Transcript 获益窗口，不容错过PCI围术期强化他汀治疗决策思考(最终版)

获益窗口，不容错过
PCI围术期强化他汀治疗决策思考
武汉亚洲心脏病医院
汪敏
介入时代的开启历程
• 1929年，Werner Forssmann首次
在人体进行心导管检查
• 1958年，Dr. Sones 进行了第一次
意外的非选择性的冠脉造影
• 1967年， Melvin P. Judkins 发明
了以其名字命名的Judkins 冠状动
脉造影技术
• 1978年Gruzintig进行了首例球囊成
形术，处理前降支近段狭窄，开创
了冠心病治疗的新纪元
Werner Forssmann
Melvin P. Judkins
Gruzentig
我国近十年来PCI术显著增加
160000
145000
140000
125000
120000
95912
100000
80000
60000
60000
40000
40000
20000
0
19
45
51
75
118
232
343
484
4985 8000
817 1341 1803 3740
25000
16345
11753
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
-8 98 98 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 00 00 00 00 00 00 00 00
4
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
8
PCI围术期管理：不断探索的历程
远端保护装置
的应用
肝素
氯吡格雷：
普通肝素
服用时间：
3-6个月
低分子肝素
9-12个月
IIb/IIIa受体阻断
剂的应用
对比剂：
1年以上或长期
离子型对比剂
负荷剂量：
300mg
非离子性对比剂
600mg
围术期他汀使
用是否有益？
他汀循证照亮十年指南变迁之路
NCEP ATP Ⅲ
(2001)
2001
NCEP ATP Ⅲ
更新 (2004)
2003
2001:
MIRACL
2003:
ASCOT-LLA
2002:
HPS
PROSPER
ALLHAT-LLT
GREACE
2004:
PROVR IT
ALLIANCE
CARDS
A-to-Z
ARMYDA-1
中国血脂指南 加拿大血脂 ESC/EAS血脂
(2007)
指南 (2009) 指南 (2011)
2007
2005
2005:
TNT
IDEAL
CTT汇总
2009
2008:
JUPITER
2011
2009:
ARMYDARECAPTURE
NAPLES Ⅱ
2006:
SPARCL
2010:
CTT汇总
2011年美国PCI指南进行了更新
J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122
新指南更加注重PCI全程管理
对术前、术中、术后三阶段管理提出明确推荐
Circulation 2011, 124:e574-e651
新指南与既往指南相比：
PCI术前强化他汀治疗从无到有
2007指南
无PCI术前他汀使用
相关描述
他汀仅用于PCI术后
二级预防
Circulation. 2008;117:261-295
J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58(24):e44-122
2011指南
PCI术前使用高剂量
他汀降低围术期MI
是合理的（IIa类推
荐，A/B级证据）
2011荟萃分析
为PCI术前启动强化他汀治疗再添新证
入选13项随机研究共3341例患者，PCI术前接受高剂量他汀治疗者
1692例，他汀未治疗或低剂量他汀治疗者1649例，所有患者术后均给
予他汀治疗
其中9项研究为单独或主要使用阿托伐他汀的研究
评估终点：
• 围术期心梗（PMI）：定义为术后CK-MB升高≥3倍正常上限
• 术后30天主要不良心脏事件（MACE）：定义为死亡、MI、目标血管重建
Circulation. 2011;123:1622-1632.
对13项研究的荟萃分析显示：
PCI术前启动他汀显著降低围术期MI
围术期MI
44%
P<0.00001
Circulation. 2011;123:1622-1632.
主要不良心脏事件发生率（%）
PCI术前启动他汀
显著降低30天主要不良心脏事件
高剂量他汀
对照
术后30天
MACE
P<0.00001
P<0.00001
PCI术后天数
Circulation. 2011;123:1622-1632.
44%
进一步分析显示：无论患者基线特征，
PCI术前强化他汀治疗一致获益
围术期心梗风险（OR）
年龄≥65岁
年龄<65岁
男性
女性
糖尿病
非糖尿病
ACS
稳定性心绞痛
多血管PCI
单血管PCI
IIb/IIIa 抑制剂
未使用IIb/IIIa 抑制
剂
PCI术前高剂量他汀更好
Circulation. 2011;123:1622-1632.
对照更好
2011荟萃分析结论
 PCI术前启动高剂量他汀预治疗可显著降低围
术期心梗和术后30天不良心脏事件风险
 这一策略应在所有计划接受PCI治疗的患者中
考虑使用
Circulation. 2011;123:1622-1632.
2011 ESC/EAS血脂异常管理指南：
对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐
推荐ACS患者入院后1-4天
内即启动大剂量他汀治疗
European Heart Journal 2011;32:1769–1818
小结
美国PCI指南更新：
----入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益
获益窗口
不容错过
PCI围手术期强化他汀治疗决策思考:
1
到底要多早？
1
获益机制：是否独立于降脂以外？
1
是否他汀类效应？
PCI围术期
阿托伐他汀治疗，早启动，早获益
研究名称 ARMYDA-1
入选
患者
ARMYDA-ACS
ARMYDARECAPTURE
NAPLES II
稳定性CHD
ACS
稳定CHD/NSTE-MI，
术前长期他汀治疗
稳定/不稳定性
CHD
立普妥®
干预
术前7天，
40mg
术前12h，80mg
术前2h，40mg
术后30天，
40mg
术前12h，80mg
术前2h，40mg
术后30天，40mg
术前24h，80mg
评估
终点
围术期心梗
术后30天主要不
良心脏事件
术后30天主要不良心脏
时间
围术期心梗
P=0.004
OR:0.19, 95% CI
0.05-0.57
OR:0.12, 95%
CI 0.05-0.50
P=0.039
OR:0.50, 95% CI
0.20-0.80)
Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol
2007;49:1272–8. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009
Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009
P<0.001
OR:0.56,
95% CI 0.40-0.78
2012最新汇总分析：ACS患者入院24小时内
启动他汀治疗显著降低死亡率
入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他汀治疗（入院后72小时内）与1个月死
亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022）
1天
2天
3天
Acute Card Care 2012;14(1):34-9
37%
P=0.047
韩国STATIN-STEMI 研究：PCI术前负荷量
阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注
• 179名12小时内就诊的STEMI患者，既往3个月内未接受他汀治疗。
• 急诊给予阿托伐他汀80mg或10mg治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀10mg。
• 于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和90分钟心肌呈色分级。
校正TIMI帧数(CTFC)
40
40
P=0.01
90分钟心肌呈色分级
3.0
3.0
P=0.02
2.5
2.5
30
30
2.0
2.0
20
20
1.5
1.5
1.0
1.0
10
10
0.5
0.5
00
0.0
0.0
阿托伐他汀
10mg
阿托伐他汀
80mg
阿托伐他汀
10mg
Kim. et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339
阿托伐他汀
80mg
强化他汀治疗在中国择期PCI
干预的冠心病患者中的应用
Intensive Statin Treatment in Chinese
Patients with Coronary Artery Disease
Undergoing Elective PCI
PI: 霍勇
Co-PI:韩雅玲、葛均波、陈纪言
研究概况
研究目的：明确在临床常规基础上术前多次大剂量他汀治疗对择期
PCI患者短期及中期预后的影响
研究设计：前瞻性、随机、开放、对照实验
N
•无ST段抬高的
ACS及稳定性冠心
病患者
阿托伐他汀
80 mg/晚×2天
•拟行择期PCI
•N=2000
•论既无ST段抬高
阿托伐他汀
40mg/d
PCI
•不论既往他汀用
药史
•N=2000
30 天
常规他汀
治疗
常规他汀治疗
5个月随访
主要终点:
30天心脏
死亡, MI,
TVR（靶血
管重建）
发生率
常规
治疗
次要终点：
6个月心
血管事件
研究的实践意义
 在现有临床研究证据基础上，探讨在常规临床实
践基础上进行PCI围手术期强化他汀治疗对择期
PCI患者的意义
 提供国人PCI围手术期他汀治疗的规范化方案及
进一步的安全性数据
 为推动相关指南更新提供循证证据
研究进展
全国4000病例收集进展顺利
• 截止目前，武汉地区无一例病人因药物不良反应
（如肝肾功能异常）中途退出研究
PCI围手术期强化他汀治疗决策思考:
1
到底要多早？
1
获益机制：是否独立于降脂以外？
1
是否他汀类效应？
围术期他汀早期/快速获益机制思考：
降脂 还是 多效性？
降脂以外作用机制
(在血管内发挥 早期/快速作用)
血脂相关
(在肝脏发挥 较慢/长期作用)
内皮功能不全 / 激活
他汀
肝脏
炎症/
免疫激活
抑制
高凝/
血小板激活
胆固醇
合成
他汀
抑制
斑块破裂/
血栓栓塞
血栓
脂核
富含脂质的斑块
Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
降血脂不应是他
汀早期/快速获
益主要机制
他汀早期获益的可能机制
改善内皮功能
抗炎作用
ACS时内皮细胞功能失调
形成斑块
纤维蛋白降解
纤维蛋白生成
生成凝血酶
血小板、炎
症细胞粘附
血管收缩
管腔
TF
E-选择素
P-选择素
ICAM-1
VCAM
ET-1
PAI-1
TM
NO
tPA
炎症细胞迁移
内皮细胞
血管壁
ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；
TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白
溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1
Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433
ARMYDA-EPCs：
大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量
EPCs计数（%）
安慰剂
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
阿托伐他汀
P=0.005
P=0.004
P=NS
基线
PCI术前
用药后、术前就出
现统计学差异
Poster in ESC 2009 [P3175]
P=0.002
术后8小时 术后24小时
大剂量治疗和撤除后即时改变内皮功能
*
28
*
*
*
28
24
*
*
26
24
20
22
0.9
0.55
0.5
*
0.4
*
*
0.7
0.5
*
*
*
*
*
*
0.3
*
190
170
*
胆固醇
(mg/dL)
0.3
胆固醇
(mg/dL)
*
30
前臂血流量
(mL/100
mL/min)
32
hsCRP
(mg/L)
hsCRP
(mg/L)
前臂血流量
(mL/100
mL/min)
健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80 mg/日，服用30天后中断治疗
*
130
90
(天）
50
0
1
2
3
190
170
*
130
90
(天）
50
4
使用阿托伐他汀的时间（天）
*p<0.05 vs. 第0天， #p<0.05 vs. 第1天
0
1
2
3
4
停用阿托伐他汀的时间（天）
LAUFS U et al. Am J Cardiol 2001,88:1306
阿托伐他汀的内皮保护作用
可能与其强效的抗氧化作用有关
35
*
抑制TBARS形成
%
30
25
*p =0.0001, **p =0.0002 , † p =0.029 vs. 对照
**
20
15
†
10
5
0
阿托伐他汀
代谢产物
Mason RP et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F
Trolox
普罗布考
他汀早期获益的可能机制
改善内皮功能
抗炎作用
ACS时，内皮炎症反应增强
MPO释放
管腔
CRP
新蝶呤释放
活化的噬中性粒细胞
细胞因子池
IFN-γ, IL-6
IFN-α,IL-1
IL-10,IL-4
趋化因子
激活的T
淋巴细胞
活化的单
核细胞
内皮
细胞因子产物
TNF α
IL-1, IL-6
免疫活化
T淋巴细胞
MMP产物
数量
活性
细胞因子促炎平衡
巨噬细胞
数量
活性
CRP：C反应蛋白；IFN：干扰素；IL：白介素；MCP：单核细胞趋化蛋白；
MMP：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子
Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433
血管壁
PCI所致的血管内皮损伤进一步加重炎症反应
血管内皮损伤
局部炎症
IL-1↑
IL-6 ↑
IL-8 ↑
MCP1 ↑
TNF ↑
IL-1↑
IL-6 ↑
IL-8 ↑
MCP1 ↑
TNF ↑
NO↓
凝血因子↑
粘附分子↑
血小板
活化粘附
血栓形成
局部炎症
Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(9), 1283–1295 (2010)
Gaspardone A, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:65L–70L
2011荟萃分析显示，PCI术前强化他汀治疗
获益的可能机制—降低炎症反应
基线CRP水平增高者PMI降低更多
围术期MI发生率（%）
31% RRR
P=0.021
68% RRR
P<0.001
N=946 N=915
基线CRP水平正常
Circulation. 2011;123:1622-1632.
N=369 N=365
基线CRP水平升高
术后24小时各参数自基线变化百分比%
ARMYDA-CAMs已证实：
大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应
100
P=0.0001
阿托伐他汀40mg
80
安慰剂
P=0.0001
60
P=0.20
40
20
0
ICAM-1
E-选择素
VCAM-1
Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6
他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物
ACS患者的炎症变化及他汀的影响
ACS的影响
他汀的作用
↑
↑
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↑
↑
↑
↓
↓
斑块内炎症变化
炎性细胞浸润斑块
炎性细胞激活
系统性炎症
T细胞活化
单核细胞活化
中性粒细胞活化
细胞因子产物
炎性细胞因子产物
抗炎症细胞因子产物
非特异性炎症标志
CRP
缺血/再灌注损伤
Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433
阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖
USPIO增强型MRI信号强度差值
（△SI）
80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，
10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性
低
0.3
0.3
P<0.0001
0.203
0.203
0.2
0.2
巨
噬
细
胞
活
性
0.1
0.1
阿托伐他汀10mg
00
阿托伐他汀80mg
-0.038
-0.038
-0.1
-0.1
P=0.3039
USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型MRI
信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低
J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00
高
PCI围手术期强化他汀治疗决策思考:
1
到底要多早？
1
获益机制：是否独立于降脂以外？
1
是否他汀类效应？
独特的分子结构是立普妥
在PCI围术期强大即时获益的重要基础
• 化学结构中包含吡咯环，与多芳
香结构链共价
• 化学结构中的芳香环使血管内生
成羟基化活性代谢产物是他汀中
独有的
• 立普妥的抗炎和抗氧化作用及其
活性代谢产物的作用可以解释其
有别于其他他汀可在较短的时间
内减少临床事件.
H3C
CH3
OH
O
NHC
OH
N
O
吡咯环
Ca ++
二羟基庚酸
阿托伐他汀
F
芳香基团
Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.
O
F
血管内：
阿托伐他汀拥有更强的抗炎作用
60
40
*
异构前列
腺素抑制
百分比％
20
辛伐他汀
瑞舒伐他汀
0
Trolox
阿托伐他汀
活性产物
（一种抗氧化剂）
-20
* P< 0.01 vs. 对照组
-40
Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.
Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98[suppl]:34P-41P .
血管内：
阿托伐他汀拥有更强的抗氧化作用
60
†
†与对照组相比
抑制氧化生成 (%)
50
P<0.01
40
30
20
†
10
0
-10
立普妥®
代谢产物
立普妥®原体
†
洛伐他汀
0
0
辛伐他汀
普伐他汀
Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
0
瑞舒伐他汀
独特的羟基化活性代谢产物，
使阿托伐他汀具有更长的药物半衰期
他汀类药物半衰期
他汀类药物半衰期
立普妥®
20-30
瑞舒伐他汀
20.8
洛伐他汀
2.9
辛伐他汀
2-3
更长的半衰期
使阿托伐他汀
抑制胆固醇合
成、抗炎抗氧
化作用更持久
1.5-2.8
普伐他汀
氟伐他汀
0.5-2.8
0
5
10
Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F
立普妥中文产品说明书 2009年03月11日
15
20
25
30 小时
小结
 美国PCI指南更新：
----入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益
 PCI围手术期强化他汀治疗决策思考：
1，阿托伐他汀拥有充分证据证明围术期早期获益
2，阿托伐他汀早期获益机制来源于降脂外的多效性
3，阿托伐他汀独特的羟基化活性代谢产物带来血管内更强抗
炎抗氧化作用
2012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制
指出他汀肝脏安全无需顾虑
服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功
他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测
对于发现和预防罕见的副反应没有意义
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
谢 谢！