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第五届全国心力衰竭大会 2013-10-26 沈阳 高血压心肌重构发生发展机制 及其干预研究 邹云增 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 心肌重构 出生后增殖 正常成人心脏 病理性： 心肌梗死 心肌病 基因突变多态 代谢异常 生理性: 慢性运动 妊娠 刺激 病理性： 高血压 瓣膜病 基因突变多态 生理性肥厚: 心功能正常或增加 无纤维化 基因表达正常 适应性心室腔增大 病理性肥厚： 心脏扩大和心衰： 心功能异常 纤维化增加 心肌细胞死亡 心血管事件 显著的心功能异常 进行性纤维化增加 显著心肌细胞死亡 心血管事件 向心性肥厚 压力超负荷 心脏室壁变厚、室腔变小 生理性： 力量训练 如举重， 正常心脏 病理性： 高血压 主动脉缩窄 肌节平行性增加 心肌细胞增粗 刺激 容量超负荷 正常心肌细胞 生理性： 耐力训练 如游泳，长跑 离心性肥厚 心脏室壁变薄、室腔变大 病理性： 瓣膜病:关闭不全 肌节系列性增加 心肌细胞变长 B.C. Bernardo et al. Pharmacology & Therapeutics 2010 慢性运动后心肌组织的基因芯片分析 Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99 HSF1敲除小鼠运动后心肌肥厚:心功能低下 Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99 生理性心肌肥厚的机制 Chronic Exercise HSF1/HSPs 生理性心肌肥厚 心肌细胞增殖与生理性肥厚 Science 2009 Ki67 Bostrom P et al. Cell 2010 生理性心肌肥厚的机制 Chronic Exercise 心肌细胞增殖 HSF1/HSPs 生理性心肌肥厚 危险因素—心肌重构--心力 衰竭 Klapholz M Mayo Clin Proc. 2009;84:718-729 心肌重构的机制 能量代谢异常 机械应力增加 炎症免疫失调 心力衰竭 心肌重构 心律失常 神经内分泌 心肌损伤与修复 高血压心肌重构和心力衰竭 从高血压心肌肥厚到心力衰竭的发生机制： 心肌细胞功能异常：钙稳态、收缩蛋白、能量代谢 心肌细胞数量减少：死亡增加（凋亡、自噬） 心肌微血管障碍：血管损伤增加，血管新生减少 细胞外间质增加: 细胞外间质、纤维化增加 炎症免疫因素：致炎因子/抑炎因子失衡，细胞/体液免疫 慢性心力衰竭治疗模式的历史沿革 40-60年代—心肾模式 60-70年代—血流动力学 阻滞神经体液因子和细胞因子的激活 ACEI β受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 现在—器械及辅助装置 强心、利尿、扩血管 β受体激动剂 80年代以后—心室重构 强心、利尿 ICD CRT/CRTD LVAD 其它…… 将来—基因治疗 ; 细胞植入/ 再生 ; 异种移植？…… 心血管事件链的提出 成为慢性心衰防治的新理念 左室重构 心肌梗死 心室扩张 动脉粥样硬化 左室肥厚 危险因素 高血压 糖尿病 心衰发生发展 最基本机制心室重构 充血性 心力衰竭 终末期心脏 病死亡 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应 芪苈强心不仅能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解 心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、抑制炎症反应、减少心 室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长 期预后，显示出芪苈强心标本兼治慢性心衰的特色优势。 治疗慢性心衰的中药：芪苈强心 多环节、多途径、多方位的治疗优势： 强心、利尿、扩血管作用 抑制神经内分泌系统激活 抑制炎症反应 心力衰竭的早期干预效果和机制？ 芪苈强心早期干预高血压心肌重构研究 中等剂量芪苈强心对压力的影响 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 中等剂量芪苈强心对心肌肥厚 超声心动图评价 和心脏功能的作用------- Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 中等剂量芪苈强心对心脏重量 组织和形态学评价 和心肌肥厚的作用------ Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 中等剂量芪苈强心对心肌细胞 凋亡的作用 In Situ Apoptosis Detection TUNEL Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 中等剂量芪苈强心对心肌细胞 自噬的作用 免疫组化: Anti-LC3b Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 芪苈强心对心肌组织AT1受体表 达的影响 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 心肌细胞增殖与生理性肥厚 Science 2009 Ki67 Bostrom P et al. Cell 2010 心肌细胞增殖因子 芪苈强心？ 慢性运动 C/EBPb/CITED4 生理性心肌肥厚 心肌细胞增殖 Bostrom P et al. Cell 2010 TAC4周心肌细胞核分裂标记蛋白 Ki-67染色 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 芪苈强心对心肌细胞增殖相关分子 C/EBPb和CITED4表达的影响 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 芪苈强心促进心肌细胞分裂的作用机制： ErbB2 /ErbB4? 芪苈强心对心肌细胞增殖相关受体 活性的影响 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 抑制心肌细胞增殖明显减弱芪苈强心 对心脏的保护作用 Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012, 59:268-80 运动与压力超负荷后心肌组织 基因芯片分析 Unpublished data 血管紧张素系统（RAS）全貌 糜酶 Ang-(1-5) J Intern Med 2008; 264: 224–236. 芪苈强心升高心肌组织ACE2和Ang(1-7)表达， 升高血浆Ang(1-7)水平 TAC Sham 1.4 1.2 ACE2 *& 1.0 * 0.8 GAPDH 0.6 0.4 Sham TAC+QL TAC 0.2 0.0 1 TAC 血浆Ang(1-7)水平 Sham 300 250 500 2 3 心肌组织Ang(1-7)水平 400 *& *& 200 300 150 * * 200 100 100 50 0 0 Sham TAC TAC+QL Sham TAC TAC+QL Unpublished data 芪苈强心作用模式图 芪苈强心胶囊 ACE/AngII 7) ACE2/Ang(1- ErbB2/4 ERKs, TNFa/IGF-1, ANP, etc. C/EBPb/CITED4, etc. 心肌细胞凋亡/自噬/纤维化 心肌细胞增殖 高血压 心肌肥厚 心肌重构 心力衰竭 总 结 能量代谢异常 机械应力增加 炎症免疫失调 心肌重构 神经内分泌 心肌损伤、修复、再生 药物干预 生理性重构