Transcript 同型半胱氨酸的检测及临床应用

同型半胱氨酸临床应用解读
主讲人
樊任珠
医学博士
主任医师
留美高级访问学者
概念
同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一种人体内的含硫氨基
酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。
热点:许多学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立
危险因子，也成为基础医学和临床医学研究的新热点。
理念:伴有血浆Hcy升高(>10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压
。
Hcy存在方式
 有研究发现在正常人和高Hcy血症患者血浆中，Hcy大部分
（70％）是与蛋白质结合，血浆中与Hcy结合的是白蛋白
 Hcy在血液中的存在方式: 部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸
二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分
通过二硫键与白蛋白结合而存在。
影响因素
1、遗传因素：
①C667T点突变可引起Hcy升高。
②CBS基因多态性。
③蛋氨酸合成酶基因多态性。
2、性别与年龄：
国内外不少研究发现，Hcy随年龄增长而升高，而且男性>
女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为
其机制可能与雌激素水平的变化有关。
3、营养因素：
①VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们的水平与Hcy
水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则
Hcy升高。
②饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，
从而造成Hcy血症。
③饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植
物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一。
致病机理
1、内皮毒性作用：
Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，
并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。
2、刺激血管平滑肌细胞增生：
Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。
3、致血栓作用：
Hcy可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ
、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附
和聚集。
• Hcy通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时刺
激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；
Hcy还破坏正常凝血机制；增加血栓形成引起心脏病发作
及中风 。
4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：
Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变
动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。
5、干扰谷胱甘肽的合成 ：
谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分
的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘
肽的合成，从而对机体造成危害 。
6、影响体内的转甲基化反应 ：
Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核
酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚
胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化
，这可能是Hcy致病的关键因素。
Hcy测定方法
 同位素法：该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有
放射污染，未能推广使用。
 色谱法：灵敏度、特异性好，但仪器价格昂贵而不能推广
 荧光偏振免疫测定：此法需要专门的荧光偏光免疫检测仪
 ELISA：对仪器要求不高，易普及，但结果准确性相对较
差。
 放射免疫法：结果准确，但有放射性污染，很少使用。
 循环酶法：快速、简便、灵敏度高。可上全自动生化分析
仪，适用大批标本，临床应用广泛。
临床应用
心血管病防治
HCY升高与动脉粥样硬化(AS)的关系：
1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆Hcy浓度超过正
常人几十倍的病儿存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓。
临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化
和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中Hcy升高有
关。
• 有学者在动物实验中观察到注射Hcy后引起高Hcy血症，
2—3个月后发生动脉粥样硬化 。认为高Hcy血症是发生动
脉粥样硬化的独立危险因素。
有研究表明：
轻度、中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危险性增
加4 ~6倍，血浆总Hcy水平每升高5 μmol/L则CHD危险性男
性增加60%，女性增加80%。
* Arnesen E,Refsum H,Bonaa K H,et al.Serum total homocysteine and
coronary heart disease［J］. Int J Epidemiol,1995,24(4):704-709.
•
美国专家在Framingham心脏病研究项目中发现，Hcy与
心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来
说，Hcy升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可
增加3倍。
神经系统疾病
•
脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来
随着分子生物学的深入发展，Hcy在脑卒中的作用日益受
到重视，普遍认为血浆Hcy>15umol／L为高Hcy血症，普通
人群血浆Hey水平升高者只有不到5％ ，而在脑卒中患者
中可达30~40％ 。
美国研究表明：
Hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的
数据显示中年后期男性中风发病率，处于55-64这个年龄
段的男性相对于45-54年龄段的男性而言，前者患中风的
几率是后者的三倍。
《中风和脑血管疾病》杂志2008；17；165-168“美国中年后期的男性
发生中风的相关因子急剧增加”
高HCY是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素：
 弗明汉医学研究中心对1092例（>76岁）追踪调查8年Hcy
值，结果：Hcy超出14μmol/L，患老年性痴呆的危险性增
加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍。
 英国OPTIMA项目研究发现： Hcy水平大于11.2μmol/L的
病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速
萎缩。
糖尿病及并发症
 国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2-型糖尿
病患者患大血管疾病的独立危险因素。
 监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。Hcy升高
在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重
 高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。
CRF并发症
 慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率
是正常人33倍。
 尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使Hcy代谢的
必需产物——丝氨酸合成减少，导致Hcy代谢受抑制引起
Hcy的堆积。
肺血栓栓塞症
 研究表明，高Hcy血症（>20μmol/L）使得深静脉血栓的
危险性明显增大，高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4
倍。
 高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独
立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE
）的危险。
预测骨折风险
 美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高Hcy的人容易骨
折，高Hcy组与低Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的4
倍，女性为1.9倍。
 研究还显示：老年人骨折中19%是由高Hcy引起的。
 Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就
是高Hcy者容易骨折的原因。
诊断与监测肝损伤
 研究结果显示：血浆Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者
间差异有显著性；
 血浆Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为
89%。以病理组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。
 血浆Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选
。
优生优育与母婴健康
 流行病学研究报导：血中Hcy值高的妇女容易产生妊娠并
发症 (32%)；早产 (38%)；新生儿体重减低 (> 99%)。
 孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、
流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意
义。
肿瘤
 有研究发现：未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌
中有许多患者的血清Hcy升高。
 Ueland和Refsum在白血病患者的研究认为Hcy升高是因肿
瘤细胞的快速增殖所致。
 许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或
高Hcy血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达。
• Lily L等在一组未用药的肿瘤患者中将Hcy浓度与主要的
肿瘤标志物进行了比较，发现Hcy血清浓度的变化与血清
肿瘤标志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的变化是平行的
。这提示血清Hcy与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性
或肿瘤细胞的快速增生状况。
什么样的人需要做HCY检查？
①已有CHD、脑血管病或周围AS病者；
②有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；
③有CHD或AS家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病
死者；
④有黄瘤或黄疣者；
⑤有家族性高脂血症者；
⑥40岁以上男性及绝经期后女性。
Hcy参考值
 空腹血浆总Hcy水平正常值为5~15umol/L
 理想值<10umol/L
 高于15umol/L被认为是高Hcy血症
 将高Hcy分为轻、中、重度，其空腹血浆浓度分别为15~30
、31~100及大于100umol/L
高Hcy血症的预防及治疗
可预防及治疗高Hcy血症的药物：
• 叶酸
• 维生素B6
• 维生素B12
• 甜菜碱
• 依那普利叶酸片（依叶片）
依那普利叶酸片——是治疗H型高血压和我国预防脑卒中的新思路。
结 语
 Hcy作为独立的心血管风险指标已被广泛接受，中国高血
压人群75%为H型高血压。
 高Hcy是脑卒中的独立危险因素。
 许多有关高Hcy血症的生化基础有待明确。
 Hcy与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨
thank you!