اه نیاکوتیاس دزی یقودص دیهش یکشزپ مولع هاگشناد یکشزپ نابآ
Download
Report
Transcript اه نیاکوتیاس دزی یقودص دیهش یکشزپ مولع هاگشناد یکشزپ نابآ
سایتوکاین ها
دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد
پزشکی
آبان 1387
1
شبکه سایتوکاینی بدن
2
سایتوکاین ها گلیکوپروتئینهایی هستند که توسط
سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی ترشح می شوند و
واسطه بسیاری از اعمال سیستم ایمنی هستند.
3
خواص عمومی سایتوکاین ها
وزن ملکولی پایین
تولید کوتاه مدت و خود محدود شونده
غلظت های بسیار پایین
(عمدتا کمتر از 30کیلودالتون)
تحت تاثیر قرار دادن عملکرد دیگر سایتوکاینها
– Antagonism
– Addition
– Synergistic
4
خواص عمومی سایتوکاین ها
5
نیازبه پذیرنده های اختصاصی
قدرت اتصال بسیار باال به پذیرنده
تنظیم بروز پذیرنده ها با سیگنالهای خارجی
پاسخ به اکثر سایتوکاینها از طریق تغییرات در بیان ژن ها
کنترل شدید پاسخهای سلولی به سایتوکاینها
خواص عمومی سایتوکاین ها
عملکرد سایتوکاین می تواند موضعی یا سیستمیک باشد.
6
خواص عمومی سایتوکاین ها
پلئوتروپیسم :یک سایتوکاین ممکن است روی سلولهای مختلفی اثر داشته باشد
7
خواص عمومی سایتوکاین ها
:Cascadeسایتوکاین ها ساخت و عمل دیگر سایتوکاینها را تحت تاثیر قرار
می دهند.
8
خواص عمومی سایتوکاین ها
:Redundancyسایتوکاین های مختلف اثر یکسانی روی یک سلول دارند.
9
تقسیم بندی عمومی سایتوکاین ها
10
سایتوکاینهای ایمنی ذاتی
سایتوکاینهای ایمنی اکتسابی
تحریک کننده های خونسازی
عکس خانوادگی
11
)Tumor Necrosis Factor α (TNF α
منشا:
ساختمان:
عضوی از خانواده TNFاست.
محرک تولید:
12
فاگوسیتهای تک هسته ای فعال شده
سلولهای Tفعال شده
سلولهای NK
ماست سل ها
لیپوپلی ساکارید و دیگر فراورده های باکتلایر
IFNγ
اثرات موضعی
TNF α
القا بروز ملکولهای چسبان روی سلولهای اندوتلیوم
تحریک سلولهای اندوتلیوم و ماکروفاژها برای ساخت کموکاین
تحریک فاگوسیتهای تک هسته ای برای ساخت IL-1
افزایش فعالیت میکروب کشی نوتروفیل و ماکروفاژ
مجموعه اثرات فوق باعث جذب نوتروفیلها و مونوسیت به محل عفونت و حذف
میکروب می گردد.
13
اثرات سیستمیک
14
TNF α
تب زایی
تحریک تولید پروتئینهای فاز حاد
کاشکسی به علت کاهش اشتها و کاهش فعالیت لیپوپروتئین لیپاز
کاهش قدرت انقباضی عضله قلب و تون ماهیچه صاف عروق
ترومبوز داخل عروقی
کاهش گلوکز خون
عملکرد بیولوژیک
15
TNF α
از عوارض سیستمیک TNF αشوک سپتیک است
16
)Interleukin-1(IL-1
منشا
17
فاگوسیتهای تک هسته ای
نوتروفیلها
سلولهای اپیتلیال
سلولهای اندوتلیال
تولید آن توسط فراورده های میکروبی مانند لیپوپولی ساکارید
وسایتوکاین های دیگر مانند TNFتحریک می شود.
)Interleukin-1(IL-1
این سایتوکاین دو نوع دارد . IL-1α - IL-1 β
هر دو نوع ،پذیرنده یکسانی دارند.
هر دو نوع فعالیت بیولوژیک یکسانی دارند.
عملکرد:
مکانیسم تنظیمی بدن برای این سایتوکاین
18
عملکرد بسیار شبیه به TNFاست.
در غلظتهای پایین باعث التهاب موضعی می شود.
در غلظت های باال باعث تب،سنتز پروتئینهای فاز حاد در کبد و تولید
نوتروفیل و پالکت در مغز استخوان می شود.
تولید IL-raتوسط فاگوسیت های تک هسته ای
امروزه از IL-raبرای درمان بعضی از
انواع آرتریت روماتوئید استفاده می شود
19
)Interleukin-12 (IL-12
ساختمان
منشا
اترات بیولوژیک
20
دی مر با دو زیرواحد p35و p40
عمدتا ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک
تحریک تولید IFNγتوسط سلولهای NKو سلولهای T
تمایز سلولهای CD4+به Th1همراه IFNγ
افزایش خاصیت سیتوتوکسیک سلولهای Tو NK
)Interleukin-10 (IL-10
ساختمان
دی مر
منشا
عملکرد
21
ماکروفاژهای فعال شده
سلولهای Tتنظیمی
مهار تولید IL-12توسط ماکروفاژهای فعال شده و سلولهای دندریتیک
مهار بروز کمک محرکها و MHC IIروی ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک
)Interleukin-6 (IL-6
منشا
ساختمان
هومودیمر
اثرات
22
فاگوسیتهای تک هسته ای ،اندوتلیوم عروق ،سلولهای Tو سلول های دیگر
تحریک سنتز پروتئین های فاز حاد
تحریک تولید نوتروفیل ها از پیش سازهای مغز استخوان
تحریک رشد سلولهای تولید کننده آنتی بادی
افزایش تولید بعضی از سایتوکاینهای التهابی
مهار تولید و عمل سلولهای Tتنظیمی
)Interleukin-15 (IL-15
منشا
ساختمان
شبیه IL-2
عملکرد
23
فاگوسیتهای تک هسته ای و بسیاری از سلولهای دیگر
فاکتور رشد و بقا برای سلولهای Tو NK
)Interleukin-18 (IL-18
منشا
ساختمان
شبیه IL-1
عملکرد
24
ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک
(سینرژیسم با ) IL-12
تقویت تولید IFNγتوسط سلولهای T
تحریک تمایز سلولهای Tتولید کننده IFNγ
عکس خانوادگی
25
اینترفرونهای نوع یک
خانواده بزرگی از سایتوکاین ها با تشابه ساختاری یکدیگر
• IFNα, IFNβ, IFNε, IFNώ…….
26
میانجی گر پاسخ اولیه ایمنی ذاتی به ویروس ها
همه اینترفرونهای نوع یک به پذیرنده های یکسانی وصل می
شوند و پاسخ بیولوژیک یکسانی القا می کنند.
عملکرد بیولوژیک اینترفرونهای نوع یک
27
مهار تکثیر ویروسها
افزایش بروز ملکولهای MHC Iبر سطح سلول ها
تحریک تمایز سلولهای Th1
مهار تکثیر بسیاری از سلولها
درمان بعضی از هپاتیت های ویروسی با اینترفرون الفا
28
درمان مولتیپل اسکلروز با اینترفرون بتا
29
کموکاین ها
خانواده ای از سایتوکاینها شامل تقریبا 50عضو است.
پلی پپتید های 8-12کیلودالتونی هستند.
واجد لوپ های دی سولفید هستند.
بر حسب تعداد و محل سیستئین انتهای آمینی به چهار
گروه طبقه بندی می شوند.
CC
CXC
C
CX3C
30
•
•
•
•
کموکاین ها
31
کموکاین ها چگونه تولید می شوند؟
32
در پاسخ به میکروبها
به صورت طبیعی جهت تردد فیزیولوژیک لنفوسیتها بین ارگانهای
لنفاوی
کموکاین ها توسط چه سلولهایی تولید می شوند؟
33
لکوسیت ها
سلولهای اندوتلیال
سلولهای اپی تلیال
فیبروبالستها
..................
پذیرنده های کموکاینها هفت دومن مارپیچ الفای درون
غشایی دارند.
بعضی از رسپتورهای کموکاینی کمک پذیرنده برای
HIVهستند.
34
اعمال مختلف کموکاین ها
35
فراخوانی سلولهای ایمنی به محل عفونت
تنظیم عبور لکوسیتها از بین بافتهای لنفاوی محیطی
رگ زایی و ترمیم آزار بافتی
تکوین بافتهای غیر لنفاوی
:چند کموکاین معروف
IL-8
MCP
MIP
RANTES
………….
…………..
……………
36
نهنگ به گل نشسته در سواحل قشم
37
)Interleukin-2 (IL-2
منشا
عملکرد
38
سلول T
تکثیر ،تمایز و بقای سلول Tفعال شده
تکثیر و فعال سازی سلولهای NK
فاکتور رشد سلولهای Bو تحریک تولید آنتی بادی
)Interleukin-4 (IL-4
منشا
عملکرد
39
سلول Th2و ماست سل
ایجاد Th2
تعویض کالس ایمونوگلوبولین به IgEو IgG4
)Interleukin-5 (IL-5
منشا
عملکرد
40
سلول Th2و ماست سل
رشد ،تمایز وفعال شدن ائوزینوفیلها
)Interferon-gamma (IFNγ
منشا
– سلول , Th1سلول CD8و سلول NK
ساختمان
دیمر ( از لحاظ ساختمانی کامال متفاوت از اینترفرونهای نوع یک است)
عملکرد
–
–
–
–
–
–
–
–
41
تحریک ماکروفاژها جهت از بین بردن میکروب فاگوسیتوز شده
تحریک تمایز سلولهای Th0به Th1
جلوگیری از تمایز سلولهای Th0به Th2
تحریک سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی
مهار سوئیچ به بعضی از انواع آنتی بادی
افزایش بیان MHC-Iو MHC-IIو ملکولهای کمک محرک روی سلولهای معرفی کننده آنتی ژن
افزایش تولید ملکولهای درگیر در عرضه آنتی ژن
فعال سازی اندوتلیوم عروق
کاربرد اینترفرون گاما درمان بیماران مبتال به CGD
42
) Transforming Growth Factor-β (TGF- β
منشا
ساختمان
دی مر
عملکرد
43
سلولهای Tتحریک شده با آنتی ژن ،فاگوسیتهای تحریک شده با LPSو بسیاری از
سلولهای دیگر
کاهش تکثیر و فعالیت سلول T
کاهش فعالیت ماکروفاژ
تمایز زیر مجموعه ای از سلولها ی Tبه نام Regulatory T cells
تعویض کالس آنتی بادی به IgA
تسریع ترمیم بافتی بعد از واکنشهای التهابی
)Lymphotoxin (LT
منشا
– سلول Tو دیگر سلولها
ساختمان
– شباهت زیادی به TNFαدارد.
عملکرد
– فعال سازی سلولهای اندوتلیال و نوتروفیل ها
– این سایتوکاین بیشتر به صورت موضعی عمل می کند.
44
سایتوکاینهای موثر در خونسازی
45
معروف ترین سایتوکاین های موثر در خونسازی
Stem cell factor
IL-7
IL-3
GM-CSF
G-CSF
M-CSF
Erythropoietin (EPO)
46
ُ)Stem Cell Factor (c-Kit Ligand
منشا
– سلولهای استرومایی مغز استخوان
ساختمان
– به صورت غشایی یا ترشحی وجود دارد
عملکرد
– باعث می شود پاسخگویی سلولهای بنیادی به دیگر سایتوکاینهای خونساز
افزایش یابد.
– ممکن است باعث افزایش طول عمر و قدرت تکثیر سلولهای Tنابالغ و
ماست سل ها شود.
47
)Interleukin-7 (IL-7
منشا
عملکرد
48
سلولهای استرومایی در بسیار از بافتها
بقا و تکثیر پیش سازهای Bو Tرا افزایش می دهد.
)Interleukin-3 (IL-3
منشا
عملکرد
49
CD4+ T cells
روی پیش ساز های نابالغ اثر گذاشته و تولید همه انواع سلولهای
خونی و ماست سل ها را تحریک می کند.
GM-CSFو G-CSFجهت تسریع
بهبود مغز استخوان بعد از شیمی درمانی
یا پیوند مغز استخوان به کار میرود.
50
اریتروپویتین را از ایمونولوژی ابوالعباس چاپ
ششم مطالعه فرمایید.
51
رسپتورهای سایتوکاینی
52
خانواده های رسپتورهای سایتوکاینی
Type I cytokine receptors
Type II cytokine receptors
IL-1 family receptors
TNF receptor family
Seven transmembrane G protein coupled receptors
53
Type I cytokine receptors
Hemopoietin Receptors
واجد حداقل دو جفت سیستئین ثابت
WSXWS دارای
Jack-STAT استفاده از مسیر
54
Type II cytokine receptors
دارای سیستئین ثابت
WSXWS فاقد
Jack-STAT استفاده از مسیر
55
IL-1 family receptors
Ig superfamily receptors
در سیتوپالسم خود دارای دومن
. هستندTIR
56
TNF receptor family
57
تریمر
غنی از سیستئین
القا آپوپتوز
Seven transmembrane G protein coupled receptors
هفت مارپیچ آلفای درون غشایی
Serpentine پذیرنده های
58
مرا عهدیست با جانان که تا جان در بدن دارم
هواداران کویش را چو جان خویشتن دارم
حافظ
59
Cytokine-related diseases
Bacterial septic shock
Blood pressure drops, clots form, hypoglycemia ensues, patient –
dies
LPS triggers results in TNF release –
TNF induces IL-1 which induces IL-6 and IL-8 –
Bacterial toxic shock and related diseases
Superantigens trigger large numbers of T cells which release –
massive amounts of cytokines (Super antigens are bacterial toxins that bridge CD4 T
cell receptors and the MHC class II molecules on APC’s, bypassing the need for antigen)
Lymphoid and myeloid cancers
Some cancer cells secrete cytokines –
Chagas’ disease
Trypanosoma cruzi infection results in sever immune suppression –
Depression of IL-2 receptor production –
60
Regulation of Cytokines
Cytokines are generally not stored in cells but require de
novo protein synthesis for expression
Cytokine gene transcription is transitory. Example: IL-2
Resting T-cells: No IL-2 mRNA
Ag stimulation: IL-2 mRNA in 30 min, peak after 4-8 hours, to
baseline by 24 hours
Conversion of pro-cytokine. Examples include IL-1α,
IL-1β, TNFα, TGFα and TGFβ.
IL-1β is synthesized as an inactive pro-molecule that is activated
by by protease (IL-1-Converting Enzyme-ICE)
TNFα is biologically active but membrane bound. Secretion
represents cleavage by metalloproteinase (TNF-a-converting
enzyme-TACE)
61
Soluble Cytokine Receptors
Downregulation: bind to cytokine in solution
and preventing signaling;
TNFR in inflammatory disease and IL-5R in asthma
Transactivation: soluble receptor binds
cytokine then docks on otherwise nonresponsive cell and activates
IL-6R family. This has clearly been shown to occur
with IL-6R at physiologic levels.
62
Activation of Cytokine
Receptors
There are no hard and fast rules!!
Outcome is usually acute production of new proteins
due to activation of transcription
Many signaling pathways can be activated. These
depend on many factors including the type of
cytokine and cytokine receptor examined.
Simple example: Activation of the JAK/STAT
pathway. See figure
63
64
Four important biological
functions of chemokines
65
)Interleukin-12 (IL-12
66
یکی از واسطه های اصلی ایمنی ذاتی در پاسخ به میکروبهای داخل
سلولی
القا کننده اصلی پاسخ ایمنی سلولی به میکروبها
تحریک کننده تولید IFNγتوسط سلولهای NKو سلولهای T
Cytokine Receptors
Immunoglobulin superfamily receptors
Class I cytokine receptor family (hematopoietin receptor family):
function in immune and hematopoietic system –
Four conserved cysteine residues (CCCC) –
WSXWS conserved sequence –
Class II cytokine receptor family (interferon receptor family)
Four conserved cysteine residues (CCCC) –
No WSXWS conserved sequence –
TNF receptor family
Chemokine receptor family
67
68
Examples of therapeutic uses
Soluble T-cell receptor
Anti-IL-2R
Interleukin analogs which bind receptor, but do
not trigger activation (ties up receptor)
Toxins conjugated to cytokines which kill
activated T-cells
Administration of cytokines to enhance immunity
(side effects/ short half lives)
Allergies
69
70