Transcript 他汀类药物选择与美百乐镇的临床地位

他汀类药物选择与
美百乐镇的临床地位
黄仲义
2011年11月5日
2010年ESC报告：
欧洲数国经验：心血管病可防可控！
CHD死亡率 (<65岁男性, 1980-2006)
瑞典数据：
CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大
2002年与1986年预期相比, CHD死亡人数减少13,180人
危险因素控制不佳
• 糖尿病
• 肥胖
+5%
+2%
危险因素控制
• 胆固醇
• 吸烟
• 血压
-40%
-9%
-7%
治疗
• AMI
• 二级预防
• 心衰
• 心绞痛
• 高血压
-6%
-9%
-7%
-4%
-4%
经典的调脂治疗
• 按结构进行分类
–
–
–
–
–
他汀类
贝特类
烟酸类
胆固醇吸收抑制剂
其它
他汀类药物开创了调脂治疗的新纪元
一九七三年由三共制药首先研发了HMGCoA抑制剂－他汀
他汀之父：远藤 章
“他汀之于心血管疾病的意义堪比青霉素之于感染性疾病。纵观心血管药物研发
进展，他汀即使不是最重要的，也无疑是最重要的之一”。
以上是澳大利亚著名心血管专家Leon Simons教授对他汀的赞誉，从他汀一系
列大规模临床试验以及流行病学研究等证据看，他汀堪当此誉
5
他汀类药物简介
 本类药物发现于上世纪70年代。首先问世的为从青桔酶发酵
液中提取美伐他汀（Mevastatin），三共研究所在此基础上
开发出普伐他汀（美百乐镇）
 他汀类是一类具有共同药理作用，即对3-羟基-3甲基戊二酰
辅酶A（HMG-CoA）还原酶具有抑制作用，故本品具有抑制体
内胆固醇生物合成，达到对高胆固醇血症治疗
他汀的作用机制
乙酰CoA
他汀
HMG-CoA
HMG -CoA 还原酶
甲羟戊酸
异戊烯基-PP
牦儿牛基-PP
异戊烯基腺嘌呤tRNA
牦儿牛基牦儿牛基焦磷酸（GGPP）
法尼基-PP
角鲨烯
胆固醇
法尼基化蛋白
血红素 A
长醇
辅酶Q
牦儿牛基牦儿牛基蛋白
他汀类药物品种表
商品名
通用名
剂量
来源
药物性质
水溶性
美降脂
洛伐他汀
20-80mg
QD,po
曲酶菌
前体药物
差
立普妥
阿伐他汀钙
盐
10-80mg
QD,po
合成
非前体药物，但
邻及对位羟代物
仍有活性
不溶于水
来适可
氟伐他汀钠
盐
20-80mg
QD,po
合成
非前体药物
好
美百乐镇
普伐他汀钠
盐
10-40mg
QD,po
合成
非前体药物
亲水极性，辛醇
/水分配系数为
0.59
舒降之
辛伐他汀
10-40mg
QD,po
合成
前体药物
差
拜斯亭
西伐他汀钠
盐（已撤市）
0.4-0.8mg
QD,po
合成
非前体药物
好
匹托伐他汀
1-2mg
QD,po
合成
非前体药物
力清之
他汀类药物结构（1）
他汀类药物作用基团
HO
O
HO
HO
OH
OH
OH
F
CH3
N CH3
O
OH
HO
HO
HO
独特的羟基结构
氟伐他汀
辛伐他汀
普伐他汀
（美百乐镇）
他汀类药物结构（2）
O
HO
OH
OH
F
CH3
F
N
CH3
N
CH3
HO
F
CH3
NH
N
N
H3C
S
N
O O
阿托伐他汀
_ +
COO Ca
HO
OH
OH
O
CH3
西立伐他汀
O
CH3
CH3
O
CH3
O
OH
OH
HO
OH
F
CH3
N
CH3
瑞舒伐他汀
匹伐他汀
他汀类的三大世界性不良事件
• 拜斯亭事件
• 瑞舒伐他汀评审事件
• 辛伐他汀药物相互作用事件
简述拜斯亭事件
• 由于美国临床实践中有 50 余例服用拜斯亭者
出现横纹肌溶解导致死亡报告，导致人们对他
汀类药物相互作用重视
• 事实上所有他汀类药物单用或与可产生相互作
用药物合用均可出现上述可导致死亡的横纹肌
溶解综合症
• 西伐他汀剂量增大，从 0.4mg/片增至 0.8mg/片
• 与贝特类药物广泛联合使用
瑞舒伐他汀上市风波
瑞舒伐他汀首次递交FDA 时: ( 2001年6月)
2 个安全性问题:
– 80mg 剂量中 6/1365 (0.4% 发生率) 有横纹肌溶解症
– 尿检异常 (蛋白尿和血尿)
• 最高的出现在80 mg 组
• 80mg 组中 2 例肾衰,1 例肾功能不全.
– 1 例肾功能不全患者在使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀后症
状再次出现
– 2 例肾衰病人有很多其他合并症
FDA 决议:
– 80 mg 不可以推向市场
– 需要 AZ 提供更多在推荐剂量内有关肌病的安全性资料 (10, 20, 40 mg)
– 需要 AZ 提供额外对肾功能影响的研究以确定是否真有“毒性”
– 要求 AZ 为肌病高风险病人生产5-mg 剂量
瑞舒伐他汀上市风波
瑞舒伐他汀二次递交FDA 时: (2003年2月)
•
•
•
•
与内分泌和代谢药物顾问委员会开会 (July 9, 2003)
邀请一名心血管-肾脏顾问委员会的肾病专家参会.
顾问委员会一致(9 to 0)同意批准瑞舒伐他汀(可定) (August 12, 2003)
委员会一致认为 AZ 已经提供足够证据表明瑞舒伐他汀的每降低一个
LDL单位的肌毒性与其他他汀类似
辛伐他汀的相互作用后果
美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:
• 2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括
含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘
酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险
的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。
• 辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量
大于20mg时出现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增
加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀
的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。
无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但
与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风
险更大。
*For Immediate Release: March 19, 2010
Media Inquiries: Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; [email protected]
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury
临床疗效
肌病
治疗反应
他汀类剂量/疗效/毒性相互关系
毒性
治疗窗
6%
0.3%
0.07%
0.02%
20 40 80 80+Am
辛伐他汀剂量 (mg)
• 要恢复平衡，剂量是关键
• 要恢复平衡，药物特性的了解是关键，包括脂溶性与水溶性、体内消除途
径与方式
Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K
现在临床应用他汀类药代动力学特点介绍
他汀类药物生物利用度比较
品种
洛伐他汀
阿伐他汀
氟伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
显著
强、肝抽提
率0.66
广泛
食物效应
增加生物利
用度30%
葡萄汁干
扰代谢，
增加AUC
及Cmax
Cmax下降5070%，吸收延迟
但无临床意义
降低生物利
用度，但对
药效无影响
达峰时间
2小时
1-2小时
0.5-1小时
1-1.5小时
首过效应
F值
食物对吸收无显著影响，
进食减慢速度吸收20
％ ，对AUC无影响
3-5小时
20-80mg×7天，血浓
9.7-46.2ng/ml，82329ng*h/ml,血浓AUC
与剂量成线性关系
207-697
ng*h/ml(2040mg,bid)
曲线下面
积
5%
14%
20-30%（但肝
功能不全AUC
增加2.5倍）
瑞舒伐他汀®
17%
5%
20%，估测吸收
50％
他汀类药物体内处置比较（1）
品种
洛伐他汀
阿伐他汀
Vd
氟伐他汀
普伐他汀
0.42L/Kg，
稳态时
0.35L/Kg
0.46L/Kg
辛伐他汀
瑞舒伐他汀®
134L
蛋白结合率
>95%
98%
>98%
43-55%
95%
88%
代谢途径
肝脏
肝脏
肝脏
肝脏
肝脏
肝脏（仅10
％）
吲哚环5、6位
羟基化
β-氧化
3-α羟基异构
体
3α、5β、6β
三羟基化合物
均无活性
β羟基活性代
谢物
代谢物
β-羟基衍生物、 邻及对位羟
6-羟基衍生物、 基化仍具活
性
另二鉴别羟基
物
原非活性代谢
均为活性产物
N-去甲基
（活性）相
当于母药
1/2-1/6,5-S
内酯无活性
他汀类药物体内处置比较（2）
洛伐他汀
阿伐他汀
氟伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
瑞舒伐他汀®
乳汁
未知
未知
有
有
有
未知
粪便
83%
71%
60%
90%（其中78.8
％为原型）
肾排泄
10%
20%
13%
10%（其中50％
为原型）
品种
排
泄
胆道
消除半衰期
P450酶系
总体清除率
CYP3A4
2%
5%
主要途径
95%
14小时
<3小时
2.6-3.2小时
CYP3A4
CYP2C9(75%)C
YP3A4(20%)CY
P2C8(5%)
不经CYP酶系
0.97L/hr/Kg
19小时（13-20
小时）与剂量
无关
CYP3A4
2C9
2C19
临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系
剂量
mg/d
LDL 降幅
%
阿托伐他汀
10 †
39
洛伐他汀
40 †
31
40 (80)
34(40)
辛伐他汀
20 †
35-41
氟伐他汀
80
25-35
瑞苏伐他汀
5‡
39-45
药物
普伐他汀（美百乐镇）
*
所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书
† 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%
‡ 对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的
Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239
正确选择他汀类药物标准
•
•
•
•
脂溶性、水溶性及组织选择性
体内的代谢方式与消除过程
潜在的药物相互作用引起的概率与频度
从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀
类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各
年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安
全性介绍于后
普伐他汀亲水性高
相对亲脂性 *
普伐他汀药效基团
HO
2.0
O
OH
1.5
OH
1.0
HO
西立伐他汀
辛伐他汀
氟伐他汀
阿托伐他汀
0.5
肝外扩散
分布少
0.0
HO
亲水的羟基
瑞舒伐他汀
-0.5
-1.0
普伐他汀
肝内CYP
代谢少
* log D at pH 7.4
Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)
亲水性增强带来体内转运方式变化
•
•
跨膜：单纯扩散 （脂溶扩散） 载体转运
分布：选择性低  选择分布到富含载体的肝
组织
•
消除：微粒体CYP3A4酶代谢
 原型外排
美百乐镇®在肝脏高度选择性分布
静注C14标记美百乐镇®及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片
美百乐镇
水溶性
ML-236B
脂溶性
Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988
美百乐镇®选择性进入肝细胞
水
溶
脂
性
溶
性
脂溶性他汀类
美百乐镇
转运蛋白
脂质层
肝细胞
脂质层
细胞内
脂质层
细胞内
其他细胞
细胞内
参考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998
脂质层
细胞内
美百乐镇®选择性抑制肝细胞胆固醇合成
美百乐镇® 、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用
100
80
抑
制
60
美百乐镇
10mg/kg
辛伐他汀
5mg/kg
*
：
* p＜0.05
**： p＜0.01
**
率
40
（%）
20
**
**
*
*
0
肝脏 肾上腺
※：ex vivo 试验結果
肾脏
脾脏
睾丸
島田 葉子、古賀 貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991
前列腺
隔膜
心脏
大脑
水晶体
※
关注药物相互作用
—FDA 药物相互作用研究指导原则
• 药物之间的相互作用已越来越受到重视, 成
为评价药物安全性的重要方面
• 2006年，FDA指出新药与其他药物的相互作
用应作为安全性和有效性评估的一部分
• 亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢
亲脂性他汀类与药物间相互作用
阿托伐他汀
西立伐他汀
洛伐他汀
辛伐他汀
CYP450
酮康唑
红霉素
地尔硫
伊曲康唑
其他
3A4
他汀类
药物的
血浆水平
横纹肌
溶解可能
通过P450代谢药物相互作用结果:
他汀类药物血浆浓度升高
•
涉及同时有CYP450 3A4分解的他汀类和其他药物之间的
相互作用
– 可能导致他汀类药物血浆浓度升高
– 可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险
– 肌痛
– 肌炎
– 肌病
– 横纹肌溶解
美国食品药品管理局警告舒降之
增加肌肉损伤的风险
美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险**:
•
2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复
方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌
溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量
超过20mg时这种风险将增加。
•
辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出
现新的风险——横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到
患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报
告。
•
无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类
药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。
*For Immediate Release: March 19, 2010
Media Inquiries: Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; [email protected]
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
**FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury
FDA的警告
与CYP3A4 抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应
美百乐镇不通过P450代谢
-极少药物间相互作用
美百乐镇: 不主要通过CYP450酶代谢
美百乐镇
CYP450
血浆浓度
无预期的升高
因此, 美百乐镇极少药物间相互作用
CKD患者他汀治疗剂量
调整建议
根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)
30–90
<30
<15
阿托伐他汀
不需调整
不需调整
不需调整
普伐他汀
不需调整
不需调整
不需调整
辛伐他汀
不需调整
严重肾病患者初始剂量5mg/d
洛伐他汀
不需调整
氟伐他汀
不需调整
中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在
这些患者，超过40mg的剂量未有研究
瑞舒伐他汀
不需调整
GFR <30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超
过10mg/d
GFR <30的患者, >20 mg/d的剂量应谨慎使用
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.
美百乐镇药代动力学特点小结
分布
主要为肝细胞摄取，很少在
脑脊液中被发现
代谢
唯一不主要依靠细胞色素
P450同工酶系统代谢的他汀
清除
肾和肝两种途径代偿，平衡
地清除
对肝外组织胆固醇代谢影
响小，肌病风险极低
避免药物间潜在的相互作
用; 安全性的重要保证
不会造成药物及其代谢产
物在体内蓄积
美百乐镇®20年循证研究
全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件
data on file
Pravastatin Pooling Project (PPP)
PPP项目在1992年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成
CARE
4159 M&F
Age: 21–75
100% MI
WOSCOPS
6595 Males
Age: 45–64
5% Angina
0% MI
LIPID
9014 M&F
Age: 31–75
64% MI
36% Unstable
Angina Pectoris
超过110,000病人年随访数据
The PPP Project Investigators. Am J Cardiol 1995;76:899-905
PPP: 死亡率
RRR(%)
0
CHD
死亡
其他血管事
件死亡
Non-CVD
死亡
总死亡
12%
17%
10
(P=0.25)
20
24%
(P<0.001)
30
CARE, LIPID, & WOSCOPS (n=19,768)
Simes J. Eur Heart J 2002;23:207-215
(P=0.1)
20%
(P<0.0001)
Musculoskeletal pain
Gallbladder surgery
Peptic ulcer
Fracture bone
Musculoskeletal abnormality
Malignant neoplasm reproduct
Gallbladder disorder
Lens opacity
Pulmonary infection
Eye surgery
Dermatologic procedure
Abdominal surgery
Neoplasm malignant dermatologic
Prostate disorder
Hernia
Orthopedic surgery
Invasive GI procedure
Procedure urologic
PPP安全性分析:
美百乐镇不良事件和安慰剂相当
25
20
美百乐镇
安慰剂
15
百分比
10
5
0
Pfeffer et al. Eur Heart J 2001; 22 (suppl); 271.
PPP研究凸显美百乐镇®卓越的安全性
• PPP汇总WOSCOPS、CARE和LIPID三大美百乐镇里程碑研究：
均为双盲、随机、安慰剂对照的大型临床研究，超过
1112,000病人年的随访结果
• 在5年的治疗或随访期，美百乐镇组和安慰剂组发生肿瘤
和非心血管病事件相似
• >243,000血样的分析，肝功能异常（>3xULN）比例一致
（1.4%比1.4%），仅3例因CPK升高中止治疗
• 无一例轻或重度肌病发生
美百乐镇
老年冠心病患者优选他汀
• 美百乐镇®是唯一的不经CYP450代谢的他汀类药物，极
少药物间相互作用
• 美百乐镇®20年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著
减少CVD事件
• 超过11万病人年的PPP研究证实了美百乐镇®卓越的安
全性
谢 谢！