Transcript Chronic myeloproliferative disease2









CML: chronic myeloid leukemia
CNL: chronic neutrophilic leukemia
PV: Polycythemia vera
PMF: primary myelofibrosis
ET: Essential Thromboctthemia
CEL-NOS:chronic eosinophilic leukemia, not
otherwise spesified
Mastocytosis
Myeloproliferative neoplasm, unclassified
the recent World Health Organization (WHO)
classification of hematologic malignancies
has defined polycythemia as :
 Hgb >18.5 g/dL for men, >16.5 g/dL for
women,
 Hct >99th percentile of the method-specific
range,
 or lower values but with a documented
unexplained Hgb increase of at least 2 g/dL


Polycythemia vera is a clonal stem cell
proliferation affecting primarily the erythroid
series, characterized by excessive
proliferation of erythroid and also usually
granulocytic and megakaryocytic elements in
the marrow(panmyelosis)
‫‪ ‬جهش در ‪ )Jak2 V617F(Jak2‬در همه بیماران پلی‬
‫سیتمی ورا مشاهده می شود‪.‬این جهش دارای ارزش تشخیصی‬
‫برای ‪ PV‬هست اما اختصاصی نیست‪.‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫گیرنده اریتروپویتین دارای میدان مثبت و میدان منفی است‪.‬‬
‫میدان منفی ‪ EPOR‬نقش ‪ phosphatase‬داشته و موجب ارسال پیام منفی‬
‫می شود‪ .‬میدان مثبت با آنزیم ‪ Jak2‬در تماس است و فسفریله شدن ‪Jak2‬‬
‫موجب ارسال پیام مثبت می گردد‪.‬‬
‫‪ ‬کاهش گیرنده ‪C-mpl‬‬
‫‪ ‬افزایش بیان ژن ‪PRV-1‬‬
‫‪ ‬شایعترین اختالل کروموزومی (‪ del )20q‬می باشد‬
‫‪PRV-1: polycythemia rubra vera gene‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫شیوع در مردان بیشتر از زنان می باشدو معموال در میانسالی آغاز‬
‫می گردد‪.‬‬
‫‪ 2/3‬بیماران اسپلنومگالی دارند‪.‬‬
‫سردرد‪ ،‬تنگی نفس‪ ،‬تاری دید‪ ،‬عرق شبانه‪،‬خارش شدید بخصوص‬
‫متعاقب حمام گرم‪،‬قیافه برافروخته وپرخون‪،‬خونریزی از دستگاه‬
‫گوارش و ادراری – تناسلی‪ ،‬خونریزی مغزی‬
‫‪‬خون محیطی‪:‬‬
‫‪RBC ‬بین ‪12-6‬میلیون‪ Hb ،‬بیشتر از‪ 18.5‬در مردان و‪ 16.5‬در‬
‫زنان‬
‫‪ ‬پان میلوز(‪ 2/3‬بیماران شمارش پالکت بیشتر از ‪1‬میلیون )‬
‫‪ ‬در ‪ %80‬بیماران درمان نشده اختالل عملکردی پالکتها در پاسخ به‬
‫‪ ADP‬واپی نفرین‬
‫‪ ‬افزایش ‪NAP score‬‬
‫‪ ‬افزایش ترانس کوبال آمین ‪ ،‬مورامیداز واسید اوریک سرم‪.‬‬
‫‪‬مغزاستخوان‪:‬‬
‫‪ ‬پان میلوز و هایپر پالزی نرموبالستیک اریتروئیدی‬
‫‪ ‬کاهش یا فقدان آهن ذخیره ای‬
‫‪ ‬خوشه های مگاکاریوسیتی پلئومورفیک‪.‬‬

Polycythemia vera (PV).This blood smear
demonstrates hypochromic microcytes
(arrows), a feature of the iron deficiency
commonly associated with PV. Absent
stainable iron on marrow examination is
typical.
 Major
A.
B.

A.
B.
C.
criteria:
Elevated Hb >18.5 (males) or 16.5 (females)
g/dL, or other evidence of increased red cell
volume.
Presence of JAK2 B617F or similar mutation
such as JAK2 exon 12 mutation.
Minor criteria:
BM biopsy showing panmyelosis with
prominent erythroid and megakaryocytic
proliferation,
low serum erythropoietin,
endogenous colony formation in vitro.

2 major criteria + 1 minor criteria
or

1major criteria + 2 minor criteria
‫‪.1‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.a‬‬
‫‪.b‬‬
‫‪.c‬‬
‫‪.d‬‬
‫افزایش توده ‪ RBC‬در مردان بیش از‪ 36cc/kg‬وبیشتراز‬
‫‪ 32cc/kg‬در خانمها‬
‫اشباع اکسیژن شریانی بیش از ‪92‬درصد‬
‫طحال بزرگ یا دو مورد از موارد زیر‬
‫افزایش پالکت بیش از‪400000‬‬
‫افزایش‪ WBC‬بیش از‪12000‬‬
‫مقدار طبیعی یا افزایش یافته فعالیت فسفاتاز قلیایی‪WBC‬‬
‫افزایش ویتامین ‪B12‬سرم بیش از‪900pgr/cc‬یا ظرفیت‬
‫پذیرش ‪b12‬بیشتر از‪2200pgr/cc‬‬



Polycythemia vera is a chronic disease; patients
usually live 10–20 years under good control.
Phlebotomy,
chlorambucil,
radioactive
phosphorus(32P),
and
hydroxycarbamide
(hydroxyurea) have been used to control the
manifestations of the disease.
In about 20%–40% of patients, the spent or
postpolycythemic phase occurs with progressive
anemia, gradual splenic enlargement, and further
elevation of the leukocyte count, with more
immature granulocytes and more circulating
nucleated red cells. Manifestations at this stage
of the disease are indistinguishable from those of
myelofibrosis with myeloid metaplasia.
Another late complication of polycythemia vera is
acute leukemia or myelodysplastic syndrome
(MDS)

PV, post-polycythemic phase. The spent phase of PV is
associated with marrow fibrosis and shows peripheral blood and
bone marrow changes similar to or identical with changes seen in
chronic idiopathic myelofibrosis, including a leukoerythroblastic
smear with frequent dacrocytes and giant and bizarre platelets.
This blood smear shows a leukoerythroblastic picture with
dacrocytes and giant platelets. Differentiation between spentphase PV and idiopathic myelofibrosis may not be possible
without a history of PV.
Chronic idiopathic myelofibrosis (CIM)
 Myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM)
 Myelosclerosis with myeloid metaplasia
(MMM)
 Agnogenic myeloid metaplasia
،‫ کلونال پیشرونده ومزمن است‬، ‫ بیماری به صورت اختالل پان میلوز‬
‫ وفیبروز در حال‬extramedullary hematopoiesis
.‫ وجود دارد‬BM ‫پیشرفت‬
‫ طبق شواهد مگاکاریوسیتها نقش مهمی در پاتوژنز استرومال‬
.‫ دارند‬MMM‫ در‬BM ‫غیرنرمال‬

‫عالئم بالینی‪:‬‬
‫◦ شروع بیماری آرام‪ ،‬هپاتواسپلنومگالی و عالئم ناشی از افزایش‬
‫متابولیسم(کاهش وزن‪ ،‬بی اشتهایی‪ ،‬تعریق شبانه‪ ،‬تب)‬
‫عالئم آزمایشگاهی‪:‬‬
‫– آنمی نرموکروم نرموسیت‪ ،‬آنیزوسیتوزمتوسط و پوئی کیلوسیتوز‬
‫شدید(داکروسیت‪،‬الیپتوسیت) لکواریتروبالستیک‪،‬افزایش‪ LDH‬و اورات‬
‫سرم‬
‫سه ویژگی مهم‪:‬‬
‫‪ Splenomegaly‬در حد ‪massive‬‬
‫‪ Leukoerythroblastic reaction ‬همرا با ‪anisocytosis‬‬
‫و‪poikilocytosis‬‬
‫‪‬مقادیر مختلف فیبروز‪BM‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪:CIM‬‬
‫‪:Pre fibrotic‬‬
‫عدم وجود آنمی یا آنمی خفیف‪ ،‬پوئی کیلوسیتوز‬
‫خفیف‪،‬ترومبوسیتوز‪،‬لکوسیتوز ومیل به چپ‪،‬‬
‫‪ BM‬هایپرسلوالر و وجود مگاکاریوسیتهای غیر طبیعی‪ ،‬فیبروز ناچیز ‪BM‬‬
‫بزرگی خفیف طحال‬
‫‪:Fibrotic‬‬
‫آنمی نرموسیت نرموکروم‪ ،‬آنیزوسیتوز متوسط ‪ ،‬پوئی کیلوسیتوز شدید‪،‬‬
‫افزایش متوسط‪ WBC‬و بازوفیلها‪ ،‬لکواریتروبالستیک و مگاترومبوسیت‪،‬‬
‫کاهش شمارش پالکت ودر مواردی افزایش بیشتر از یک میلیون‪،‬‬
‫اسپلنومگالی‪،‬‬
‫‪ ‬سیتوکاین های مهم در تحریک فیبروبالستهابرای ترشح کالژن وبافت‬
‫رتیکولن‪PDGF,TGF-B1,VEGF,Calmodulin, BFGF :‬‬
• CIM, prefibrotic phase. The bone marrow biopsy may
show trilineage hyperplasia as shown here, particularly
early in the disease when marrow fibrosis is less
prominent

CIM, fibrotic phase. Bone marrow biopsies during
the fibrotic phase of CIM show a replacement of
marrow cellularity by fibrosis

Blood film shows blasts, neutrophilia,and teardrop
RBCs
‫‪50 ‬درصد موتاسیون ‪ Jak2 V617F‬دارند‪.‬‬
‫‪5 ‬درصد موتاسیون ‪ Mpl W515L/K‬دارند‪.‬‬
‫‪ ‬در بیماران ‪ PMF‬سلولهای ‪ CD34‬بیشتری نسبت به سایر‬
‫اختالالت میلو پرولیفراتیو در گردش خون مشاهده می شود‪.‬‬
‫‪ ‬اختالالت سیتوژنتیک‪+8, +9,del(20q), del(13q), :‬‬
‫)‪del(5q), t(1,6‬‬
‫‪ ‬پلگر کاذب‪ANA ،‬و ‪ RF‬مثبت ‪ ،‬افزایش مونوکلونال‬
‫ایمونوگلوبولینها‪ ،‬افزایش ‪LDH‬و کاهش کلسترول در ‪PMF‬‬
‫گزارش گردیده است‪.‬‬
‫‪ ‬تست تجمع پالکتی در پاسخ به اپی نفرین و کالژن در غالب موارد‬
‫اختالل دارد‪.‬‬

Treatment:
 Androgen
preparations, corticosteroids, and
erythropoietin are helpful in control of
anemia.
 Median survival has been about 5 years—
considerably less than that of polycythemia
vera; however, some patients live longer,
and in those patients, the terminal event is
frequently an acute leukemia.
 Recent therapeutic advances with durable
remission of cytopenias have been reported
with thalidomide and prednisone.
 Hydroxyurea is used in patients who require
control of excess myeloproliferation.
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪CIMF‬‬
‫‪M7‬‬
‫‪HCL‬‬
‫سندرم پالکت خاکستری‬
‫عفونت قارچی ‪BM‬‬
‫فیبروز اتو ایمیون‬
‫متاستاز سرطان به ‪BM‬‬
‫نارسایی کلیه‬
‫هایپر پاراتیروئیدیسم‬
‫لنفوم هاجکین‬
‫‪ ‬تشخیص ‪ CIM‬از بقیه موارد‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪ :PB‬افزایش مگاکاریوسیتهای ‪ dwarf‬وپالکتهای ‪bizare‬‬
‫‪ :BM‬افزایش خوشه های مگاکاریوسیتی و بازوفیل ها‬
‫موتاسیون ‪ Jak2‬یا گیرنده ‪C-MPL‬‬
Thrombocythemia is a clonal myeloproliferative
disorder primarily affecting the megakaryocytic
lineage with the principal manifestation of
sustained thrombocytosis.
 The most striking feature is the marked
increase in platelets (≥450 × 109/L; usually
>1000 × 109/L), often with abnormal and
giant forms, and usually accompanied by
fragments of megakaryocytes. Neutrophilic
leukocytosis is sometimes present.
Hypochromic microcytic anemia due to chronic
blood loss is present in many cases.

1.
2.
3.
4.
Sustained platelet count ≥450 × 109/L.
BM biopsy showing proliferation of mainly
megakaryocytes with enlarged mature nuclei, no
increase or left shift of granulopoiesis or
erythropoiesis.
Not meeting WHO criteria for polycythemia vera,
PMF, BCRABL1– positive CML, MDS, or other
myeloid neoplasm.
Demonstration of JAK2 V617F mutation or, in its
absence, no evidence of reactive thrombocytosis.
Essential thrombocythemia (ET). Peripheral blood findings in ET
include a
thrombocytosis with large and giant platelets and normal
erythrocytes (as shown here). A mild leukocytosis, usually less
than 30,000/μL, also may be present, as can circulating
megakaryocyte nuclear fragments or even micromegakaryocytes.

‫‪ 50-40 ‬درصد موارد جهش ‪ Jak2 V617F‬وجود دارد‪.‬‬
‫‪ ‬حدود ‪1‬درصد جهش ‪ MPL W515L/K‬وجود دارد‪.‬‬
‫‪ ‬مهمترین عالمت بالینی خونریزی یا ترومبوز می باشد‪.‬‬
‫‪ ‬اختالل عملکرد پالکتها(تست تجمع پالکتی با محرکهای اپی نفرین ‪ ،‬کالژن‬
‫و ‪ ADP‬مختل می شود‪ ).‬و کاهش اکتسابی ‪ ( VWF‬در پالکت باالی یک‬
‫ونیم میلیون) وجود دارد‪.‬‬
‫‪ ‬افزایش پالکت عالوه بر در موارد واکنشی( آنمی فقرآهن‪ ،‬برداشتن طحال‪،‬‬
‫بعد از جراحی‪ ،‬عفونت و التهاب) در اختالالت دیگر‬
‫میلوپرولیفراتیو(‪ ،CML‬میلوفیبروز در مرحله ‪MDS ،pre fibrotic‬ها‬
‫بویژه )‪ )del(5q‬دیده می شود‪.‬‬
‫‪ ‬افزایش کاذب پتاسیم و فسفر در تستهای بیوشیمی در ‪ ET‬دیده می شود‪.‬‬
‫‪ ET ‬اغلب در دهه ‪ 5‬زندگی با توزیع برابر مرد وزن ودر دهه سوم با‬
‫شیوع بیشتر در زنان می باشد‪.‬‬
‫‪‬‬
‫لکوسیتوز با ارجحیت سلولهای بالغ نوتروفیلی و افزایش نوتروفیل بدون علت‬
‫‪ WBC ‬بیشتر از ‪ %80(25000‬نوتروفیل وباند ‪ %10 ،‬سلولهای نارس‬
‫گرانولوسیتی)‪ Shift to left ،‬گرانولوسیتی همراه باند و ‪toxic‬‬
‫‪granulation‬‬
‫‪ ،Splenomegaly, hepatomegaly ‬خونریزیهای پوستی‪ -‬مخاطی‪،‬‬
‫خارش ونقرس‬
‫‪ BM ‬هایپرپالزی گرانولوسیتی با نسبت‪ M/E‬بیش از‪20/1‬‬
‫‪90 ‬درصد سیتوژنتیک طبیعی ولی موارد گزارش شده‪+9,+8 , :‬‬
‫)‪del(20q), del(11q‬‬

Chronic neutrophilic leukemia (CNL). Peripheral
blood findings of CNL include a neutrophilia, A
bone marrow biopsy discloses a myeloid
hyperplasia with no increase in blasts
‫‪ ‬تکثیر کلونال و مزمن ائوزینوفیلها‪ ،‬در‪ PB‬بیش از ‪ 1500‬ائوزینوفیل غالبا‬
‫بالغ و کمتر از‪ %20‬بالست در ‪ PB‬یا‪BM‬‬
‫‪ ‬با شرایط زیر بهتر است سندرم هیپرائوزینوفیلیک ایدیوپاتیک مورد استفاده‬
‫قرار بگیرد‪:‬‬
‫‪ o‬تعداد بالست افزایش نیابد‪.‬‬
‫‪ o‬افزایش ائوزینوفیلها کلونال نباشد‪.‬‬
‫‪ o‬درگیری واختالل عملکرد عضو باشد‪.‬‬
‫‪ o‬میزان ائوزینوفیلها حداقل به مدت ‪6‬ماه ثابت باشد‪.‬‬
‫‪ ‬ناهنجاریهای سیتوژنتیک کلونال در‪+8, i(17q) ,t(8,13), :CEL‬‬
‫‪t(8,9), t(6,8), jak2 V617F, +10‬‬

Marked eosinophilia of unknown cause, suggesting
hypereosinophilic syndrome, peripheral blood
(×1000).

This disease category was established in the 2008
WHO Classification for a group of myeloid
neoplasms associated with eosinophilia that have
genetic abnormalities resulting in abnormal
tyrosine kinases that may be successfully treated
with tyrosine kinase inhibitors, of which the
prototype is imatinib. It and related drugs have
been used successfully in the first two conditions
listed in this group.
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫شایعترین نئوپالسم میلوپرولیفراتیو ناشی از جابه جایی ژن ‪ PDGFRA‬در نتیجه‬
‫حذف بینابینی ‪ 4q12‬می باشد‪.‬نمای بیماری ‪ CEL‬وائوزینوفیلی با بیش از‬
‫‪ 1500‬در خون محیطی‬
‫‪ 17‬برابر بیشتر در آقایان و اوج سن درگیری ‪ 25‬تا ‪55‬‬
‫‪ :PB‬ائوزینوفیلی همراه با ائوزینوفیلهای دیسپالستیک‬
‫‪ :BM‬افزایش سلوالریته و اشکال نارس ائوزینوفیلی واحتماال افزایش بالست و‬
‫ماست سل و کریستالهای شارکوت لیدن‬
‫‪‬‬
‫جابه جاییهای دیگر ‪ PDGFRA‬می تواند در مواردی تظاهرات ‪ AML‬و‬
‫لوسمی‪/‬لنفوم لنفوبالستیک ‪ )T-LBL(T‬داشته باشد‪.‬‬
‫‪‬‬
‫در مواردی )‪ (BCR/PDGFRA) t(4,22‬با بروز لوسمی با مرفولوژی‬
‫بینابینی ‪ CML‬و ‪ CEL‬مشاهده می شود‪.‬‬
‫‪‬‬
‫غالبا با جابه جایی )‪t(5,12‬با ادغام ژنهای ‪ ETV6/PDGFRB‬روی می دهد‬
‫و شبیه ‪ CMML‬با ائوزینوفیلی می باشد‪.‬‬
‫‪ ‬در این جابه جایی تکثیر گرانولوسیتها‪ ،‬مونوسیتها و ائوزینوفیلها و گاهی‬
‫ماست سلها دیده می شود‪.‬‬
‫‪ ‬اغلب در سنین میانسالی اما با دامنه سنی گسترده روی می دهد‪.‬‬
‫‪ ‬نسبت مرد به زن ‪2‬به ‪ 1‬است‪.‬‬
‫‪ ‬بیماری بسیار حساس به ‪ imatinib‬می باشد‪.‬‬
‫‪ +21 ‬بطور ثانویه شایع می باشد‪.‬‬
‫‪‬‬
‫جابه جایهای دیگر‪ PDGFB‬ممکن است همراه سایر مرفولوژی ها ازجمله ‪CEL‬‬
‫وافزایش ائوزینوفیل در نمای ‪ MDS‬یا‪ CML‬آتیپیک باشد‪.‬‬
‫‪ FGFR1 ‬در ناحیه ‪ 8p11‬قرار دارد‪.‬‬
‫‪ ‬اختالالت هماتولوژیکی آن ممکن است به صورت زیر باشد‪:‬‬
‫‪‬‬
‫سندرمهای میلوپرولیفراتیو‪ ،AML ،‬لوسمی با فنوتیپ مخلوط‪ ،‬لوسمی‬
‫ولنفومهای ‪ T‬وبه میزان کمتر‪ B‬که در ‪90‬درصد موارد ائوزینوفیلی وجود‬
‫دارد‪.‬‬
‫‪ ‬پیش آگهی بیماری ضعیف است‪.‬‬


Mastocytosis is a clonal neoplastic proliferation of
mast cells involving skin, BM, lymph nodes, and/or
spleen.
Mast cells normally are mononuclear cells with central
nuclei, clumped chromatin, and dense basophilic
granules.

Mast cells may be identified in tissue using Giemsa or
toluidine blue stain and immunohistochemistry.
Mast cell tryptase is the most specific marker, but
cells also express CD117, as well as CD45, CD33,
CD68, CD2, and CD25.

Mast cells lack myeloperoxidase but often express
chloroacetate esterase.


Mastocytosis is associated with mutations of
the KIT proto-oncogene that encodes the
tyrosine kinase receptor for stem cell factor
(SCF), most frequently, KIT D816V with
CD117 expression.

Diagnostic testing should include
immunologic assays (immunohistochemistry
and/or flow cytometry) for CD117, CD2,
CD25, and tryptase, as well as assays for KIT
D816V mutation in marrow, blood, or other
extracutaneous organs for systemic disease.

Most mast cells are spindled in appearance with abundant
pink cytoplasm and elongated oval nuclei. Granules are not
readily apparent in this preparation. A rim of eosinophils
and scattered plasma cells encircle the nodule.

These are disorders with features of
myeloproliferative neoplasm (MPN) but which
do not meet criteria for a specific entity or
have intermediate features
‫به وسیله زحمت بسیار است که آدمی به‬
‫درجه های واال وآسایش همیشگی می رسد‪.‬‬
‫امام علی (ع)‬