Transcript 创新药物与制药工艺国家重点实验室主任

周伟澄，博士，上海医药工业研究院研究
员，博士研究生导师，创新药物与制药工
艺国家重点实验室主任，上海市抗感染药
物重点实验室主任，上海交通大学兼职教
授。《中国医药工业杂志》总编辑。享受
国务院特殊津贴，其研究课题多次受到联
合国开发署/世界银行/世界卫生组织、国
家科技攻关项目、国家重大新药创制、国
家973项目等的资助。获得多份新药证书和
专利。
第六届世界农药科技与应用发展学术交流会
氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现
周伟澄 研究员
上海医药工业研究院
2014年3月
心血管疾病概况
全球每年1200-1600万人死于心血管病和脑中
风
高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，
高血压和脑血管疾病的主要原因
我国高血脂症的患者超过7500万，随人口老龄
化的严重，患者还在增加
降血脂药物已成为全球第一类畅销药物
高血脂：胆固醇，甘油三酯
脂蛋白分类
乳糜微粒(CM) d<0.94g/ml
极低密度脂蛋白(VLDL)
d＝1.006~0.94
低密度脂蛋白(LDL)
d=1.006~1.063，LDL越高，动脉粥
样硬化的风险越大
高密度脂蛋白(HDL) d>1.063，
HDL越高，动脉粥样硬化风险越小
降血脂药物的分类
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶
抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的90％以
上，作用于胆固醇的合成，明显降低LDL
胆固醇吸收抑制剂：依替米贝
纤维酸衍生物，“贝特”，降TG，升HDL
胆酸螯合剂：离子交换树脂
烟酸
上市的他汀药物
HO
HO
HO
O
R
O
HO
R
O
O
H3 C
O
CH3
H
H3 C
H3C
CH3
R
O
O
R
CH3
H
H3C
CH3
lovastatin
R
F
CH3
N
H
CH3
pravastatin sodium
fluvastatin sodium
HO
HO
COO
R
HO
COO
OH
R
S
F
CH3
Ca
CH3
atorvastatin calcium
F
Ca
2
2+
S
F
Ca
CH3
N
O
N
H
2+
N
COO
OH
OH
R
N
OH
S
CH3
CH3
simvastatin
HO
+
R
O
H3 C
H3 C
COO Na
OH
O
R
O
COO Na
R
CH3
H3C S N CH
3
O
O
rosuvastatin calcium
N
2
2
pitavastatin calcium
2+
+
阿托伐他汀:best in class
年份
销售额（亿美元）
1997
上市
1998
18
1999
40
2000
50
2001
64
2002
79
2003
103
2004
108
2005
121
2006
136
2007
135
2008
137
2009
123
2010
129
2011
125
2012
39.45
他汀类药物作用机制
O
S
HMG-CoA
reductase
CoA
CH2OH
CH2
CH2
HO
HO
CH3
CH2
NADPH
COOH
NADP
+
CoASH
HMG CoA
H3C
HMG-CoA Redactase
Inhibitor
HO
H3C
CH3
+
CH3
CH3
CH3
CH2
COOH
Mevalonate
他汀类药物构效关系
HO
HO
HO
O
R
O
HO
R
O
O
HO
H3 C
COOM
O
CH3
H
CH3
O
CH3
lovastatin
HO
H3 C
CH3
R
+
O
OH
S
F
R
CH3
CH3
N
H
CH3
CH3
HO
pravastatin sodium
simvastatin
HO
COO
R
fluvastatin sodium
HO
COO
OH
R
S
F
CH3
Ca
CH3
atorvastatin calcium
F
Ca
2
2+
S
F
Ca
CH3
N
O
N
H
2+
N
COO
OH
OH
R
N
ĸ»·
H
COO Na
OH
O
R
H3 C
H3 C
OH
Á¬½ÓÁ´
H3 C
H3 C
R
O
O
R
COO Na
R
CH3
H3 C S N CH
3
O
O
rosuvastatin calcium
N
2
2
pitavastatin calcium
2+
+
侧链的结构改造
OH
OH
OH
5
COOM
3
2 1
ĸ»·
̼Á´
4
ĸ»·
̼Á´
O
O
 3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3R,5S(碳链
为双键)，3R,5R (碳链为单键)
 氟伐他汀为顺式异构体，(3R,5S)有药理活性，(3S,5R)
无药理活性，其它药物为单一异构体
 开环羧酸的活性优于内酯
连接链的结构改造
OH OH
COOM
ĸ»·
̼Á´
 必须两个碳，增加或减少活性下降
 CH2CH2, CH=CH, 有活性
 C≡C或OCH2没有活性
 CH=CH，trans-活性优于cis-活性
母环:六氢萘不是必需基团
 全合成他汀
：吲哚,吡咯
,嘧啶,喹啉
 药核基团的
两个邻位有
对氟苯基和
异丙基或环
丙基
F
HO
O
O
O
H3C
O
CH3
H
CH3
H3C
HO
HO
O
+
Na
O
HO
O
OH
CH3
O
OH
O
HO
O
O
OH
OH
F
F
CH3 F
N
O
CH3
CH3
N
CH3
O
N
H
N
N
H3 C S N CH
3
O
O
CH3
N
药物作用的选择性
特异性毒性：横纹肌
肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动
转运机制
药物进入肌细胞靠被动扩散
高亲脂性有利于被动扩散
肝选择性：合适的亲脂性/亲水性，通过母环
的结构修饰实现
氟喹诺酮抗菌药的发现历史
CH3
O
NHCH(CH2)3N(C2H5)2
CO2H
Structural modification
Cl
H3C
N
N
N
C2H5
chloroquine
antimalarial
nalidixic acid 1961
generation 1
O
O
F
N
HN
N
CO2H
CO2H
N
N
C2H5
pipemidic acid 1974
generation 2
HN
N
N
C2H5
nofloxacin 1979
generation 3
氟喹诺酮:6位引入F,可显著提高对DNA促旋酶的抑制作用和
体外抗菌作用
上市药物
22个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟
沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟
罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，
司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星
，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙
星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星
兽药6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，
麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星
本课题组对氟喹诺酮的结构改造
氟喹诺酮环的亲核取代反应(SNAR)
O
F
O
CO2Et
CH3NO2
R7
N
R8
R1
R1=Et, cyclopropanyl
R7=F, Cl
R8=F, H
F
O
CO2Et
F
KMnO4
O2NCH2
N
R8
R1
CO2Et
OHC
N
R8
R1
Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Tetrahedron Lett 2005,46:3855
Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med Chem
Lett 2004,14:393
Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med Chem
2007, 15:7274
张贞发，周伟澄. 中国医药工业杂志 2002,33:209
本课题组对氟喹诺酮SNAR的研
究
O
O
F
SPh
N
F
F
R
2N KOH, 50oC
H2O
SPh
R
O
F
CO2H
N
CO2H
PhO
O
PhS
F
CO2H
N
F
PhOH
NaH, DMSO, RT
R
O
F
PhOH
NaH, DMSO
60oC PhO
CO2H
PhSH
NaH, DMSO F
RT
N
F
PhSH, NaH
DMSO 50oC
R
CO2H
N
OPh
O
O
PhO
PhS
CO2H
CO2H
PhS
N
SPh
R
R
PhOH, NaH
DMSO, 140oC
PhO
N
OPh
R
Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem Lett
2009,19:986
本课题组对氟喹诺酮SNAR的研
究
O-Ar
S-Ar
F
F
CO2Et
F
THF, NaH, <-10~0oC F
N
F
S-Ar
O-Ar
CO2Et
F
Ar-SH
2 equv.
THF, Et3N, rt
N
F
S-Ar
CO2Et
F
DMF, K 2CO3, rt
S
Ar
2 equv.
CO2Et
F
DMF, NaH, 40oC
Ar
O
N
F
N
O-Ar
F
Ar-SH 3¡«3.3 equv.
N
Ar-OH
Cl
F
CO2Et
F
Ar S
Ar-OH 1 equv.
-25oC
THF, Et3N, <
N
F
Ar S
Ar-SH 1 equv.
CO2Et
K2CO3, DMF, 60oC
CO2Et
F
Ar-OH 3¡«3.3 equv.
Ar
O
S-Ar
CO2Et
Ar S
Ar S
N
O
Ar
O-Ar
Ar-SH 4.5 equv.
N
S
Ar
DMF, K 2CO3, 60oC
Ar-OH 4.5 equv.
K2CO3, DMSO, 90oC
CO2Et
Ar O
Ar
O
N
O
Ar
Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med Chem 2007, 15:7809
Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci 2010, 19:15
Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des 2011, 78:730
本课题组对氟喹诺酮SNAR的研
究
F
X-Ar
CO 2Et
F
N
Ar-XH,X=O,S
THF, NaH
X-Ar
Ar X
F
THF, BuLi, 0<oC
F
N
Cl
CO2Et
F
Ar-NHCH 3
H 3C N Ar
CO2Et
N
Ar-XH,X=O,S
K2CO3, DMF,
CO2Et
F
F
N
Ar-NHCH 3
F
THF, BuLi, rt
Ar N
CH 3
H 3C N Ar
CO2Et
X-Ar
Ar X
Ar X
CO2Et
N
Ar-XH,X=O,S
NaH, DMSO,
Ar
H 3C N
N
H 3C N Ar
CO2Et
Ar N
CH 3
Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med Chem
17:7915
Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn Commun 2011, 41:20
N
2009,
本课题组对他汀类的结构改造
先导化合物
目标化合物
F
活性化合物
R’=H, F. Cl, CH3
OCH3,CH(CH3)2
R'
OH
OH
(O,S,N)
O
X
SIPI-4887
O
R1
N
匹伐他汀
O
R2
N
NCH3 HN
HN
HN
O
R
R=H, CH(CH3)2,
cyclopropyl
R3
HN
SIPI-4884
O HN
N
CH3NH2
首次发现4-取代苯硫(氧、氮)基喹啉类衍生物，具有自主知识产权
X=O, S, N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S ≥O > N
实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/亲水性
20
化学合成
Cl
OH
COOEt
F
COOEt
F
S
SH
COOEt
F
Cl
N
Cl
H 3C
O
P(OEt)Ph2
CH2Cl
F
S
N
S
S
N
OH OH
S
O
COOBu-t
n-BuLi
H3C
O
S
CH3
O
COOBu-t
F
S
COOBu-t
F
F
OH OH
N
1. NaOH
COOH 2. CaCl2
N
S
OH OH
2+
COO-
F
S
S
N
CH 3
OHC
CH2 P(O)Ph2
F
S
N
S
S
CH2OH
F
N
S
S
S
DIBALH
Ca
N
N
2
SIPI-4887
Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou.
Org Process Res Dev 2013, 17:921-926
体外抑制HMG CoA还原酶的IC50
编号
IC50(μM)
编号
IC50(μM)
瑞舒伐他汀
9.03
SIPI-4817
10.67
匹伐他汀
10.67
SIPI-4825
11.94
阿托伐他汀
13.22
SIPI-4812
12.65
氟伐他汀
21.21
SIPI-4808
14.15
SIPI-4888
1.24
SIPI-4809
15.37
SIPI-4886
3.21
SIPI-4837
15.75
SIPI-4859
3.64
SIPI-4813
18.56
SIPI-4883
4.35
SIPI-4887
4.41
SIPI-4884
7.93
SIPI-4885
9.17
SIPI-4858
9.24
SIPI-4889
9.28
SIPI-4882
10.60
SIPI-4884 对 HMG
CoA还原酶的抑制作
用明显优于现有药物
高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学 n=8
剂量
TC
TG
HDL-C
LDL-C
H/L
12.42±4.05
0.57±0.14
4.73±1.03
8.25±3.53
0.71±0.42
20
6.51±1.61**
0.76±0.39
4.39±0.86
2.51±1.14**
2.19±1.46*
5
11.64±3.67
0.74±0.35
6.63±1.32**
6.40±3.27
1.15±0.31*
20
7.61±1.62**
0.96±0.78
4.66±1.20
3.62±1.53**
1.44±0.59*
5
8.65±2.48*
0.70±0.21
4.89±1.16
4.61±2.06*
1.21±0.45*
20
8.66±0.99*
4.47±7.06
4.74±1.57
3.66±1.45**
1.37±0.25**
5
9.66±3.69
1.95±3.99
5.35±1.97
5.07±3.02
1.29±0.68
20
10.55±5.65
0.58±0.28
5.35±1.56
6.40±4.96
1.06±0.37
5
8.72±3.57
0.59±0.13
5.84±1.69
3.99±2.95*
1.91±0.76*
20
8.05±0.78**
5.31±0.68
3.63±0.81**
1.54±0.42**
正常组
阿托伐他汀组
SIPI-4888
SIPI-4886
SIPI-4859
SIPI-4883
SIPI-4887
SIPI-4884
SIPI-4885
SIPI-4858
SIPI-4889
SIPI-4882
0.51±0.25
5
11.16±3.26
0.53±0.23
6.61±0.80**
6.33±3.04
1.23±0.46*
20
7.54±1.96**
1.46±1.48
4.93±0.99
2.73±1.62**
2.19±0.90**
5
9.11±3.89
1.50±1.02*
4.75±0.78
3.46±2.09**
1.58±0.42**
20
5.57±2.41**
0.45±0.27
3.37±1.53
1.94±1.30**
2.21±0.65**
5
9.75±5.53
1.24±1.11
4.98±1.58
5.16±4.61
1.56±0.79*
20
9.18±3.72
1.26±0.60**
4.98±0.95
4.08±2.75*
1.54±0.63**
5
11.63±4.20
0.56±0.16
4.98±1.58
5.16±4.61
1.24±0.60
20
8.53±1.81*
0.42±0.18
4.98±0.95
4.08±2.75*
1.33±0.53*
5
12.40±7.70
0.54±0.19
6.32±1.38
6.51±3.53*
1.43±0.77*
20
6.25±2.52**
0.97±0.94
5.06±0.91
4.30±1.65*
2.11±0.92**
5
14.13±4.29
0.56±0.17
6.21±1.85
6.75±5.97
0.92±0.45
SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用
16
TC (mmol/L)
LDL-C (mmol/L)
H/L
12.42
-26.7%
12
-47.6%
8.25
9.11
-55.1%
8
-58.1%
-69.6%
-76.5%
5.57**
2.2 fold
6.51**
3.1 fold
3.46
4
1.58
0.71
3.08 fold
2.51**
2.19*
1.94**
2.21**
0
placebo control
**:p<0.01;
5 mg/kg/day SIPI4884
*:p<0.05
20mg/kg/day SIPI4884 20mg/kg/day atorvastatin
豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀
SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，对高
密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)没有影响
阿托伐他汀组，降低LDL-C的同时，也降低了HDL-C
提示SIPI-4884具有优于阿托伐他汀的作用特点
TC
1.2
1
0.969
LDL-C
-56.2%H/L
-68.8%
-48.7%
-40.1%
0.8
0.6
0.558
0.4
0.58
1.9
倍
0.424
0.286 0.301
0.174
0.156
0.2
1.2
倍
0.19
0
Normal
SIPI4884(30mg/kg)
Atorvastatin(30mg/kg)
SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影
响
分组
剂量
（mg/kg）
N
正常
/
模型
CHO（mmol/L）
造模前
造模8周
给药4周
给药6周
给药8周
8
0.86±0.44
0.68±0.29**
0.51±0.17**
0.86±0.16**
0.66±0.11**
/
10
0.87±0.32
37.97±15.58
40.51±13.39
32.10±7.54
37.27±10.32
阿托伐他汀
3
8
0.87±0.30
36.21±11.68
30.64±5.49*
24.25±5.75*
23.68±6.08**
SIPI-4887
1.5
10
0.94±0.37
36.08±11.89
37.10±7.19
28.42±6.31
29.66±8.77
3
10
0.92±0.27
36.76±11.76
28.80±7.20*
22.99±6.41**
22.79±8.79**
6
10
0.92±0.23
36.98±11.84
24.79±7.48**
19.43±5.07**
19.23±8.55**
*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较
SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响
LDL-C（mmol/L）
剂量
（mg/kg）
N
正常
/
模型
分组
造模前
造模4周
造模8周
给药2周
给药4周
给药6周
给药8周
8
0.32±0.24
0.36±0.11**
0.20±0.14**
0.24±0.08**
0.17±0.09**
0.18±0.04**
0.15±0.04**
/
10
0.34±0.23
16.53±5.46
30.69±15.27
30.48±10.61
33.74±10.98
26.70±8.08
27.91±8.05
阿托伐他汀
3
8
0.34±0.16
15.09±5.27
28.67±9.62
23.46±6.15
25.47±5.37*
19.72±5.76*
18.57±6.50*
SIPI-4887
1.5
10
0.38±0.18
13.90±5.67
28.00±9.16
24.75±7.17
31.81±6.32
23.68±5.84
21.51±6.09
3
10
0.36±0.14
17.60±7.69
28.61±11.38
21.95±7.34*
23.72±6.96*
18.27±5.68*
17.71±8.21*
6
10
0.31±0.15
17.38±5.05
27.86±8.54
19.59±6.44*
22.15±6.52**
15.04±4.23**
15.86±7.56**
*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较
SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响
分组
剂量mg/kg
N
主动脉粥样硬化病变百分比（％）
正常
/
8
0.00±0.00**
模型
/
10
77.81±13.46
阿托伐他汀
SIPI-4887
3
8
49.91±25.03**
1.5
10
50.01±26.87**
3
10
35.69±24.03**
6
10
27.62±17.10**
正常组
SIPI-4887
低剂量组
模型组
阿托伐他汀组
SIPI-4887
中剂量组
SIPI-4887
高剂量组
小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度
研究结果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝脏中的药物浓
度均比血中药物浓度高，提示药物会向肝脏聚集
4000
Conc (ng/ml,ng/g)
Plasma
Liver
3000
2000
1000
0
0
2
4
6
8
10
Time (h)
29
药代特点和肝靶向
SIPI-4887(H3)在SD大鼠体内ADME性质：
约15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外
吸收的药物主要分布在肝中
代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1，代谢产物M1在肠道内发生
还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成M2
M1体外实验证明为活性物
上述结果支持药物肝靶向的设计
药代性质：
•不经P450酶系代
•谷胱甘肽代谢物具有活性
SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径
代谢产物M1的合成及抑酶活性
SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性
编号
IC50（μM）
瑞舒伐他汀
11.2
阿托伐他汀
28.6
匹伐他汀
8.2
SIPI-4887
10.6
SIPI-9304
12.5
Achievement
1. Product:SIPI-4887作为1类新药开发
2. Patent
3. Paper
已授权中国专利7份，美国专利2份
1. 蔡正艳，周伟澄. 4-(氟－苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
授权专利号
ZL2005 1 0031049.4，授权日2008年12月24日
蔡正艳，周伟澄，郝群. 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权专利号：
ZL200610148118.4,授权日：2010年8月25日
蔡正艳，周伟澄. 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
授权号：
ZL200710036427.7,授权日：2010年12月8日
蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇. 喹啉类化合物及其药物组合物
、制备方法和应用 授权专利号：ZL200810036930.7，授权日：2011年8月31日
赵士魁，周伟澄，汤洁盈. 2-环丙基-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和
应用 授权号：ZL200910055106.0，授权日：2012.8.29
赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳. 2-环丙基-4-(N-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物
及其中间体、制备方法和应用 授权号：ZL 200910055454.8,授权日：2012年6月27日
潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光. 一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用
授权号：ZL200910199486.5,授权日：2013年4月3日
Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi,
Qingning Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical composition, preparation
methods and uses thereof 授权号：US 8227612B2 授权日：Jul. 24, 2012
9. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds,
Preparation Methods and Uses thereof
Intermediates,
授权号：US8349867B2，授权日：Jan 8, 2013
发表该课题相关SCI论文
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of fluoroquinolones. Tetrahedron Lett 2005, 46:3855
3. Zhenyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem 2007,
15:7809
4. Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis, in vitro antitrypanosomal and
antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones
Bioorg Med Chem Lett 2009,19:986
5. Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonolactones Bioorg Med Chem 2009, 17:7915
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7. Qun Hao, Zhengyan Cai, Jing Pan, Yongjia, Li, Yuye Xia, Yang Min, Yuchen Sheng and
Weicheng Zhou. Synthesis and Anti-Hypercholesterolemic Evaluations of Calcium Salts of
4-Substituted Quinoline-Based Mevalonic Acid Chem Biol Drug Des 2011, 78:730
8. Qun Hao, Jing Pan, Yongjia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Development of a
Practical and Efficient Synthesis of SIPI-4884, a HMG CoA Reductase Inhibitor for the
Treatment of Hypercholesterolemia Org Process Res Dev 2013, 17:921-926
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谢谢大家
参与本课题获博士学位的学生
1.张贞发，2.蔡正艳，3.赵士魁，4.郝群
参与本课题获硕士学位的学生
1.马翔，2.潘竟，3.孙桂芳，4.李泳佳，5.汤洁盈