Transcript 第25章抗高血压药

第二十五章
抗高血压药
高血压的病理生理
1、高血压病的诊断标准：>140/90mmHg;
2、分类：原发性、继发性；
3、致病因素：体重指数、膳食、遗传因素等；
4、危害性：心、脑、肾等损害；
并发症：
心衰
 冠心病
 脑血管意外
 肾衰

发病机理
血压形成的条件：
血压调节因素：
血容量
交感神经-肾上腺素系统
血管
RAS
心脏
血管缓舒肽、激肽、前列素系统
血管内皮松弛因子系统
主要由交感神经和RAS调节
肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS)
血管紧张素原
肾
素
乳糜酶旁路
ACE2
AT I
ACE
激肽酶
AT II
AT1-R
醛固酮
水钠
潴留
血管收缩
血压升高
心室/主
动脉肥厚
第一节 抗高血压药的分类
三、肾素-血管紧张素系统抑
制药
1.血管紧张素I转化酶抑制药
1.中枢性抗高血压药：可乐定
（ACEI)、卡托普利、依那普
2.神经节阻断剂：美加明
利
3.抗去甲肾上腺素神经末梢药： 2. AT 受体阻断药：氯沙坦
1
利舍平
四、钙拮抗药：硝苯地平
4.肾上腺素受体阻断药：
五、扩血管药
α受体阻断药如酚妥拉明
α1受体阻断药如哌唑嗪
1.直接舒张血管药：肼屈嗪，
α β受体阻断药如拉贝洛尔
硝普纳
β受体阻断药
2.钾通道开放药：吡那地尔
一、利尿药：氢氯噻嗪
二、交感神经抑制药：
第二节
常用抗高血压药
一、利尿药
降压特点：
作用温和、持久，长期用无耐受，可降低
心、脑并发症的发病率和死亡率。
利尿药
降压机理：
短期：排Na+利尿，↓细胞外液
和血容量。
长期：排Na+致VSMC内Na+↓，
↓ Na+-Ca2+交换，Ca2+↓，
VSMC舒张；对NA反应性↓
利尿药
临床应用
噻嗪类是基础降压药
轻度高血压：氢氯噻嗪12.5～25mg
中、重度高血压：合用其他降压药
呋塞米——高血压危象及伴
肾功不良的高血压
利尿药
不良反应
长期用可致电解质紊乱、 脂质紊乱、糖
耐量↓ 并增加尿酸及肾素活性
吲哒帕胺（indapamide）又称寿比山
作用：
（1）利尿
（2）降压：扩小动脉；阻滞Ca2+内流；促
血管内皮产生EDRF。
（3）抗心肌肥厚
用于轻、中度高血压，伴水肿者更宜。
不致血脂改变，适用于高脂血症者。
二、钙拮抗药
钙通道阻滞药通过减少细胞内钙离子含量而
松弛血管平滑肌，进低而降压
常用药物：
硝苯地平（nifedipine)
尼群地平（nitrendipine）
氨氯地平（amlodipine）
降压特点：
1.
2.
降压确切，并可逆转左室肥厚。
硝苯地平可反射性兴奋交感，
↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。
3.
可致水钠潴留。
降压机理：选择性阻滞电压门控性钙
通道，↓Ca2+内流，松驰VSM。
临床应用：各型高血压。尤适用于
伴心绞痛、高脂血症、糖尿
病、哮喘者。
三、β受体阻断剂
常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔
降压特点：
1．生效缓慢、温和、持久
2．用量个体差异大
3．长期用药可逆转左心室肥厚
4．不易产生体位性低血压
5. 不致水钠潴留，不易耐受性
β-R(-)
【药理作用】阻断β受体，降低血压
1. β1-R(-)
减少心排出量；
2. β1-R(-)
减少肾小球旁细胞肾素分泌
3. β2-R(-)
中枢降压；
4.降低外周交感神经活性；
5.改变压力感受器的敏感性；
6.增加前列腺素的合成；
【临床应用】各型高血压，伴肾素高者更好。
α、β受体阻断药
拉贝洛尔（labetalol）
卡维地洛（carvedilol）
阻断β>α1，可↓心率，↓外周阻
力，降压作用温和，不影响脂代谢。
用于各型高血压，iv可治疗高血压
急症。
四、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）
肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS)
血管紧张素原
肾
素
AT I
ACEI
激肽原
ACE
激肽酶
缓激肽
BK-R
AT II
AT1-R
醛固酮
血管收缩
水钠
潴留
血压升高
失活肽
心室/主
动脉肥厚
前列
腺素
NO,EDHF
血压降低
ACEI
常用药物：
卡托普利（captopril）又称开博通
依那普利（enalapril）
赖诺普利（lisinopril）
ACEI
与ACE的结合方式：
转化酶
卡托普利
Zn2+
H
巯基
羰基
+
羧基
药理作用
【降压机制】
1. ↓血浆ACE ↓AngⅡ而↓外周阻力。
2. ↓局部组织ACE
（1）↓血管中AngⅡ，防止VSM增生
和血管重构，改善动脉顺应性。
（2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮分泌
↓血容量。
3. ↓缓激肽降解，促扩血管物质生成
（ NO和PGI2）。
ACEI
降压特点：
1．降压稳定、可靠（↓15%~25%），适合各
型高血压；不伴有反射性心率加快和反跳。
2．不影响电解质和脂质代谢，并提高机体对
胰岛素的敏感性。
3．保护肾脏，↓肾小球损伤。
4．防止和逆转高血压患者心血管重构。
5．久用不耐受，提高生活质量，降低死亡率
。
药理作用
【其它药理作用】
1. 保护内皮与抗AS作用
2. 保护心肌和抗心肌缺血作用
3. 阻止心血管病理重构(缓激肽B2受体)
（1）通过PLC-IP3通路，降低细胞内Ca2+;
(2)抑制酪氨酸蛋白激酶（PTK)－核内转录因子通路
（3）抑制丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK)通路；
(4)抑制c-fos/c-myc/c-jun等原癌基因表达；
4. 提高胰岛素敏感性
ACEI
【临床应用】
1.各型高血压：
单用或合用，可长期应用。
伴CHF、糖尿病、肾病者首选。
ACEI
2.充血性心力衰竭：
（1）抑制循环及局部血管紧张素II生成；升高
缓激肽，促进NO、血管内皮超极化因子、前列腺素生成和
释放；降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素等水平.
(2)改善血流动力学：降低血管阻力，降低左室充盈压
和室壁张力，改善心舒张功能，增加肾血流量；
（3）抑制心肌、血管的肥厚增生,提高心肌和
血管的顺应性。
（4）逆转心血管重构。
ACEI
3.治疗糖尿病性肾病与其他肾病：
改善肾功能，减轻蛋白尿；对肾小球肾病、间
质性肾炎、肾硬化等也有效；
4.急性心肌梗死：提高生存率，近期和远期均
有明显疗效。
5.脑卒中：一级预防可降低脑血管疾病的发病
率和死亡率。
ACEI
【不良反应】
1.低血压；
2.咳嗽；
3.高血钾；
4.影响胎儿发育；
5.血管神经性水肿、肾功能受损、缺锌引起
的味觉嗅觉阻碍、白细胞减少等；
6.肾动脉狭窄者禁用；
五、血管紧张素II受体阻断剂
常用药物：氯沙坦（losartan)
缬沙坦（valsartan)
坎地沙坦（candesartan)
氯沙坦（losartan)
【药理作用】竞争性阻断AT1受体，
1.抑制AT II的作用，舒张血管，抑制醛固酮
分泌，降低血压，逆转心肌肥厚；
2.促进尿酸排泄
【临床应用】轻、中度高血压,充血性心力衰
竭。
【不良反应】与ACEI相似而少，不引起咳嗽
及血管神经性水肿。
ACEI与AT1-R(-)比较及合用
AT1-R优势
(1) 无咳嗽不良反应
(2) 阻断AT II作用完全
ACEI优势
缓激肽—NO通路(抑制Pt活化)
增强胰岛素敏感性
六、中枢降压药
可乐定（clonidine,二氯苯胺咪唑啉）
【药理作用】降低血压，中枢性镇静，抑制
胃肠道运动；
降压机理：
1.激动延髓腹外侧核的咪唑啉受体（I1）降低
外周交感神经张力；
2.促进内源性阿片肽的释放；
3.激动中枢、外周α2受体，减少神经末梢释放
去甲肾上腺素。
可乐定
特点：降压作用中等偏强，并有镇静
及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于
兼患溃疡病者。
可乐定
【临床应用】
中度高血压，静脉滴注也用于高血压危
象；常与利尿药合用；
【不良反应】
1. 水钠潴留；
2.中枢抑制
3.反跳
六、中枢降压药
莫索尼定（moxonidine）
第二代中枢性降压药。对咪唑啉Ⅰ1受体的
选择性高。不良反应少。
治疗轻、中度高血压，每日用药一次。
七、 α1受体阻断药
哌唑嗪（prazosin)、特拉唑嗪（terazosin)
作用特点：
（1）选择性阻断突触后膜α1受体，
舒张A、V，↓外周阻力。
（2）降压时不加快心率。
（3）改善血脂：↓TG、TC、LDL-C、
VLDL- C，↑HDL-C。
(4) 久用水钠蓄留
α1受体阻断药
【临床应用】轻、中度高血压特别是伴肾功
能不全者，前列腺肥大。
【不良反应】1.鼻塞、口干、嗜睡、头痛；
2.首剂效应：首次给药出现症状性体位性低
血压，晕厥、心悸、意识丧失等；
首剂减量，睡前服药可避免。
八、血管扩张药
作用：松驰VSM，↓外周阻力
特点：
(1)不↓交感，不致直立性低血压。
(2)久用可激活交感神经和RAS。
需合用利尿药及β-R阻断药
肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪）
【药理作用】直接舒张小动脉，降低血压
【临床应用】联合其他药应用于中度高血压，
充血性心力衰竭。
【不良反应】头痛、鼻塞、心悸、腹泻等
血管扩张药
硝普纳（sodium nitroprusside)
【药理作用】
扩张小动脉和静脉血管平滑肌，迅速降压，
降低心脏前后负荷，改善心脏功能。
作用机理：促进血管内皮细胞释放NO，舒张
血管；
【临床应用】高血压危象，难治性充血性心
力衰竭。
九、钾通道开放药
吡那地尔（pinacidil)
【药理作用】促进平滑肌细胞膜ATP敏感性
K+通道开放，血管舒张；
Na+
Ca2+
K+
Ca2+
超极化
Ca2+
Ca2+
血管舒张
吡那地尔
【临床应用】强扩血管药。降压作用强于哌
唑嗪. 轻、中度高血压，常与利尿药、β受
体阻断药合用。
【不良反应】
1. 水肿；
2. 头痛、嗜睡、乏力、心悸、低血压、鼻粘
膜充血、多毛症。
酮色林（ketanserin）
降压机制：
选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT诱发的血
管收缩。并轻度阻断α1R。
特点：明显↓肾血管阻力
↓血压波动性
调血脂，亦不影响糖代谢。
治疗老年高血压疗效好。
十、合理应用抗高血压药
药物治疗的目标：稳定地降低血压，
更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症
的发生率和病死率。
治疗新概念：有效治疗与终生治疗；
保护靶器官；平稳降压；个体化治疗;谷/峰
比值。
HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：
138/83mmHg
十、合理应用抗高血压药
1.阶梯选药：轻、中、重
根据高血压程度选药
一线降压药： 利尿药
β受体阻断药
ACEI、ARB
钙拮抗药
α1R
十、合理应用抗高血压药
轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不
好时，可二联用药。
如：合用利尿药；
ACEI+Ca+(-)
β受体阻断药+ Ca+(-)
长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器
官。
十、合理应用抗高血压药
2.根据合并症选药
合并窦速，50岁以下者，宜用β-R阻断剂
合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利血平
伴精神抑郁者，不宜用利血平。
合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI
合并肾功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平
合并支气管哮喘不宜用β-R阻断剂
合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类
合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β-R阻断药。
老年高血压避免使用能引起体位性低血压的药物
十、合理应用抗高血压药
3.个体化选药方案：
依据患者年龄、性别、种族、病情程
度、并发症等制定治疗方案。按照“疗效
最好，不良反应最少”的原则，选择最佳
药物和剂量。
参考复习题
1.试述抗高血压药物的分类及其代表药物？
2.解释“首剂效应”，如何避免？
3.伴有慢性肾功能衰竭、消化性溃疡、心绞痛
的高血压宜选用什么药？
4.ACEI的降压机理是什么？逆转心血管重构
的原理是什么？
5.可乐定的降压机理是什么？