Transcript دانلود
Types of hypersensitivity diseases براساس دو شاخص زير بيماريهاي ازدياد حساسيت را به چهار نوع تقسيم مي كنند الف)براساس پاسخ هاي ايمني و مكانيسم هاي ايمنولوژيك كه منجر به آسيب مي شوند ب)ماهيت و موقعيت آنتي ژن Types of hypersensitivity diseases ازديادحساسيت فوري توسط IgEايجاد مي شود ازديادحساسيت نوع IIبوسيله آنتي باديهاي ديگري غير از IgEايجاد مي شود كه مي تواند موجب آسيب وياتغيير در عملكرد طبيعي سلول مي شود نوع IIIازدياد حساسيت ناش ي ازرسوب كمپلكسهاي ايمني در بافت ها نوع IVازدياد حساسيت يا نوع تاخيري بوسيله سلولهاي Tوماكروفاژها ايجاد مي شود Hypersensitivity type I Disease caused by Immune responses *Activation of Th2 cells and production of IgE *Allergen Activation of Th2 B cell activation IgE binding of IgE to Fc receptor reexposure to Allergen release of mediators pathologic reactions انواعی از بیماريهای انسانی بوسیله پاسخ های ایمنی نسبت به آنتی ژنهای غير میکروبی ایجاد می شوند که IgEو سلولهاي Th2و eosinophilsدر آن نقش دارند ازدياد حساسيت نوع Iبعد از چند دقيقه بعد از مواجهه با آلرژن شروع مي شود ولذا به آن فوري) (Immediateمي گويندولي متعاقب اين مرحله واكنش التهابي تاخيري )(Late phase reactionشكل مي گيردكه در آن نوتروفيلها ،ائوزينوفيلها ،ماكروفاژها ،سلولهاي Th2و سيتوكاينهاي آنهامجتمع مي شوند افراد آتوپیک در پاسخ به آلرژنهای محیطی در مقایسه با افراد طبیعی مقادیر زیادی IgEتولید می کنند.که این امر به پاسخ Th2فرد ،ژنتیک ،نوع آنتی ژن وتاریخچه تماس با آنتی ژن بستگی دارد.این آنتی بادی در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها گیرنده دارد. آلرژنها و یا آنتی ژنهایی که واکنش های ازدیاد حساسیت فوری را باعث می شوند معموال پروتئين و یا مواد شیمیایی متصل به پروتئینها هستند که افراد آتوپیک بطور مزمن در معرض قرار می گيرند.بطور نمونه می توان از:پروتئینهای موجود در پولنها ،مایتهای موجود در گردوخاک منزل،پوسته های حیوانات،مواد غذایی ومواد شیمیایی مثل پنی سیلين نام برد. دوتا از ویژگیهای آلرژنها عبارتند از :الف) در محیط فراوان بوده و افراد مرتبا در معرض آنها قرار می گيرند ب)برخالف میکروبها معموال ایمنی ذاتی را تحریک نمی کنند همچنين از ویژگیهای آلرژنها می توان به ماهیت شیمیایی خود آنتی ژن اشاره کردمثل :وزن مولکولی کم تا متوسط،پایداری ،گلیکوزیالسیون و محلولیت باال در مایعات بدن Activation of Th2 cells سلولهای دندریتیک در اپی تلیا آنتی ژنها را گرفته و به عقده های لنفی آورده و پس از عمل آوری به سلولهای Thعرضه می کنند.این سلولها سپس به Th2و TfHتمایز می یابند IL-4.ترشح شده از ماست و بازوفیلها باعث تمایز سلولهای Th2و Thymic stromal ) lymphopoietin(TSLPکه توسط سلولهای اپی تلیال در پوست ، دستگاه گوارش وریه ها ترشح می شود مهمترین فاکتورهایی هستند که توانایی دندریتیک سلها را برای تمایز سلولهای Th2افزایش می دهد.سلولهای Th2از طریق IL-4و IL-13و CD40Lباعث تغیير ایزوتایپ آنتی بادی به IgEمی شوند سلولهای Th2بطرق دیگر نيز در واکنشهای ازدیادحساسیت فوری نقش بازی می کنند IL-5.مترشحه بوسیله این سلولها موجب فعال سازی ائوزینوفیلها می گردد IL-13.با تحریک سلولهای اپی تلیال مثال در راههای هوایی باعث ترشح بیشتر موکوس می شود .بعالوه سلولهای Th2در التهاب فاز تاخيری نيز شرکت دارند. Mast cells این سلولها از مغز استخوان سرچشمه می گيرند بصورت نابالغ وارد گردش خون می شوند و پس از بلوغ وارد بافت ها می شوند در همه بدن وجود دارند بویژه در نزدیکی عروق خونی و اعصاب ،زیر اپی تلیوم و نيز در بافت های لنفوئیدی. در انسان شکلهای مختلفی دیده می شوند.دارای هسته گرد ودرسیتوپالسم گرانولهای متصل به غشاء وجود دارند.گرانولها حاوی پروتئوگلیکانهای اسیدی است که رنگهای بازی راجذب می کنند. Eosinophil and Basophil اين سلولها داراي گيرنده هاي high affinityبراي IgEبنام FCR مي باشند گرانولهايي سيتوپالسمي كه حاوي آنزيم ها و ساير مدياتورهاي فارماكولوژيك Mast cells ماست سلهای فعال شده مدیاتورهای مختلفی را ترشح می کنند بسته به موقعیت آناتومیک آنها ،محتوای گرانولی وفعالیت آنها جمعیت مختلفی از ماست سلها وجود دارند. در جوندگان ،ماست سلهای مخاط دستگاه گوارش وماست سلهای بافت پیوندی وجوددارند که نوع مخاطی دارای هیستامين کمتر وکندروئين سولفات بیشتر در گرانولهاست وتحت تاثير IL-3تکامل می یابند در انسان نوع مخاطی دارای تریپتازوفاقد سایرپروتئازهای خنثی در گرانولهاست . ماست سلهای بافت پیوندی در ریه و سروز سایر حفره های بدن جوندگان وجوددارندوحاوی هپارین و مقدار زیادی هیستامين می باشند. در انسان ،در گرانولهای ماست سلهای نوع پیوندی که بیشتر در پوست وزیر مخاط روده ها یافت می شوندتریپتاز،کیمازوکربوکس ی پپتیدازوجود دارد FcR درسطح سلولهای ماست ،بازوفیل ،ائوزینوفیلها ،منوسیتهای فعال شده وسلولهای النگرهانس اپیدرمی FcRIوجود دارد افینیتی این گيرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیلها برای IgEبسیار زیاد است این گيرنده از یک زنجيره ویک زنجيره ودوزنجيره تشکیل شده که بخش Fcآنتی بادی IgEبه آلفا متصل می شود و بقیه زنجيره ها در انتقال سیگنال نقش دارند. FcRIروی ائوزینوفیلها و چندین سلول دیگر فاقد زنجيره می باشند بیان این گيرنده در سطح سلولهای ماست و بازوفیل توسط IgEزیاد می شود فعال شدن ماست سلها فعال شدن ماست سلها منجر به سه نوع پاسخ بیولوژیک می گردد. الف) ترشح محتویات آماده و از پیش ساخته شده(تخلیه گرانولی) ب)سنتز و ترشح مدیاتورهای لیپیدی ج) سنتز و ترشح سیتوکاین ها Lipid mediators سنتز مدیاتورهای لیپیدی بوسیله فعال شدن فسفولیپاز A2سیتوزولی کنترل می شود بالفاصله بعد از فعال شدن ،این آنزیم فسفولیپیدهای غشایی را هیدروليز کرده و آراشیدونیک اسید آزاد می شود آراشیدونیک اسید بوسیله لیپواکسيژناز ویا سیکلواکسيژناز به مدیاتورهای مختلفی تبدیل می شود بسیاری از نوروپپتیدها مثل ماده ، pسوماتوستاتين وپپتید وازواکتیو روده ای موجب آزاد سازی هیستامين از ماست سلها می شوند Mediators Biogenic amines بسیاری از اثرات بیولوژیک فعال سازی ماست سلها از طریق آمینهای بیوژنیک که در گرانولهای سیتوپالسمی ذخيره و آزاد می شوند انجام می شود این ترکیبات مولکولهای باوزن کم و دارای یک گروه آمینی هستند در انسان مهمترین مدیاتور از این دسته ،هیستامين ولی در جوندگان سروتونين می باشد. هیستامين از طریق گيرنده های ویژه خود برروی سلولهای مختلف عمل می کند عمل هیستامين کوتاه است چرا که بسرعت توسط سیستم های انتقال اختصاص ی آمين از خارج از سلول جمع می شود اتصال هیستامين به اندوتلیالها باعث انقباض این سلولها وافزایش نفوذپذیری عروق و خروج پالسما به بافت می شود. هیستامين همچنين باتحریک سلولهای اندوتلیال موجب سنتز پروستاسیکلين و نیتریک اکسید و در نتیجه گشادی عروق می شود این اعمال هیستامين است که موجب قرمزی و تورم (Wheal and ) flareدر ازدیاد حساسیت فوری می شود آنتا گونیست های گيرنده H1هیستامين می تواندباعث مهار پاسخ قرمزی و تورم نسبت به آلرژنهای داخل پوستی شود histamine هیستامين همچنين می تواند موجب انقباض سلولهای ماهیچه ای صاف برونشها و روده ها شودبنابراین باعث افزایش حرکات دودی روده ها ) (Peristalsisواسپاسم برونشها در هنگام مواجهه با آلرژنهای استنشاقی و خوراکی می گردد. Granule enzymes پروتئازهای خنثی مثل تریپتاز و کیماز از فراوان ترین پروتئين های موجود در گرانولهای ماست سلها می باشندودر آسیبهای بافتی در ازدیاد حساسیت فوری نقش دارند. تریپتازبا تجزیه فیبرینوژن وفعال کردن کالژناز باعث آسیب بافتی می شود در حالیکه کیمازآنژیوتنسين Iرا به آنژیوتنسين IIتبدیل کرده و غشا های پایه اپیدرمی راتجزیه کرده وباعث تحریک ترشح موکوس می شود. کربوکس ی پپتیداز Aو کاتپسين Gازدیگر آنزیمهای گرانولی در ماست سلهاست در بازوفیلها هم چنين آنزیمهایی باستثنای تریپتاز وجود دارند بعالوه همچون ائوزینوفیل ها دارای پروتئين بازی اصلی) (major basic proteinوليزوفسفولیپاز است. Granule contents پروتئوگلیکانهایی مثل هپارین و کندروئیتين سولفات نيز از عمده ترین ترکیبات موجود در گرانولهای ماست و بازوفیلهاست این مولکولها دارای مرکز پلی پپتیدی وچندین زنجيره جانبی گلیکوزآمینوگلیکان بوده که بار منفی قوی به مولکول می دهند پروتئوگلیکانها درون گرانولها بعنوان عوامل ذخيره ای آمینهای بیوژن وپروتئازها ی با بار مثبت می باشندو از دسترس ی آنها به بقیه سلول جلوگيری می کنند. Lipid mediators با فعال شدن ماست سلها فسفولیپاز A2فسفولیپازهای غشایی را هیدروليز کرده و آراشیدونیک اسید تولید می شود. آراشیدونیک اسید تحت تاثير سیکلواکسيژنازمتابوليزه شده و پروستاگالندین (PGD2) D2تولید می شود. PGD2به گيرنده های خود در سطح سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وبعنوان گشادکننده عروق و منقبض کننده برونشها عمل می کنند. PGD2همچنين باعث کموتاکس ی نوتروفیلهاوتجمع آنها در محل التهاب می شوند Lipid mediators لوکوترین ها مدیاتورهایی هستند که تحت تاثير لیپواکسيژناز از آراشیدونیک اسید تولید می شوند مثل LTC4و محصوالت حاصل از تجزیه آن LTD4و LTE4 LTC4توسط ماست سلهای مخاطی و بازوفیلها ساخته می شوند. لکوترینها به گيرنده های خود روی سلولهای ماهیچه ای صاف متصل شده وباعث انقباض طوالنی برونشها می شوند قبال به لکوترینها SRS-Aگفته می شدومدیاتور اصلی انقباض برونشها در آسم است. Lipid mediators PAF(Platelet-activating factor) یکی دیگر از مدیاتورهای لیپیدی است. PAF باعث انقباض برونشها وگشادی عروق می شود ولی عمر کوتاهی داردو بسرعت توسط هیدروالزپالسمایی تخریب می شود. Cytokines ماست سلها و بازوفیلها سیتوکاینهای مختلفی تولید می کنندکه در التهاب آلرژیک(فاز تاخيری) نقش دارندکه میتوان به IL-4,5,6,13,3وGM- CSFاشاره كرد عالوه بر این سیتوکاینها TNF ،نيز بعد از فعال شدن ماست سلها از گرانولها آزاد می شود سلولهای Th2نيز که به محل واکنش آلرژیک فراخوانده می شوند برخی از این سیتوکاینها را تولید می کنند. TNF باعث تحریک بیان مولکولهای چسبان در سطح سلولهای اندوتلیال می شود و همراه با کموکاینها موجب اینفیلتراسیون نوتروفیلها ومنوسیتها می شود. Eosinophils ائوزينوفيلها از گرانولوسيتهاي مشتق از مغز استخوان بوده كه درتجمعات سلولي درواكنشهاي تاخيري التهابي فراوان ديده مي شوندو در بسياري از پروسه هاي پاتولوژيك در بيماريهاي آلرژيك نقش دارند. GM-CSF,IL-3,IL5در بلوغ اين سلولها از سلولهاي پيش ساز نقش دارند. در بافتهاي محيطي و بويژه در بافت هاي مخاطي گوارش ،تنفس و دستگاه تناسلي ادراري بطور طبيعي وجود دارند ودر التهابات افزايش مي يابند سيتوكاينهاي حاصل از Th2موجب فعال شدن و فراخواني ائوزينوفيلهابه محل التهاب تاخيري مي گردد. فراخواني ائوزينوفيلها به محل التهاب تحت تاثير مولكولهاي چسبان در سطح اندوتليالها وكموكاينهايي است كه در سطح اپي تليالهاي موجود در بافت هاي آلرژيك قرار دارد. CCL11يا ائوتاكسين در سطح سلولهاي اپي تليال و گيرنده آن در سطح ائوزينوفيلها CCR3مي باشد. Eosinophils گرانولهاي موجود در ائوزينوفيلها حاوي آنزيم هاي ليزوزومال وپروتئينهاي خاص ائوزينوفيلي مثل Major Basic ) Protein(MBPو Eosinophil cationic )protein(ECPاست كه براي پارازيتها و سلولها سمي است فعال شدن ائوزينوفيلها همچون ماست سلها و بازوفيلها منجر به آزاد سازي مدياتورهاي ليپيدي مثل PAF,PG,LTمي شود و به آسيب بافتي در واكنش هاي آلرژيك مي انجامد Immediate hypersensitivity با ورود آلرژن ،سلولهای B آن راشناسایی وپس از فعال شدن ،آنتی بادی IgEترشح میکنند . Mast cell activation Clinical and pathologic features Hay fever(allergic rhinitis) Increased peristalsis Bronchial asthma Anaphylaxis Wheal and Flare reaction Skin test(PK test) Therapy Inhibiting mast cell degranulation Antagonizing the effects of mediators Reducing inflammation Desensitization Anti IgE as a therapy RAST test or radioallergosorbent expensive considered as accurate as food challenges they are considered a very safe way to test for food allergies less sensitive than skin prick tests a positive RAST test will be often be confirmed with a food challenge RAST test The suspected allergen is bound to an insoluble material and the patient's serum is added. If the serum contains antibodies to the allergen, those antibodies will bind to the allergen. Radiolabeled anti-human IgE antibody is added where it binds to those IgE antibodies already bound to the insoluble material. The unbound anti-human IgE antibodies are washed away. The amount of radioactivity is proportional to the serum IgE for the allergen. RAST are often used to test for allergies when: • a physician advises against the discontinuation of medications that can interfere with test results or cause medical complications; • a patient suffers from severe skin conditions such as widespread eczema or psoriasis; or • a patient has such a high sensitivity level to suspected allergens that any administration of those allergens might result in potentially serious side effects. RIST(radiolabeled Immunosorbent test) a radioiummunoassay technique for measuring serum IgE concenration, using radiolabeled IgE and anti–human IgE bound to an insoluble matrix. The patient's IgE competes with the radiolabeled IgE attached to the matrix, so that the decrease in radiolabel remaining attached to the matrix can be used to determine the total concentration of serum IgE in the patient