Transcript دانلود
Cells of the immune system Cells and Tissues of the immune system The cells of the adaptive immune system are normally present: a)Circulating cells in the blood and lymph b)Anatomically defined collection in lymphoid organs c)Scattered cells in all tissues Lymphocytes Antigen presenting cells(APC) Effector cells Cells of the immune system (lymphocytes) Lymphocytes are the only specific cells and are responsible for specificity and memory They are 3 subsets ,different in functions and protein products but not in morphology 1-B cells 2- T cells(helper and cytotoxic) 3- Natural killer (NK) cells Overview of lymphocyte development Commitment Proliferation(IL-7) Rearrangement proliferation Selection B lymphocyte development stem cell Pro B cells CD19,CD10, µ heavy chain rearrangement Pre B cells Pre antigen receptor expression immature B cells IgM BCR expression,independent of antigen and their encounter with it ,receptor editing,cell death,functional unresponsiveness Mature B cells Rearrangement of Ag receptor genes is the key event in lymphocyte development. There are two checkpoint steps: One of them,successful production of one of the polypeptide chains of two The assembly of a complete receptor Pre-Ag and Ag-receptors deliver signals to developing lymphocytes that are required for the survival of them Positive selection and Negative selection Clonal deletion Receptor editing Mature B cells Fetal liver stem cells …….B-1 B cell Bone marrow stem cells…..B-2 B cells….marginal zone B cells and follicular B cells with Both IgM & IgD B-1 B cells (CD5+) found in peritoneum and mucosal sites Limited diversity Secrete IgM Marginal zone B cells Located in the spleen Express IgM and CD21 Respond to blood-borne microbes B cell surface markers B cell receptor(Ag recognition) CD19 (B cell activation) CD21or CR2 (B cell activation and EBV receptor) CD25 (binds IL- 2) CD27 (memory B cells ) CD40 (B cell activation) CD81 (B cell activation) CD80 or B7(costimulator for T cell activation) اولین سلولی که از مغز استخوان وارد تیموس می شود و درسینوس های زیر کپسولی جامی گیرد Pro-T cellنام دارد این سلولها فاقد TCRو Double Neg.می باشند سپس وارد کورتکس شده وبه مرور گیرنده های گاما -دلتا و آلفا -بتا در سطح سلولهای Tبیان می شوند. سپس سلولهای T به سلولهای TCD4و یا TCD8بالغ می شوند و به مدوال منتقل می شوند و از آنجا تیموس را ترک می کنند. محیط تیموس محرک هایی را که برای تکثیر و بلوغ تیموسیت ها الزم است فراهم می کند. در کورتکس سلولهای اپیتلیال و در ناحیه بین کورتکس و مدوال ونیز در مدوال سلولهای دندریتیک و ماکروفاژها در مدوال قرار دارند. سلولهای اپیتلیال و دندریتیک MHC ،کالس Iو IIرا بیان می کنند. سلولهای استرومال تیموس مثل اپیتلیال ها IL-7را ترشح میکنند که به عنوان فاکتور رشد سلولهای لنفوئیدی عمل می کنند. تیموپویتین حاصل از سلولهای استرومال تیموس نیز در رشد و بلوغ سلولهای T نقش بازی می کنند. گیرنده های Pre-T cell Rو TCRسیگنالهایی برای رشد و بلوغ سلولهای Tصادر می کنند. در کورتکس تیموس سلولهایی که TCRکامل دارند و Double positiveهستند مورد گزینش قرار می گیرند درجریان گزینش مثبت ،تیموسیت هایی که به کمپلکس پپتید خودی و MHCبا افینیتی ضعیف متصل شده اند اجازه بلوغ می یابند و تیموسیت هایی که فاقد TCRبوده و یا گیرنده کارآمدی ندارند می میرند. در جریان گزینش منفی آن دسته از سلولهایی که با افینیتی قوی کمپلکس پپتید خودی و MHCرا شناسایی می کنند می میرند ودر غیر اینصورت از کورتکس به مدوال مهاجرت می کنند. در کورتکس ،تیموسیت های Double positiveدر صورتیکه به کمپلکس پپتید خودی و MHC-Iمتصل شده اند ژن CD4آنها خاموش شده و به صورت سلولهای TCD8باقی می مانند. ودر صورتیکه به کمپلکس پپتید خودی و MHC-II متصل شده باشند ژن CD8آنها خاموش شده و به سلول های T single positiveیعنی TCD4تبدیل می شوند. T cell subpopulations T lymphocytes mature in the thymus *Mature T cells :Th and Tc,TR *T cells have CD4, CD8,TCR(αβ & ) ,CD28,CD40L,CD2,CTLA-4(memory T cells have IL-7 R) *Effector T helper cells have 3 subsets :Th1, Th2 and Th17 and differentiate by cytokine pattern that they produce. Two types of molecules produced by nonlymphoid thymic cells important for T cell maturation 1)Class-I and II MHC 2)Cytokines and chemokines Chemokines for entry to thymus:CCR9(pre-T)-CCL25(cortex) Chemokines for movement from cortex :CCR7- CCL19,21(medula) سلول Th1 تمايزاين زيرگروه ازسلول هاي Tعمدتا توسط سيتوكاين هاي IL-12و IFN- γ درپاسخ به ميكروب هايي صورت مي گيرد كه سلول هاي دندريتيك ،ماكروفاژها و سلول هاي NKرا فعال مي کنند وجه مشترك همه اين عفونت ها تحريك واكنش هاي ايمني ذاتي است كه منجربه توليد برخي سيتوكاين ها مثل IL-12,IL-18و اينترفرون هاي نوع يك مي شود. IL-12قوي ترين محرك تمايزسلول ها ي Th1بشمارمي رود .دراين رابطه IL- 18نقش سينرژيستيك همراه با IL-12واينترفرون ها دررابطه با عفونت هاي ويروس ي نقش تمايزي براي سلول هاي Th1بازي مي كنند .موشهاي با نقص درIL- 12و يا ، IL-12Rنسبت به عفونت هاي داخل سلولي حساسند. سلول Th2 تمايزاين زيرگروه ازسلول هاي Tبوسيله IL-4 درپاسخ به كرم ها و آلرژن ها اتفاق مي افتد. اين گروه ازمحرك ها موجب تحريك مزمن و مكررسلول هاي Tمي شوند بنابراين IL-4نقش مهمي درراندن سلول هاي T CD4به سلول هاي Th2دارد بنظرميرسد IL-4اوليه قبل ازتمايزسلول هاي Th-2ازماست سل ها ،بازوفيل ها و ائوزينوفيل ها درواكنش به محرك هاي محيطي و كرم ها سرچشمه مي گيرد. سلول Th17 تمايزاين سلول ها نتيجه سيتوكاين هاي التهاب زايي است كه درپاسخ به عفونت هاي باكتريايي و قارچي توليد مي شوند. در واقع اين عوامل قارچي از طريق گيرنده شبه لكتيني بنام ، Dectin-1سلول هاي دندريتيك را تحريك و آنها را وادار به توليد سيتوكاين هايي مثل IL-1 , IL-6و IL-23مي كنند. IL-23بيش ازالقاء ،دررابطه با تكثيروابقاء سلول هاي Th-17اهميت دارد. تمايز سلول هاي TH-17توسط IL-4و IFN-γمهارمي شود بنابراين پاسخ هاي قوي Th1و Th2منجربه سركوب پاسخ هاي Th17مي شود. جالب اينكه TGF – βكه خود يك سيتوكاين ضد التهابي است درحضور IL-1و IL-6موجب تحريك توليد سلول هاي Th-17مي گردد .يعني TGF – βبطورغيرمستقيم مي تواند باعث پيشبرد پاسخ هاي Th17شود. Th17 اين سلول ها IL-21توليد مي كنند كه خود مي تواند با يك مكانيسم تشديد كننده تمايزسلول هاي Th17را افزايش دهند. طبيعتا درجريان تمايزسلول هاي Th17نيزفاكتور هاي ترانس كريپشن خاص ي نقش دارند كه تحت تاثيرسيتوكاين عمل ميكنند . موتاسيون دريكي ازاين فاكتور هاي ترانس كريپشن منجربه نقص ايمني كميابي بنام Jobs syndromeمي شود. دراين بيماران آبسه هاي پوستي باكتريايي و قارچي ايجاد مي شود كه نشان دهنده نقص در پاسخ سلول هاي Th17مي باشد. اين سلول ها دربافت هاي مخاطي بويژه دردستگاه گوارش بفراواني ديده مي شوند شايد بدليل وجود فراوان TGF-βو سايرسايتوكاين ها دراين بافت باشد اين مشاهدات شايد بتواند بيانگراين واقعيت باشد كه سلولهاي Th17نقش مهمي دردفاع عليه عفونت ها و التهابات روده اي داشته باشد. سلول)Follicular Th(T FH اين سلول هادرفوليكول هاي لنفوئيدي توسط سلول هاي Bفعال شده تمايزمي يابند .ميزان زيادي گيرنده هاي كمو كايني CXCR5درسطح آنها بارز شده كه توسط ليگاند ويژه خود بداخل فوليكول هاي لنفوئيدي كشيده مي شود. اين سلول ها نقش مهمي درواكنش هاي مراكز زايا درفوليكول ها بازي مي كنند. ازويژگي هاي اين سلول ها عالوه برگيرنده هاي كموكاين ،ترشح IL-21و بيان ترانس كريپشن فاكتور Bcl6مي باشد. سلول Regulatory T زيرگروهي ازسلول هاي T CD4هستند كه پاسخ هاي ايمني را مهارنموده و موجب ابقاء تولرانس محيطي نسبت به خود مي گردد..از ويژگي هاي اين سلول ها ،بروززنجيره آلفاي گيرنده اينترلوكين (IL_2R 2 ) chainيا CD25و مولكول ترانس كريپشن FoxP3و ميزان زيادي CTLA-4ميباشد .نقص دراين سلول ها مي تواند منجر به شيوع بيماريهاي خود ايمن گردد. NK T cells IL-4,IFN- 5-15% Help marginal B cells for Ab production against lipid antigens Not MHC restriction TCR CD56 T cell receptor T cell trceptor Clonal selection Effector cells Activated Th cells Cytolytic T cells Plasma cells Mononuclear phagocytes Nk cells Phagocytosis NK cell activity Dendritic cells Coventional Dc Plasmacytoid Dc