Transcript دانلود
Complement functions • Host benefit: – – – – – – opsonization to enhance phagocytosis phagocyte attraction and activation lysis of bacteria and infected cells regulation of antibody responses clearance of immune complexes clearance of apoptotic cells • Host detriment: – Inflammation, anaphylaxis 2 سيستم كمپلمان شامل پروتئينهاي پالسمايي و غشايي مي باشد كه با يكديگر و با ساير مولكولهاي سيستم ايمني واكنش مي دهند اين سيستم بوسيله ميكروبها و يا آنتي باديهايي كه به ميكروبها وساير آنتي ژنهاچسبيده اندفعال مي شود فعال شدن اين سيستم بوسيله پروتئينهاي تنظيمي كه در سطح سلولهاي طبيعي ميزبان وجود دارند مهارمي شود Proteins of the complement system (nomenclature) • C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 • factors B, D, H and I, properdin (P) • mannose binding lectin (MBL), MBL associated serine proteases (MASP-1 MASP-2) • C1 inhibitor (C1-INH, serpin), C4-binding protein (C4-BP), decay accelerating factor (DAF), Complement receptor 1 (CR1), proteinS (vitronectin) Activation product of complement proteins (nomenclature) Activated component are usually over-lined: e.g. C1qrs When enzymatically cleaved, the larger moiety, binds to the activation complex or membrane and the smaller peptide is released in the microenvironment Letter “b” is usually added to the larger, membrane-binding, peptide and “a” to the smaller peptide (e.g., C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a), EXCEPT C2 (the larger, membranebinding moiety is C2a; the smaller one is C2b) Pathways of complement activation CLASSICAL PATHWAY antibody dependent LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY antibody independent Activation of C3 and generation of C5 convertase activation of C5 LYTIC ATTACK PATHWAY Components of the Classical Pathway C3 C1 complex C4 Classical Pathway Generation of C3-convertase Classical Pathway Generation of C3-convertase _____ C4b2a is C3 convertase C4b Classical Pathway Generation of C5-convertase ________ C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway C4b C3b Lytic pathway Generation of C5 convertase leads to the activation of the Lytic pathway Components of the lytic pathway C7 C6 C 9 Lytic pathway C5-activation b C4b C3b Lytic pathway assembly of the lytic complex C6 C7 b Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane C6 C7 CC C C C9 9 9 9C 9C C C9 9 9 9 b Biological Activities of Classical Pathway Components Component Biological Activity C2b Prokinin; cleaved by plasmin to yield kinin, which results in edema C3a Anaphylotoxin; can activate basophils and mast cells to degranulate resulting in increased vascular permeability and contraction of smooth muscle cells, which may lead to anaphylaxis C3b Opsonin Activation of phagocytic cells C4a Anaphylaotoxin C4b Opsonin 15 Control of Classical Pathway Components Component Regulation All C1-inhibitor (C1-INH); dissociates C1r and C1s from C1q C3a C3a-inactivator (C3a-INA; Carboxypeptidase B) C3b Factors H and I; Factor H facilitates the degradation of C3b by Factor I C4a C3a-INH C4b C4 binding protein (C4-BP) and Factor I; C4-BP facilitates degradation of C4b by Factor I; C4-BP also prevents the association of C2a with C4b thus blocking formation of C3 convertase 16 C1-inhibitor deficiency: hereditary angioedema Components of mannose-binding lectin pathway MBL MASP1 Mannose-binding lectin pathway _____ C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase MASP1 MBL لكتينهاي پالسمايي مثل MBLوفيكولين ها به پلي ساكاريدهاي غشايي باكتريها باند مي شوند و سيستم كمپلمان بطريق كالسيك فعال مي شود MBLبه مانوز و فيكولين به گليكانهايي كه حاوي ان-استيل گلوكزآمين هستندباند مي شوند اين لكتينها به سرين پروتئازهاي مثل MASP1,MASP2,MASP3باند مي شوند اين مولكولهاي MASPشبيه به C1rو C1sهستند 20 Components of the alternative pathway C3 Spontaneous C3 activation Generation of C3 convertase C3 i b C3b C3iBb complex has a very short half life C3-activation the amplification loop If spontaneously-generated C3b is not degraded C3b b C3 b C3-activation the amplification loop C3 b C3b b C3b C3-activation the amplification loop C3 b b C3b C3b C3b C3-activation the amplification loop C3b C3b C3b C3b C3-activation the amplification loop C3b C3b C3b Regulation of complement activation 28 براي جلوگيري از فعاليت كمپلمان روي سلولهاي طبيعي ميزبان و براي محدود كردن مدت فعاليت كمپلمان حتي روي سلولهاي ميكروبي و كمپلكسهاي Ag-Abاين مكانيسمهاي كنترلي و تنظيمي نياز است Regulatory mechanisms تنظیم و کنترل فعالیت سیستم کمپلمان در مراحل مختلفی (از ابتدا تا انتهای فعالیت) برروی سلولهای ميزبان صورت می گيرد. -1 مهار تشکیل C3کنورتازها -2 شکستن یا غير فعال سازی کنورتازها -3 مهار تشکیل کمپلکس حمله به غشاء انواع مولکولهای کنترلی C1INH Membrane cofacto protein(MCP) Complement receptor-1(CR-1) Decay accelerating factor(DAF) factor H C4-binding protein(C4bp) CD59 Factor I S-protein C1-Inhibitor C1INH یک پروتئين پالسمایی است که در ابتدای فعالیت سیستم عمل می کند.این پروتئين نقش سوبسترای C1rو C1sراتقلید کرده وپس از اتصال C1qبه آنتی بادی وشروع فعالیت سیستم کمپلمان C1INHتحت اثر آنزیم های C1rو C1rشکسته می شود وبطور کوواالنس به این پروتئين ها متصل می شودو باعث جداسازی این پروتئینها از C1qمی گرددوبنابر این مانع پیشرفت فعالیت سیستم بطریق کالسیک می شود 31 ممانعت از تشکیل کنورتاز ها 32 چنانچه C3bروی سطوح سلولهای ميزبان بنشیندممکن است بوسیله چندین پروتئين غشایی مثل MCP,CR-1,DAFویک پروتئين پالسمایی بنام فاکتور H متصل شود C4bدر سطح سلولهای ميزبان بطور مشابه بوسیله DAFو CR-1ویک پروتئين پالسمایی بنام C4bpمتصل می شوند با اتصال این پروتئين ها به C3bو ، C4bبطور رقابتی مانع از اتصال سایر قطعات C3کنورتاز مثل Bbدرمسير فرعی و C2aدرمسير کالسیک می شودوبنابراین مانع از پیشرفت آبشار کمپلمان می گردد. وجود سیالیک اسید در سطح سلولهای پستانداران بنفع اتصال فاکتور Hبه فاکتور Bاست DAF یک پروتئين غشایی است که با واسطه گلیکوفسفاتیدیل اینوزیتول به غشاء سلول های اندوتلیال و اریتروسیتها متصل است. نقص ژنتیکی درآنزیمی که برای چنين اتصال لیپید-پروتئين نیاز است منجر به نقص در بیان بسیاری ازپروتئینهایی مثل DAFو CD59 میشودوبنابراین موجب بیماری paroxysmal nocturnal ) hemoglobinuria(PNHشده که ازمشخصه آن هموليز داخل عروقی است که می تواند ناش ی از عدم تنظیم فعالیت کمپلمان روی گلبولهای قرمز باشد. 33 Factor I 34 یک سرین پروتئاز بنام factor Iمی تواند C3bموجود در سطح سلولها را در حضور فاکتورهای تنظیم کننده ای مثل MCP,factor ( H,C4bp,CR-1بعنوان کوفاکتور)می شکند و قطعات iC3b,C3d,C3dgبوجود می آیند که این پروتئینها نمی توانند درفعالیت سیستم کمپلمان شرکت کنندیعنی موجب تجزیه C3وC5 کنورتاز های مسير فرعی و اصلی می شوند مهار تشکیل MAC CD59 پروتئين غشایی است که روی بسیاری ازانواع سلولها بیان می شوداین پروتئين خودرا بداخل کمپلکس MACوارد می کندیعنی به کمپلکس C5b678که درون غشاء فرورفته متصل شده و مانع از اضافه شدن مولکولهای C9می گردد. پروتئين Sدر پالسما با اتصال به کمپلکس C5b67محلول ،مانع از فرورفتن این کمپلکس به داخل غشاء سلول ها می گردد 35 Control of spontaneous C3 activation via DAF DAF prevents C3b the binding of factor B to C3b CR1 Autologous cell membrane Control of spontaneous C3 activation via DAF DAF dislodges C3b-bound factor Bb b C3b CR1 Autologous cell membrane Control of spontaneous C3 activation via CR1 C3b C3b CR1 iC3b CR1 Autologous cell membrane Degradation of spontaneously produced C3b C3c C3b C3dg iC3b C3c C3b C3dg iC3b C3b stabilization and C5 activation C3b finds an activator (protector) membrane This is stable C5 convertase of the alternative pathway C3b b C3 b C3b regulation on self and activator surfaces C3b C5-convertase of the two pathways C5-convertase of the Classical and lectin Pathways C3b C4b C5-convertase of the Alternative Pathway C3b C3b Complement Receptors CR-I(CD35) promote phagocytosis اين گيرنده در سطح نوتروفيلها ،اريتروسيت ها ،منوسيتها و ماكروفاژها، ائوزينوفيلها و ..بيان مي شود.ليگاند آن C3bو C4bمي باشد CR-II(CD21) coreceptor for B cell activation ليگاند اين گيرنده C3dو C3dg CR-III (Mac-1) phagocytosis اين گيرنده در سطح سلولهاي فاگوسيت ،ماست سلها و سلولهاي NKبيان مي شود وليگاند آن iC3bمي باشد.اين گيرنده ازگروه اينتگرينها مي باشند CR-IV phagocytosis شبيه به گيرنده سوم مي باشد . 44 Biological effects of C5a Biological properties of C-activation products Product C2b (prokinin) C3a (anaphylatoxin) Biological Effects edema Regulation C1-INH mast cell degranulation; carboxypeptidase- B enhanced vascular (C3-INA) permeability; anaphylaxis Biological properties of C-activation products Product Biological Effects Regulation C3b (opsonin) opsonization; phagocyte activation factors H & I C4a as C3, but less (anaphylatoxin) potent (C3-INA) C4b (opsonin) C4-BP, factor I opsonization; phagocytosis Biological properties of C-activation products Product Biological Effects Regulation C5a (chemotactic factor) anaphylactic as C3, but much more potent; attracts & activates PMN causes neutrophil aggregation, stimulation of oxidative metabolism and leukotriene release carboxypeptidase-B (C3-INA) C5b67 chemotaxis, attaches to other membranes protein-S Complement level Complement levels may be decreased due to: a( hereditary (relatively rare) b)acquired deficiency 1) increased consumption 2) decreased production Complement protein levels are usually increased, along with other unrelated proteins called acute phase proteins, during acute or chronic inflammation 50 Decreased complement levels may be seen with: Recurrent microbial infections (usually bacterial) Autoimmune diseases, including SLE and vasculitis Hereditary angioedema Acquired angioedema Various types of kidney disease, including: glomerulonephritis, lupus nephritis, membranous nephritis, IgA nephropathy Malnutrition Septicemia Serum sickness (immune complex disease) 51