Transcript 心肌细胞凋亡
第4届国际心血管病靶向治疗论坛暨第2届中部心脏病学会议 2012-4-22-武汉 高血压心肌重构机制与通络药物 干预研究 邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 心肌重构 出生后增殖 正常成人心脏 病理性因素： 心肌梗死 心肌病 基因突变多态 代谢异常 生理性因素: 慢性运动 妊娠 病理性因素： 高血压 瓣膜病 基因突变多态 生理性肥厚: 心功能正常或增加 无纤维化 基因表达正常 适应性心室腔增大 病理性肥厚： 心脏扩大和心衰： 心功能异常 纤维化增加 心肌细胞死亡 心血管事件 显著的心功能异常 进行性纤维化增加 显著心肌细胞死亡 心血管事件 病理性心 肌 重 构 心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和 表型的变化。其特征为：①伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥 大，导致心肌细胞收缩力降低，寿命缩短；②心肌细胞凋亡，心衰从 代偿走向失代偿的转折点；③心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加 。临床上可见心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形状的改变，横 径增加呈球状 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 慢性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12):1076-95 病理性心肌重构的细胞学基础 高血压心肌肥厚和心力衰竭 从高血压心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬） 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少 细胞外间质增加: 细胞外间质、纤维化增加 炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫 压力超负荷心肌肥厚和心力衰竭 从心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬） 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少 细胞外间质增加: 细胞外间质、纤维化增加 炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫 心肌凋亡和自噬 心肌细胞凋亡是使心肌肥厚从“代偿” 向 “失代偿”转化的关键因素之一； 因凋亡导致的心肌细胞的丧失是心力衰 竭 心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应 进行性恶化的重要基础。 性 反应之一； 自噬反应的异常也是导致心脏功能低下的 原因。 自噬 心肌细胞死亡 凋亡 坏死 心肌凋亡和自噬 凋亡 自噬 慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革 40-60年代—心肾模式 – 60-70年代—血流动力学 – – – – – 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 ACEI β受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 现在—器械及辅助装置 – – – – 强心、利尿、扩血管 β受体激动剂 80年代以后—心室重构 – 强心、利尿 ICD CRT/CRTD LVAD 其它…… 将来—基因治疗 ; 细胞植入/ 再生 ; 异种移植？…… 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应 芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解 心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心 室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长 期预后，显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应 心力衰竭的早期干预效果和机制？ 芪苈强心早期干预高血压心肌重构研究 研究方法 动物模型：小鼠压力超负荷（TAC）：压力升高50mmHg 2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭 干预方法：芪苈强心灌胃：中等剂量（0.6g/Kg/D） 阳性对照：血管紧张素II受体阻断剂（Losartan） 评价方法：超声，心导管，组织学，分子生物学 小动物专用超声仪 中等剂量芪苈强心对压力的影响 中等剂量芪苈强心对心肌肥厚 和心脏功能的作用------- 超声心动图评价 中等剂量芪苈强心对心脏重量 和心肌肥厚的作用------ 组织和形态学评价 中等剂量芪苈强心对心肌细胞 凋亡的作用 In Situ Apoptosis Detection TUNEL 中等剂量芪苈强心对心肌细胞 自噬的作用 免疫组化: Anti-LC3b 芪苈强心对心肌组织AT1受体 表达的影响 叶勇，邹云增等，中国分子心脏病杂志 2012年 叶勇，邹云增等，中国分子心脏病杂志 2012年 生理性心肌肥厚:运动员的心 脏 左室肥厚的比例 UCG的结果:左室腔增大 左房不大 心功能正常 Basavarajaiah S, et al. JACC 2008: 51 生理性心肌肥厚的机制 Chronic Exercise ? 生理性心肌肥厚 心肌细胞增殖与生理性肥厚 Science 2009 Ki67 Bostrom P et al. Cell 2010 心肌细胞增殖因子 慢性运动 C/EBPb/CITED4 生理性心肌肥厚 心肌细胞增殖 Bostrom P et al. Cell 2010 生理性心肌肥厚的机制 Chronic Exercise 心肌细胞增殖 生理性心肌肥厚 TAC4周心肌细胞核分裂标记蛋白 Ki-67染色 芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子 C/EBPb和CITED4表达的影响 芪苈强心促进心肌细胞分裂的作用机制： ErbB2 /ErbB4? 芪苈强心对心肌细胞增殖相关受体 活性的影响 抑制心肌细胞增殖明显减弱芪苈强心 对心脏的保护作用 总 结1 芪苈强心胶囊 —抑制高血压心室重构和心力衰竭： 减少压力超负荷晚期的心肌细胞凋亡和自噬； 降低血管紧张素II生成的； 促进压力超负荷后的心肌细胞增殖反应。 芪苈强心作用模式图 芪苈强心胶囊 AngII ErbB2/4 ERKs, TNFa/IGF-1, ANP, etc. C/EBPb/CITED4, etc. 心肌细胞凋亡/自噬/纤维化 心肌细胞增殖 高血压 心肌肥厚 心肌重构 心力衰竭