Transcript 痰瘀同治 - 心血管网
第八届西部长城心脏病学会议 吴宗贵 主任医师、教授、博士生导师。 国务院政府特殊津贴专家。第二军医大学附 属长征医院心内科主任。上海市中西医结合 心血管病研究所所长，国际动脉粥样硬化中 国分会理事；中国中西医结合学会心血管病 专业委员会主任委员；中国医师协会中西医 结合心血管病专家委员会主任委员等。《中 华心血管病杂志》、《中华高血压杂志》、 《中国动脉粥样硬化杂志》等杂志编委。先 后发表学术论文200余篇。 吴宗贵 腑中痰浊 点 稳定斑块新靶 吴 宗 贵 第二军医大学长征医院心内科 上海市中西医结合心血管病研究所 创 新 在 中 医 • 三氧化二砷？ • 抗疟药:青蒿素 贡献：源于中医 The Albert Lasker Medical Research Awards 研究目的：社会科学还原到自然科学 把带哲学概念的中医理论转化为自然科学理论 易损斑块:急性心肌梗死罪魁祸首 心血管病是我国人口 第一位的死亡原因 每年用于心血管疾病 医疗费用高达1300亿 元人民币 心血管病死亡中,1/3 是易损斑块导致的急 性心肌梗死、猝死 动脉粥样硬化:全身性疾病 颈动脉粥样硬化 急性脑血管病 主动脉粥样硬化 主动脉瘤 夹层动脉瘤 内脏动脉粥样硬化 顽固性高血压 肠系膜动脉血栓 脑动脉粥样硬化 急性脑血管病 血管性痴呆 冠状动脉粥样硬化 心绞痛 心肌梗死 缺血性心肌病 下肢动脉粥样硬化 间歇性跛行 坏疽 顾东风, Jiang He, 吴锡桂, 等. 中国成人主要死亡原因及其危险因素. 中国慢性病预防与控制 2006; 14(3 Vulnerable plaque:the dental analogy 中药 西药 动脉粥样硬化斑块的消退 Aspirin: PHS trail Statins: CARE,4S…… Obesity and weight loss: NHAHES III Fibrates: VA-HIT ACEI and ARB: HOPE 中医中药？！ 70% 的 残 余 风 险 动脉粥样硬化斑块的消退 1686名来自伦敦动脉粥样硬化防治诊所的患者，B超检测颈动斑块，观察 脉斑块面积与心脑血管事件(卒中,心梗,心血管死亡)的关系，平均随访 时间为2.5±1.3年。其中1085名每年超过1次的颈动脉斑块测量。 斑块进展患者发生 心脑血管事件的风 险是斑块稳定患者 斑块稳定 斑块逆转 28% 16% 63% 斑块进展 的2.1倍 15.7%: 9.4%; 7.6% 研究显示，即使干预危险因素，仍有63%的患者AS 斑块(面积)在进展 J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922 Stroke. 2010;41:1193-1199 常用传统药物一览表 药物 成分 功能 禁忌 复方丹参滴丸 丹参、三七、冰片 活血化瘀，理气止痛 尚不明确 复方丹参片 丹参、三七、冰片 活血化瘀，理气止痛 尚不明确 通心络胶囊 地龙、全蝎、水蛭、蝉蜕、土鳖虫、 益气活血，通络止痛 蜈蚣、赤芍、冰片等 出血性疾患 步长脑心通 赤芍、丹参、川芎、地龙、全蝎、 益气活血，化瘀通络 水蛭等 尚不明确 “活血化瘀” 速效救心丸 川芎，冰片 行气活血，祛瘀止痛 尚不明确 银杏叶片 银杏叶提取物 活血化瘀 过敏者禁忌 麝香保心丸 麝香、人参、苏和香、肉桂、蟾酥、 芳香温通，益气强心 牛黄冰片 孕妇禁用 苏和香丸 麝香、苏和香、安息香、丁香、沉 温通开窍，理气解郁 香等 孕妇禁用 “芳香温通” “消未起之患，医疾于无事之前” 稳定斑块的可能靶点 从痰论治 稳定斑块 治法治则 稳定斑块 痰瘀同治 治痰为先 痰与动脉粥样硬化 痰浊的本质 “有形之痰” 脓痰 粘痰 血痰 粉红色泡沫痰 …… “无形之痰” 泛指脏腑功能失调，水液输布 障碍而产生的病理产物。这种病理 产物一旦形成，可以流窜停滞于各 个机体组织器官中，作为新的致病 因素引起更广泛的病理变化,导致 多种疾病和临床表现。 百病多由痰作崇 痰浊与动脉粥样硬化 由于禀赋遗传，素体肥胖或长期饮食不 节，嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，可导致脾脏 的运化功能失职，水液输布障碍，停聚于体 内，则可导致痰浊内生。 这些与现代医学认为高脂血症与长期大 量摄入高胆固醇、高糖饮食，缺少运动，体 质肥胖等因素具有高度的一致性。 脂浊 糖浊 高血脂、糖基化血红蛋白为“血中之痰浊” 痰瘀互结与动脉粥样硬化斑块形成 痰 血压 血糖 血脂 吸烟 血管内膜损伤 单核细胞、中膜平滑肌细胞 脂质 浸润沉积 （内皮细胞） 痰 泡沫细胞 痰 脂质条纹 动脉粥样硬化斑块 的基本结构 痰瘀 脂质核心纤维帽 痰瘀同治 治痰为先 Lesion initiation 浊 稳定斑块 痰瘀同治 Lesion progression 痰 瘀 活血化瘀 Thrombotic complication 闭 LDL-C小于90mg/dl不流入？ QCA IVUS (2008 ACC published) (2006 ACC published) 1.75 ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib 1.25 CAMELOT4 6 ILLUSTRATEplacebo Atorvastatin 0.75 ACTIVATE1 placebo A-Plus2 placebo 动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%) REVERSAL5 atorvastatin 0.25 -0.25 60 70 -0.75 -1.25 80 90 100 平均LDL-C (mg/dL) ASTEROID3 rosuvastatin 110 进展 逆转 每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS) REVERSAL5 pravastatin 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 CCAIT PLAC I LCAS MARS CCAIT PLAC I MARS MAAS MAAS LCAS 40 60 80 100 ASTEROID rosuvastatin 120 140 160 180 LDL-C (mg/dL) 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66. “从痰论治”中痰的生物学本质 内皮祖细胞 / 泡沫细胞 易行 异常的病理代 谢产物（修饰 的LDL等） 易干预 痰之为物 随气升降 无处不到 泡沫细胞 外迁淋巴结 易聚 痰核 瘰疬 泡沫细胞 集聚血管壁 病理性代谢记忆 miRNA网络 表观遗传改变 节律基因系统 交织缠绕 难以纠正 假说：痰瘀同治稳定和消退 AS细胞分子机制 瓜蒌薤白 汤 • “胸痹之为病,喘息咳唾,胸背痛、短气,寸口脉沉而迟 ,关上小紧数,瓜萎薤白白酒汤主之。” • “胸痹不得卧,心痛彻背者,瓜萎薤白半夏汤主之。” • “胸痹心中痞气,气结在胸,胁下逆抢心,积实薤白桂枝 汤主之。” 《肘后方》治中恶卒死，用薤汁灌鼻中，韭汁亦可。功用有 类于韭，但韭则止入血行气及补肾阳，薤汁则专通滞及兼滑 窍之为异耳。 《本草纲目》：温补，薤散结，蒜消徵。 •酒利于脂溶性物质的溶解？ •类似硝酸酯？ 《金匮·胸痹心痛短气病脉证并治》 基于“痰瘀同治”治法治则 研发的抗AS复方中药 基于汉代张仲景《金匮要略》经方 “瓜蒌薤白白酒汤”研制的新型复方中 药-BX（专利申请号： 201210310604.7 ） 卫生部关于进一步规范 保健食品原料管理的通知 (卫法监发[2002]51号) 薤白（附件1中药食同源物 品）和三七（附件2中可用 于保健食品的物品） 红曲为可用于保健食品的真 菌(卫法监发[2001]84号) 瓜蒌？ 复方中药BX可显著消退斑块 基线 3个月后 空白对照 模型组 模型+ 阿托伐他汀 模型+BX 模型组 模型+ BX干预组 新西兰兔颈动脉损伤模型 LDLR-/-小鼠高脂喂养模型 新西兰兔颈动脉损伤模型和LDLR-/-高脂喂养小鼠中，BX 均表现出显著的消退AS斑块的作用，同时病理切片提示其 能明显改善斑块稳定性 复方中药BX可显著消退斑块 基线 6个月后 患者A 患者B 患者临床应用随访6个月可见斑块体积 显著缩小，且能改善斑块的稳定性 调节肠道微生态可能参与了复方中 药BX的降脂和消退斑块药理作用 A B 模型组 BX组 对照 排除药物对排 泄的影响，考 虑可能通过调 节肠道微生态 发挥作用 模型 BX 阿托伐他汀 C 高脂喂养的新西兰兔颈动脉给予BX12周干预能显著抑制血浆胆固醇水平升高 （A），同时不引起肝脏脂质沉积（B），对肠道菌群的PCR-DGGE指纹图 谱分析提示：BX有一定的调节肠道微生态的作用 诱导肠道微生态异常 可促进apoE-/-小鼠AS进展 A B apoE-/- apoE-/+AS患者肠道菌群移植 apoE-/- apoE-/+AS患者肠道菌群移植 C 将AS患者的肠道菌群经口移植至GF(Germ free)的ApoE-/-并给予高脂饮食喂养， 证实可促进小鼠AS斑块进展（A，B），同时对肠道内容物的PCR-DGGE指纹 图谱分析，证实来源于AS患者的菌群在小鼠肠道内成功定植（C）, 将为本项目 的顺利实施奠定基础。 肠道微生态异常 促进动脉粥样硬化 肠道菌群代谢磷脂胆碱生 成三甲胺入血促进AS进展 Nature. 2011; 472(7341): 57–63. 本课题组在2008年即提出：肠道菌群 失调可能参与了AS的病理过程 Med Hypotheses. 2008;70(4):808-11. 肠道微生态异常导致 AS的其他机制？ 科学假设 肠道微生态的变化必然影响人的代谢； 调节肠道微生态可能是痰瘀同治理论研发的复方 中药稳定和消退动脉粥样硬化病变的新机制； 经药食同源的科学配方优化有望获得新型制剂， 其可通过调节肠道微生态发挥抗AS的作用 治痰为先 血中“痰浊” 一直被忽视 腑中“痰浊” 肠道微生态异常 研究内容 1、人源化肠道微生态异常促动脉粥样硬化进展 的小鼠模型的构建 构建临床冠心病患者肠道菌群宏基因组库，与健康人 群比对，借助信息生物学方法分析其中与疾病最为相 关的肠道菌群种属； 给予动脉粥样硬化易发小鼠（LDLR-/-和apoE-/-）经 口给予AS相关肠道菌群接种，观察对AS的影响 ，最 后与临床患者病理特点进行比对 研究内容 2.小复方中药配方的优化筛选 在上述模型小鼠中就相关复方中药进行加减，通过观 察对模型小鼠AS病变、代谢组学和肠道微生态的影响 进行优化，构建相关的配方库，筛选出最为有效的小 复方制剂； 人源化肠道微生态异常 促AS进展小鼠模型的构建 肠道宏基因组分析明确人源化肠道 微生态异常促AS小鼠模型的建立 聚类分析 比较差异 PCR-DGGE 指纹图谱 人源化 肠道微生态异常 促AS小鼠模型 血管组织 病理分析 DNA抽提 16S rRNA扩增 Diabetes.2013;62 (10): 3341-3349. 建立可供临床应用的 肠道菌群快速检测技术平台 PCR-DGGE 指纹图谱 肠道 菌群 标本 肠道宏基因组 相互印证 肠道宏基因组 全面/高成本 基于16S/23S rRNA扩增的定量PCR分析 相互印证 qPCR FC 快速/低成本 FISH+多参数流式细胞仪分析（FC） （特异性RNA探针+细菌膜电位+syto9/PI） 解决目前宏基因组分析成本过高、操作复杂等问题，通过对代表 性样本不同方法检测结果的比较，去除冗余数据，只针对肠道微 生态核心部分采用优化的流式分析实现临床可应用的多参数、快 速监测 小复方中药制剂的优化筛选 代谢组学协助筛选和优化调节肠道 微生态并稳定消退AS的小复方制剂 隐静脉 微量采血 UPLC-MS/MS 代谢 轮廓分析 血浆 标本预处理 NMR 静脉 采血 PCA/PLS-DA/ OPLS-DA 代谢指纹 图谱分析 小 结 国家自然科学 基金面上项目 国家自然科学 基金重点项目 现有中药复方 血之“痰浊” 高血脂 高血糖 人源性肠道菌群 移植促AS小鼠模型 腑中“痰浊”肠道菌群失调 稳定和消退AS斑块 临床快速 评估肠道 菌群技术 优化筛选 小复方配方 开发药食同源 新型制剂 The Learning Never Stops! 谢 谢