Transcript 抗生素的作用机理
抗生素的作用机理 抗生素的发现者：亚历山大 弗莱明 匈牙利1981年发行了弗莱明 诞生100周年的纪念邮票 抗菌药物 “大爆发” 1944年链霉素问世，用于结核病治疗。 目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯 类有新发展； 60～70年代以来， β-内酰胺及喹诺酮 类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。 目前投入市场超过200种。 青 霉 素 类 β内 酰 胺 类 天然青霉素 作用机制均 自 1959 年以来，先后合成了具有耐酸、耐酶、广谱等特点的半合成青霉素。(如广谱 为抑制细菌 的阿莫西林、氨苄西林等，它们对革兰阳性或阴性菌均有作用。耐酸，可口服，但 半合成青霉素 细胞壁的生 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。) 类 物合成。 第一 常见皮疹等 过敏反应， 代 偶见过敏性 头 第二 休克。第一、 二、三代有 孢 代 不同程度的 菌 第三 肾毒性，第 四代没见肾 素 代 损害报道。 类 第四 代 其他β-内酰胺类 如：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢丙烯。口服主要治疗革兰 阳性菌， 如：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对 革兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。 如：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。口服主要用于革兰阴性菌所致各 系统的中度感染。 如：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。用于其他抗生素治疗无效的严重感染或对其 他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染 如：β-内酰胺没抑制药（例如克拉维酸，其与β-内酰胺类抗生素合用，可明显增强 抗菌作用） ； 此类药共同特点为：1.作用机制相同，均为抑制细菌蛋白质合成，起快速抑菌作用，有些在高浓度下也有杀菌作用。 大环内酯类 2.抗菌谱窄，主要用于大多数需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌等感染。对衣原体、支原体、军团菌等非典型病原 体也具有良好作用。3.目前除阿奇霉素外均在肝代谢。4.毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，静注易引起血栓性 静脉炎。偶见皮疹，瘙痒。 此类包括林可霉素（洁霉素）和克林霉素（氯洁霉素） 。抗菌谱与红霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服 林可霉素类 吸收好且不受食物影响，毒性较小，主要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素和林可霉素与氯霉素、红 霉素的作用靶点相同，故不宜合用。 氨基苷类 包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。共同特点： 1.作 用机制均为抑制细菌蛋白质的合成，抗菌谱广。2.水溶性好，化学性质稳定。3.口服难吸收，口服用于胃肠道感染及消 毒。4.易产生耐药性。5.不良反应：损害第八对脑神经（临床反应可分为两类：一为前庭功能损害，口有眩晕、恶心、 呕吐、眼球震颤和平衡障碍等。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退，甚至耳聋。 ） ；肾毒性；神经肌肉阻断作用； 过敏反应。 多粘菌素类 多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。细菌对其不易产生耐药性。但毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统 两方面，偶见白细胞减少和肝脏毒性。 四环素类 氯霉素类 抗菌谱极广，包括需氧和厌 氧的革兰阳性和阴性菌、立 克次体、衣原体、支原体、 和螺旋体，还有间接抑制阿 米巴原虫的作用。 可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素等；半合成品有多西环 素和米诺环素。 氯霉素是治疗眼部感染的首选药。不良反应：1.抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞减 少和不可逆的再生障碍性贫血。 ）2.灰婴综合征 其他抗生素 如万古霉素类。 喹 诺 酮 类 人 工 合 成 抗 磺胺类 菌 素 作用机制：通过抑制细菌 DNA 回旋酶， 第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。抗菌谱窄，仅用于泌尿道和肠道感染。 阻碍 DNA 合成而导致细菌死亡。具有抗 菌谱广，抗菌力强，组织浓度高，与其他 第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。达到第一、二代头孢的疗 常用抗菌药无交叉耐药性， 不良反应相对 效。 较少等特点。不良反应：1.可引起骨关节 第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等。综合临床疗效达到第三 软组织的损伤， 故不宜用于妊娠期妇女和 骨骼系统未发育完全小儿。2.可引起中枢 代头孢 神经系统不良反应， 故不能用于有癫痫病 第四代，如：克林沙星、加替沙星等。在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活 史的患者。 性。 抑菌药，通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、 发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。 此类包含如：磺胺嘧啶（SD） ，磺胺甲噁唑（SMZ） ，柳氮磺吡啶（SASP） ，磺胺嘧啶银（SD-Ag）等。 1.甲氧苄啶（TMP） ，又名磺胺增效剂。 其他合成 2.硝基呋喃类 如：呋喃妥因、呋喃唑酮。 抗菌药 3.硝基咪唑类 如：甲硝唑、替硝唑。 根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不 同成份的作用，可将抗生素的作用机理分为4种 类型： 1） 影响细胞壁的生成 2 ）影响细胞膜的功能 3 ）抑制核酸的生物合成 4） 抑制蛋白质的生物合成 影响细胞壁生成的抗生素 细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞 质高渗透压 细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白， 蛋白质，多糖等。 化学结构： 1、N－乙酰氨基葡萄糖（Glc NAc）通过β－1，4糖苷键与 N－乙酰胞壁酸连接； 2、L－丙氨酸-D－谷－L－赖－D－丙； 3、甘氨酸五肽 细菌细胞壁 肽聚糖的生 物合成途径 及抗生素的 作用部位 7 抑制蛋白质合成的抗生素 蛋白质的生物合成： 原核生物： 核糖核蛋白体 50s+30s→70s；50s由 （23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s由 （16sRNA+10种以上蛋白质）组成； 真核生物： 核糖核蛋白体 60s+40s→80s；起始密码 AUG，GUG。 9 影响细胞膜功能的抗生素 细胞膜的功能： 结构: 液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜 选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。 由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。 影响细菌细胞膜功能的抗生素有： （1）多粘菌素B及E； （2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽； 影响真菌细胞膜功能的抗生素： 主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等 抑制核酸生物合成的抗生素 作用机制 抗生素 主要作用靶位 抑制DNA 磺胺类 生物合成 甲氧苄啶, 氨甲蝶 呤,氨基蝶呤 丝裂霉素C 博来霉素 萘啶酸，奎诺酮 类，新生霉素 抑制RNA 桑吉霉素，丰加 生物合成 霉素 放线菌素D 蒽环类 利福霉素类 抑制细菌二氢叶酸合成酶 抑制细菌二氢叶酸还原酶 抑制DNA复制时的双链打开 与DNA结合，切断DNA的一条链 抑制细菌DNA促旋酶(拓扑异构酶) 抑制转录反应 抑制DNA依赖性RNA聚合酶 抑制DNA依赖性RNA和DNA聚合酶 抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶 11 抗生素的滥用 耐药性 二重感染 过敏反应 12