平将延缓动脉硬化的进展 LDL-C（mg/dl） 非HDL-C（mg/dl） SBP（mm/Hg） 对照组 100 130 130/80 干预组 70 100 115/75 研究设计： 如他汀单药治疗未达到LDL-C目标，则加用依折麦布 通过加用非诺贝特，ω-3脂肪酸或烟酸，来调整非HDL-C 使之达标 基线、18个月和36个月行颈动脉超声波检查 JAMA 2008;299：1678-89 SANDS：他汀单用与他汀+依折麦布对 2型DM患者颈动脉粥样硬化的影响 mm a 标准治疗组(S) 加用依折麦布组(E+) 不加依折麦布组(E-) 0.05 0.04 积极治疗组： IMT明显下降 0.03 0.039 0.02 0.01 •维持LDL-C<73的患者（N=129）； •各组间差异，p<.001 0 -0.012 -0.01 -0.02 -0.025 -0.03 -0.04 -0.05 aP<0.001，与标准治疗组相比 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52：1-8. ENHANCE研究：依折麦布+辛伐他汀 能显著降低LDL-C，但主要终点无额外获益 杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)，随机 辛伐他汀80mg＋安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年 LDL-C降低幅度 58% vs. 41%，P<0.01 0.80 颈动脉IMT平均改变(mm) 0.75 辛伐他汀 /依折麦布 0.70 辛伐他汀 0.65 CIMT : 0.0111 vs. 0.0058 ，P=0.29 0.60 0.00 0 6 12 18 24 随访时间（月） John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43 2013年 选择性胆固醇吸收抑制剂 中国专家共识：依折麦布使用推荐 20 上的辅助治疗，可单独或与他汀联合用；家族性高胆固醇血症 可联合应用依折麦布与他汀 高胆固醇血症患者常规剂量他汀(包括血脂康)治疗后胆固醇水 平仍不达标者 不适于或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症者 中重度高胆固醇血症患者可起始联合应用依折麦布与常规剂量 他汀 与贝特类或烟酸类药物联合用于混合型血脂异常患者 与常规剂量他汀联合用于慢性肾脏疾病患者预防心血管事件 依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d 他汀与贝特类合用 贝特类 PPAR 对血脂和脂蛋白的影响 富含甘油三酯颗粒 的脂肪分解 富含甘油三酯颗粒的 血浆清除率 脂肪酸的β-氧化反应 甘油三酯合成 致密LDL亚组分的水平 HDL-C 其他作用 血浆纤维蛋白原水平 C反应蛋白 尿酸水平 对胆固醇转运蛋白的影响 上调胆固醇 转运蛋白的合成 对载脂蛋白的影响 ApoAI 水平 ApoAII 水平 ApoB 水平 甘油三酯 ， HDL-C ， 致密小颗粒 LDL Keating GM, Ormrod D. Drugs. 2002;62:1909-1944. SAFARI: 非诺贝特与辛伐他汀联用 更有效地改善血脂水平 混合型血脂异常患者中，非诺贝特与辛伐他汀联用相比辛 伐他汀单用可改善所有血脂指标（12周随访） 30 TG VLDL-C 非HDL-C LDL-C HDL-C 18.6% 20 与基线相比的%改变 9.7% 10 0 -10 -20 -20.1% -24.1% -30 -26.1% -35.3% -40 -50 -60 -25.8% -31.2% -43.0% 所有组间比较， p<0.001 -49.1% 辛伐他汀 20 mg/day (n=207) 辛伐他汀 20 mg/day + 非诺贝特160 mg/day (n=411) Grundy SM et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8. 非诺贝特与阿托伐他汀联合治疗 可有效改善2型糖尿病患者血脂水平 阿托伐他汀 20 mg (n=40) *p<0.05 vs. 两种单药治疗 非诺贝特 200 mg (n=40) **p<0.05 vs. 阿托伐他汀 从基线到第24周的%改变 阿托伐他汀 20 mg + 力平之 200 mg (n=40) 22** 20 16 9 0 -15 -20 -40 -16 -30 -31 -37* -40 -46* -41 -50* -60 LDL-C TC TG HDL-C Athyros VG, et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202. 非诺贝特+瑞舒伐他汀联合治疗 可改善2型糖尿病患者的TG和HDL-C 非诺贝特-瑞舒伐他汀联合治疗与瑞舒伐他汀单用相比，可 明显改善TG和HDL-C水平 HDL-C 甘油三酯 从基线到第24周的改变 % 20 10 +11.7% +6.4% 0 -10 瑞舒伐他汀 10/20/40 mg* (n=51) -20 力平之/瑞舒伐他汀 10 mg 联合治疗** (n=53) -31.3% -30 -40 -47.1% -50 Durrington PN et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(2):137-51. ACCORD Study： Action to Control Cardiovascular Risk Diabetes 2型糖尿病患者，辛伐他汀+非诺贝特与单用辛伐他汀相比，可 明显降低中位TG水平 (p<0.001) 两组的LDL-C均得到同样良好的控制 (平均值: 80 mg/dL) 甘油三酯中位数 (mg/dL) 甘油三酯 辛伐他汀 160 140 144 mg/dL 120 122 mg/dL 非诺贝特+辛伐他汀 100 0 病例数 非诺贝特+ 辛伐他汀 辛伐他汀 比较的p<0.001 0 1 2 2747 2735 2593 2591 2505 2484 3 年数 2417 2375 4 5 6 7 2361 2364 1478 1480 796 801 248 243 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 362(17):1563-74. ACCORD 血脂研究: 在辛伐他汀+非诺贝特可明显改善HDL-C水平 非诺贝特+辛伐他汀组的平均HDL-C 41.2 mg/dL ，辛 伐他汀单药治疗组为 40.5 mg/dL (p=0.01) HDL-C HDL-C平均值(mg/dL) 43 42 非诺贝特+辛伐他汀 41 41.2 mg/dL 40.5 mg/dL 40 39 37 0 0 病例数 非诺贝特+ 辛伐他汀 辛伐他汀 两组间 p=0.01 辛伐他汀 38 1 2 3 4 5 6 7 2361 2364 1477 1480 796 801 248 243 年数 2747 2735 2593 2591 2505 2484 2417 2375 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74. ACCORD研究： 非诺贝特+辛伐他汀未降低心脏事件 在高危糖尿病患者非诺贝特 + 辛伐他汀未获得明显效益 主要的致死或非 致死性心脏事件 非诺贝特+辛伐他汀 对照+辛伐他汀 N=2765 N=2753 事件数 事件率（%/年） 事件数 事件率（%/年） 291 2.24 310 2.41 HR（95%CI） P值 0.92 (0.79-1.08) 0.32 ACCORD 血脂研究： 辛伐他汀+非诺贝特治疗终点事件 28 主要终点，即首次发生严重心血管事件率合用非 诺贝特组与合用安慰剂组相比无显著下降，年事 件发生率分别为2.2％和2.4％ 亚组分析显示，TG≥204 mg/dL和HDL水平≤34 mg/dL的患者从联合非诺贝特治疗中受益多，有 协同治疗相互作用的趋势 性别对非诺贝特的效果有显著影响：男性的事件 发生率降低16％，而女性的事件率却升高38％ 他汀与贝特类合用的风险规避 他汀+贝特类合用肌病的发生率较低 36 个临床研究发现29例肌毒现象发生，占0.12% 他汀+贝特应避免大剂量合用，用药时间分开 应避免用于高危患者，如老年（>70岁，特别是女性）、肾功 能不全、严重感染、手术、休克 避免同时合用以下药物：环孢霉素、依曲康唑，酮康唑、红 霉素、蛋白酶抑制剂、 胺碘酮、维拉帕米等 与吉非罗齐合用时更易发生相互作用，非诺贝特相对较为 安全 Am J Med 2004;116:408-416 贝特类药物治疗的指南建议 I IIa IIb III 不建议他汀治疗的患者将吉非罗齐作为首选的 联合用药，肌肉症状及横纹肌溶解风险增加 Harm I IIa IIb III 如果ASCVD评估获益> 风险、或 TG≥500 mg/dL, 非诺贝特可作为他汀治疗（低-中等治 疗强度）的常规联合用药 Acc/AHA 2013 指南 贝特类药物治疗的指南建议 I IIa IIb III 在使用非诺贝特前应评估肾功能，在治疗后3个月及此 后的每6个月应进行再评估，评估内容应包括血肌酐和 eGFR 如肾功能严重受损（eGFR <30 mL/min /1.73 m2）， 不建议使用非诺贝特 eGFR 30 -59 mL/min /1.73 m2, 非诺贝特应减量 54 mg/day*) 随访过程中eGFR 持续降低（≤30 mL/min /1.73 m2）应 停药 I IIa IIb III Harm （< * Consult the manufacturer's prescribing information as there are several forms of fenofibrate available. 非诺贝特与他汀类药物联合用药建议 非诺贝特单药或联合他汀治疗可以显著改善以高TG和 HDL-C为主要特征的致动脉粥样硬化血脂异常患者，特别是 伴糖尿病或代谢综合征的患者的心血管/微血管预后 基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类 药物时应首选非诺贝特 联合应用贝特类与他汀类药物时，他汀的剂量不宜过高， 采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避开两种 药物的血药浓度峰值 2011年甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识 他汀与烟酸类药物联合治疗 高TG血症 在一些以HDL-C降低和/ 或TG升高为主、LDLC已达目标范围的中低 危患者，可以考虑单独 应用烟酸治疗 他汀类与烟酸类合用 低HDL血症 烟酸类药物 以TG↑为主的混合型高脂血症 ARBITER 2 研究 伴有低HDL-C水平的冠心病患者；在常规他汀类药物 基础上加中量烟酸（1g∕d）治疗12个月 HDL-C水平升高21%（39~47mg∕dl） 一项随机、双盲、安慰剂对照试验 对照组的平均CIMT增长明显（0.044mm±0.100mm） 联合治疗组的平均CIMT无变化（0.014mm±0.104mm） 颈动脉内中膜厚度 CIMT ARBITER 3 研究 他汀与烟酸联用对血脂各成分的影响 各成分的变化（%） 50% 40% 30% 41% 20% LDL-C 10% TG 0% 45% -10% -20% 42% HDL-C -30% -40% -50% 两药合用作用相加，可使HDL-C升高41％，LDL-C降低45％，TG 降低42％，但不良反应并未增加。 Curr. Med. Res. Opin 2006；22(11):2243-2250 高密度脂蛋白动脉硬化治疗研究 (HATS) 烟酸加他汀治疗组临床事件相对减少60％, 平均冠状动脉狭窄消退0.4％ 安慰剂组平均冠状动脉狭窄进展3.9％ HPS2 – THRIVE: Randomaized placebo-control trial of ER niacin and laropiprant in 25673 pts with pre-existing CV disease 烟酸/拉罗匹仑（laropiprant)缓释剂和辛伐他汀 >25000例患者，50-80 岁 结果： 在他汀治疗的基础上，加用缓释烟酸/拉罗匹仑未能显 著降低主要心血管事件发生率（15% vs. 14.5%） 近4年的研究中，每1000例患者约3例发生严重不良事 件（肌病、消化道出血、卒中和感染风险增加） Armitage Eur Heart J 2013 37 AMI-HIGH研究： 辛伐他汀+烟酸未额外获益 研究人群 CVD伴低HDL(<40，<50)+TG增高（150-400mg/dl) 随机 辛伐他汀+对照（烟酸100mg)、+依折麦布(21.5%) 辛伐他汀+缓释烟酸2g)、+依折麦布(9.5%) 达到LDL 40-80mg/dl 平均随访32个月，因无获益而终止 Kaplan-Meier Curve for the Primary End Point 鱼油与他汀类联合治疗 深海鱼油的 ω-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治 疗混合性血脂异常 在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用: 减少室性恶性心律失常的发生 增加心率变异性 抗栓作用、抗炎作用 改善血管内皮功能 轻度降压作用 合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实 Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce ASCVD Risk in Adults 40 目前无充足的证据表明在积极强化的他汀治疗基础上联 合使用非他汀类降脂药可进一步降低ASCVD风险。鉴于 药物的潜在副作用，不推荐常规联合使用 在LDL-C≥4.94mmol/L (190mg/dl) 并开始高强度他汀治 疗后可考虑加用非他汀类降脂药可进一步降低LDL-C 在不能耐受他汀类药物治疗的患者，可考虑采用非他汀 类降脂药治疗 TG≥5.65mmol/L (500mg/dl)时可考虑用贝特类或ω-3脂 肪酸 ESC稳定性冠心病治疗指南观点相似 41