Transcript 垂体瘤的药物治疗与药学监护

垂体瘤的药物治疗与药学监护
南京大学医学院附属鼓楼医院
计成
目录

诊断及临床表现

治疗原则

治疗药物

药学监护
垂体瘤的定义
垂体瘤（Pituitary tumor）是一
组起源于腺垂体的肿瘤。广义的垂体瘤
还包括起源于腺垂体及颅咽管残余鳞状
上皮细胞来源的肿瘤。
一、诊断及临床表现
垂体瘤起病大都缓慢而隐潜，早期可无症状
，有些始终无症状，或仅在头部CT或MRI检查时发
现(意外瘤)。临床表现主要有下列三类症群:
（1）腺垂体本身受压症群
（2）垂体周围组织压迫症群
（3）激素分泌异常综合征
（1）腺垂体本身受压症群：由于腺瘤体积增大，
正常的垂体组织受压而萎缩，引起垂体促激素分
泌减少和相应周围靶腺萎缩。
尤其以LH/FSH分泌减少而闭经、不育或阳痿
最早发生而多见，其次为TSH分泌不足引起继发性
甲状腺功能减退症，ACTH不足引起继发性肾上腺
皮质功能减退症者较少见，临床上以复合症群较
常见。
（2）垂体周围组织压迫症群：此组症群除头痛外多属晚期表现。
1)神经刺激症状：大多数患者诉头痛，早期呈持续性钝痛，位于前
额、双颞侧、眶后等处，也可呈胀痛伴阵发性加剧，系由于肿瘤
压迫或侵蚀硬脑膜或蝶鞍隔膜或牵引血管外膜神经纤维所致。
2)视神经、视交叉及视神经束压迫症状：肿瘤向上前方鞍外生长时
常压迫视神经、视交叉和(或)神经束而引起双颞侧、同侧或1/4
视野缺损等，视力常减退，甚至失明。眼底检查可见视神经色泽
浅淡，视乳头萎缩。
3)下丘脑综合征：肿瘤向上生长可影响下丘脑功能和结构，发生下
丘脑综合征。
4)海绵窦综合征：当肿瘤向二侧及后方发展可侵蚀海绵窦而发生第
Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经受压、眼球运动障碍与突眼，当第V神经受累
时可发生三叉神经痛或面部麻木等。
5)脑脊液鼻漏：见于腺瘤向下发展破坏蝶鞍鞍底与蝶窦时，常合并
脑膜炎。
（3）激素分泌异常综合征：
① 垂体前叶功能亢进：由于肿瘤细胞分泌激素过多而引
起垂体功能亢进症。
•巨人症与肢端肥大症:由于GH腺瘤分泌过多GH所致。发病
在青春期前，骨骺未融合者为巨人症，发生在青春期后，
骨骺已融合者为肢端肥大症，巨人症患者有时在骨骺融合
后继续受GH过度刺激可发展为肢端肥大性巨人症。
•Cushing病
•闭经-溢乳综合征
•垂体性甲状腺功能亢进症
诊断
本病诊断须根据病史、症状、体征、结合实验室检
查和影像学发现进行全面分析，排除其他影响因素和疾
病后才能诊断。垂体瘤诊断须包括三部份：
①垂体瘤的确定；
②明确垂体瘤类型和性质；
③了解垂体功能及其周围组织受累情况。
二、治疗原则
垂体瘤的治疗目标
①减轻或消除肿瘤占位病变的影响；
②纠正肿瘤分泌过多激素；
③尽可能保留垂体功能；
④防止肿瘤对邻近结构的损毁；
⑤激素的替代治疗。
应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况
来研究具体的治疗措施。
垂体生长激素腺瘤推荐治疗流程
三、治疗方案
除对症与支持治疗外，垂体瘤治疗手段主要有：手术切除、
放射治疗和药物治疗。
（1）手术治疗
（2）放射治疗
（3）药物治疗
按腺垂体功能情况，治疗上可分为两组：
腺垂体功能减退者根据靶腺受损的情况，给予适当的激素
替代治疗。
腺垂体功能亢进者在于减少激素的异常分泌，缓解内分泌
症状，尽可能缩小肿瘤体积甚至消除肿瘤。
① 腺垂体功能减退者根据靶腺受损的情况，给予适当的激素
替代治疗。应激情况下需适当增加糖皮质激素剂量，所有替
代治疗宜经口服给药。
② 垂体危象的处理：首先给予50%葡萄糖40～60ml静脉推注
，以抢救低血糖；继而补充10%葡萄糖盐水，每500～1000ml
中加入氢化可的松50～100mg静脉滴注，以抢救肾上腺危象；
极积治疗休克、感染，有水中毒者加强利尿，并给与氢化可
的松；低温者给予小剂量甲状腺激素，并保温处理；禁用麻
醉剂、镇静剂、催眠药、降糖药。
③ 泌乳素腺瘤的药物治疗：多巴胺受体激动剂主要是通过与
细胞表面的D2受体结合，一方面使细胞内腺苷酸环化酶活性
降低，抑制泌乳素的合成和释放；另一方面导致肿瘤细胞内
线粒体、内质网、高尔基体等减少或消失，从而缩小瘤灶。
代表药物有溴隐亭(bromocriptine， BRC)，卡麦角林
(cabergoline， CAB)、喹高利特(quinagolide) 等。
溴隐亭是治疗PRL腺瘤的经典药物，对于垂体PRL微腺瘤疗或大
腺瘤而无鞍上发展或无视野缺损者为首选药物。
半衰期为3～4 h，最大效应维持5～8h，作用持续8～12h。多数
学者推荐初始剂量为2.5mg，需每天服药2～3次，逐步加量并根据血
清PRL水平做出相应调整。
溴隐亭治疗后多数育龄期女性患者可恢复月经及生育能力，多
数男性患者可恢复血清睾酮水平并提高精子质量等。术前使用溴隐
亭可使肿瘤体积缩小，减轻对周边组织的压迫和侵犯，有利于减少
手术创伤。
但溴隐亭仍存在以下不足：溴隐亭与D2受体结合的特异性稍差
，副反应相对较重，部分患者不能耐受；半衰期短，需每日多次服
药，患者依从性相对较差；停药后容易出现肿瘤重新增大，PRL再度
升高的反跳现象。
卡麦角林是长效新型麦角生物碱类的DA，对D2受体有着高度选
择性和亲和力。卡麦角林与溴隐亭相比：抑制PRL分泌的作用更强
，0.6mg卡麦角林 与2.5mg溴隐亭效价相当；半衰期高达62～115h
，每周给药1～3次即可，且停药较长一段时间内仍有抑制PRL分泌
的效应；降低血清PRL水平及恢复排卵性月经的有效率高于溴隐亭
；不良反应轻，耐受性好。卡麦角林的缺点是价格较贵。
喹高利特是人工合成的非麦角类的新型DA，显著抑制PRL分泌
而不影响其他垂体激素的正常分泌。与溴隐亭相比：抑制PRL分泌
的作用更强，75μg喹高利特相当于溴隐亭2.5mg ；半衰期长达17h
，每天给药一次即可，一般开始3天25μg/d，以后3天加至50μg/d
，第7天开始加至75μg/d，逐步增加继而达到维持剂量；缩小肿瘤
体积的效果显著；催吐及体位性低血压副作用比溴隐亭强13倍。
④ GH腺瘤的药物治疗：主要因过多的GH刺激骨/软组织及内脏
过度生长，出现典型的肢端肥大、巨人症、垂体功能低下、代
谢紊乱、呼吸道及心血管等改变其病死率较高。
手术治疗GH微腺瘤的治愈率可达 80%～90%；生长激素腺瘤
的药物治疗包括生长抑素受体配基 (SRL)即生长抑素类似物
(SSTA)、多巴胺受体激动剂（DA）、GH受体拮抗剂(GHA)。其中
，生长抑素类似物目前是药物治疗中的首选。
多巴胺受体激动剂其主要通过抑制垂体GH瘤细胞多巴胺D2受体而
抑制GH的释放。但 DA用于治疗GH腺瘤存在以下不足：治疗GH腺瘤所
需剂量一般较PRL腺瘤还要高，副作用更重； DA能够改善部分肢端肥
大患者的症状，但难以使 GH和IGF-1 水平恢复正常，减小肿瘤体积
的效果更不肯定。该类药适合用于GH水平轻度升高而由于其他原因未
能使用SSTA的患者。
生长抑素类似物(SSTA)：人类生长抑素(SST)是由下丘脑分泌的
14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3min，人
工合成的SST类似物，奥曲肽(octreotide)、奥曲肽长效制剂
(octreotide LAR)、缓释兰瑞肽(lanreotide)、帕瑞肽
(pasireotide)等可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌，同时有
半衰期长的特点。
奥曲肽是治疗GH腺瘤最常用的药物，LAR为其长效制剂。
该药与SSTR2结合力很高，与SSTR5的结合力稍低，多数患者能
够取得较为理想的效果。
奥曲肽对GH的抑制较强，半衰期80～113min，推荐剂量50
～500μg，每天3次皮下注射。奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次
(10～30mg)，可以产生与每天3次皮下注射奥曲肽相同的临床
效果，从而提高了患者的依从性。
心动过缓和消化道反应是奥曲肽主要副作用。奥曲肽的中
长期治疗中半数患者出现胆结石可能与其抑制胆囊收缩及减少
胆囊收缩素分泌相关。奥曲肽不仅可以显著降低GH水平，而且
53%的患者血IGF-1可降至正常.但是奥曲肽对缩小肿瘤体积并
不令人满意，且停药4个月后20%的垂体瘤可再度增大。
缓释兰瑞肽是新研发的缓释型SSTA，与奥曲肽相比，半衰
期更长，与受体的结合能力更强，消化道副作用轻微，但
胆石症的发生风险仍较高。
帕瑞肽作为广谱的SSTA，与SSTR1～3和SSTR5都有较高的结
合力，对SSTR5的结合力和功能活性分别为奥曲肽的40倍和
158倍。半衰期为11.8h，达峰时间0.56～0.69h，药物清除
率为8～9L/h，血药浓度与剂量呈线性关系。消化道不适为
其主要不良反应。
生长抑素类似物在肢端肥大症治疗中的5个阶段发挥作用：
(a)一线治疗：适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压
迫症状的患者、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者，包
括：全身情况较差，难以承受手术的风险；因气道问题麻醉风险
较高的患者；有严重的肢端肥大症全身表现(包括心肌病、重度高
血压和未能控制的糖尿病等)的患者。
(b)手术前治疗：对有严重并发症基本情况较差的患者，如明显呼
吸功能障碍、心功能不全以及代谢紊乱严重的患者，术前药物治
疗可降低血清GH、IGF-1水平，结合相关内科治疗可以改善心肺功
能以降低麻醉和手术风险，同时可缩小肿瘤体积，故有可能改善
手术效果，术前使用SSTA可以提高大腺瘤患者术后缓解率。
(c)肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗。研究表明，如果以葡萄糖
负荷（100 g） GH谷值<1.0μg/L为治愈目标，则约10%的微腺
瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。
(d)放疗后的过渡治疗：由于放疗后血清GH和IGF-1水平下降缓
慢，所以在放疗充分发挥作用之前的等待期，可以用SSTA进行
过渡期的治疗。
(e)并发症治疗：SSTA治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功
能障碍等肢端肥大症相关并发症。
GH受体拮抗剂培维索孟 通过基因工程的方法将GH进行人
工改造，研发出培维索孟。该药物与天然GH竞争性结合GH
受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-1的合成减少。此药在
阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起
效快，缺点是GH不降低并有升高，部分患者肿瘤增大及肝
酶增高。
药物联合治疗
联合使用作用机制不同的药物，可能会起到协同作用
。对SSTA治疗有部分反应的患者，联合多巴胺受体激动剂
治疗可以进一步降低GH或IGF-1水平。
四、药学监护
疗效评价和监测
采用临床表现、内分泌学和影像学检查相结合来评价
疗效，尤其应重视内分泌学检查指标。
以垂体GH腺瘤为例，治疗后，每3～6个月应定期随诊
，重新评价垂体功能，必要时做鞍区影像学检查。
无论病情是否控制良好，都应该终身随诊。
推荐常规每年检查１次，适时调整治疗方案及相关并
发症的处理。
术后监测与长期随访（以垂体GH腺瘤为例）
① 术后1天 及出院时，测定血GH。
②患者出院时，强调健康宣教，嘱长期随访对其病情控制
及提高生存质量的重要性。
③术后第6～12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和
激素替代治疗的需要。
④术后3个月复查葡萄糖负荷 GH试验、IGF-1，并复查垂
体增强MRI。
⑤根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查葡萄
糖负荷GH、IGF-1和垂体MRI等。
⑥对于控制良好的患者，术后每年复查１次葡萄糖负荷GH
试验及IGF-1，术后每年根据患者病情控制的程度复查鞍区
MRI；对于有并发症的患者应每年进行１次并发症的评估。
3～6个月
临床评估
√
血清GH①
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血IGF-1
√
垂体MRI② 并发症评估
√
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1年
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2年
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3年
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4年
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5年
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终身随诊③ √
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√
√
表1 肢端肥大症术后不同时间随访项目
注：①有条件的医院需进行葡萄糖负荷 GH测定，否则至少也要进行随机GH测
定；②处于活动期的患者，可按需进行MRI检查；③术后5年以后，适当延长随访
间隔时间，应终身随诊。
不良反应监测
①SSTA主要不良反应为注射部位反应和胃肠道症状，一般
为轻至中度，因不良反应停止用药的比例非常小。
10%～20%患者注射局部出现不适、红斑或肿胀，疼痛
和瘙痒。
5%～15%患者有胃肠道症状，腹泻、腹痛、腹胀、脂肪
泻、恶心和呕吐，但通常是一过性的。
长期使用SSTA可以使胆囊淤积或胆结石发病率增加，
通常没有症状，没有显著临床意义，一般不需要手术干预
，可定期超声检测。
少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。
②DA（溴隐亭）的不良反应与其对于D1和D3受体、肾上腺素
能受体及血清素受体的活性作用有关，常表现为胃肠黏膜的
刺激，出现恶心呕吐症状，严重者可以用胃肠动力药，如吗
叮啉对症治疗。
较大剂量可因出现内脏平滑肌松弛及交感神经活动受抑
制而出现眩晕、头痛、嗜睡、便秘、直立性低血压、鼻塞等
反应，因此该药应该小剂量开始缓慢应用。
③GH受体拮抗剂（培维索孟）一般能很好耐受，少数患者垂
体瘤出现进展性增长；
个别患者肝功能检测出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天
冬氨酸氨基转移酶(AST)中等程度升高。
谢谢！