Transcript ایمنی برابر تومور

‫ایمنولوژی‬
‫تومور‬
‫‪ ‬سرطان از تکثیر کنترل نشده و‬
‫گسترش سلولهایی که طی فرایندی‬
‫پیچیده و چند مرحله ای تغییر‬
‫شکل بدخیم یافته اند به وجود می‬
‫آیند‪.‬‬
‫سومین علت مرگ و میر در ایران و‬
‫دومین در دنیا‬
‫ویژگیهای عمومی ایمنی در برابر‬
‫تومور ‪:‬‬
‫تومورها آنتی ژنهایی را بروز میدهند‬
‫که توسط سیستم ایمنی به عنوان بیگانه‬
‫شناخته نمی شوند‪.‬‬
‫پاسخ های ایمنی اغلب نمی توانند جلوی‬
‫رشد تومور را بگیرند‪.‬‬
‫می توان سیستم ایمنی را فعال کرد تا‬
‫بطور موثری سلولهای توموری را از بین‬
‫برد ‪.2‬‬
‫‪‬چرا پاسخ های ایمنی اغلب نمی توانند جلوی‬
‫رشد تومور رابگیرند؟‬
‫• اکثر تومورهای خودبخودی ایمونوژنهای ضعیفی هستند‪.‬‬
‫• تومورها معموالً سریع رشد بوده و منتشر( متاستاز) می‬
‫شوند‪.‬‬
‫• بسیاری از تومورها مکانیسمهای اختصاصی توانمندی جهت‬
‫فرار دارند‪.‬‬
‫‪ ‬چرا شناسایی آنتی ژنهای توموری مهم است؟‬
‫• ممکن است بتوان از آنها به عنوان یکی از اجزا واکسن های‬
‫توموری استفاده کرد‪.‬‬
‫• ممکن است بتوان از آنتی بادی و سلولهای ‪ T‬ضد این آنتی‬
‫ژنها در ایمونوتراپی بهره برد‪.‬‬
‫‪3‬‬
‫آنتی ژنهای توموری‬
‫انواع‬
‫بندی بر اساس الگوی‬
‫تقسیم‬
‫بروز آنتی ژن‬
‫تقسیم بندی بر اساس ساختار‬
‫مولکولی و منبع آنتی ژن ‪:‬‬
‫‪ -1‬آنتی ژن توموری محصول ژنهای جهش‬
‫یافته‬
‫‪ -2‬آنتی ژن توموری حاصل از بروز‬
‫غیر طبیعی پروتئین سلولی ‪:‬‬
‫• برای نمونه آنتی ژن تیروزیناز است که این‬
‫ماده به مقدار کم در سلولهای طبیعی وجود‬
‫دارد‪ .‬در تومور مالنوما مقدار آن افزایش می‬
‫یابد‪.‬‬
‫‪-3‬آنتی ژن توموری حاصل از ویروس‬
‫انکوژنیک‬
‫‪ -4‬آنتی ژنهای توموری انکوفتال‬
‫‪ -5‬آنتی ژنهای گلیکولیپیدی و‬
‫گلیکوپروتئینی تغییر یافته‬
‫الزم می باشد‪ .‬عوامل متعددی در بیان این ژنها‬
‫نقش دارند که عبارتند از ‪:‬‬
‫‪ -1‬جهشهای نقطه ای ‪ :‬برای نمونه ژن ‪ P53‬که نام دیگر‬
‫آن ‪ Gene Tumor Suppressor‬است‪ .‬یا یک جهش در سیکلین نوع‬
‫‪ CDK-4( 4‬که سیکل و چرخه سلولی را با فسفریالسیون‬
‫تنظیم می کنند) که در بسیاری از مالنومهای ارثی و‬
‫خانوادگی دیده می شود‪.‬‬
‫‪ -2‬حذف ژنی‬
‫‪ -3‬جابجایی کروموزومی برای نمونه در لوسمی میلوژنیک‬
‫مزمن (‪ )CML‬که در این نوع سرطانهای خون اشکال‬
‫نابالغ میلوئیدی مانند پرومیلوسیت دیده می شوند‬
‫آنتی ژنهای توموری حاصل از ویروسهای‬
‫عمدتا دو نوع دارند ‪:‬‬
‫ً‬
‫انکوژنیک که‬
‫• ویروسهای ‪ DNA‬دار ‪ :‬برای نمونه ‪ EBV‬که با‬
‫لنفومای ‪ B‬سل و کارسینومای نازوفارنکس ارتباط‬
‫دارد و ویروس ‪ HPV‬با کارسینومای گردن رحم‬
‫ارتباط دارد‪.‬‬
‫• ویروسهای ‪ RNA‬دار هم می توانند بعضی از‬
‫پروتئینهای هستند که در دوران جنین به‬
‫انکوفتال ‪:‬‬
‫‪‬آنتی‬
‫نمونه ‪ HTLV1‬که از‬
‫توموریکنند برای‬
‫ژنهایرا ایجاد‬
‫تومورها‬
‫بلوغ در بافتهای بدن وجود ندارند‬
‫عاملدر‬
‫باشداما‬
‫شوند‬
‫زیاد بیان‬
‫مقدار‬
‫دوران نام‬
‫لوسمی به‬
‫می می‬
‫رتروویرسها‬
‫خانواده‬
‫ولی در روند توموری شدن ژنهای آنها دوباره فعال‬
‫‪ Leukemia‬می‬
‫آنها( خاموش‬
‫باشد‪)Adult.T‬‬
‫‪Lymphocyte‬‬
‫ژن ‪ATLL‬‬
‫می گردد‪ .‬دو نوع این آنتی ژنها وجود دارند ‪:‬‬
‫• ‪ )CEA(Carcino Emberyonic Ag‬گیلکو پروتئینی از خانواده ‪ ،CD66e‬غشایی بوده و به شدت‬
‫گلیکوزیله است‪.‬‬
‫و‬
‫‪ ‬آنتی ژنهای گلیکولیپیدی و گلیکوپروتئینی تغییر یافته ‪:‬‬
‫• گانگلوزیدها ‪ :‬مانند ‪ GD2 ، GM2‬و ‪ GD3‬که در مالنوماها بیان می شوند‪.‬‬
‫• موسینها ‪ :‬ساختمان گلیکوپروتئینی با انواع متنوع ‪ ،‬وزن مولکولی باالیی‬
‫دارند و حاوی زنجیره های کربوهیدراتی بر روی داربست پروتئینی(که دارای‬
‫میزان باالیی از سرین ‪ ،‬ترئونین و پرولین می باشد‪ ).‬هستند که در طی‬
‫روند توموری شدن ‪ ،‬آنزیمهایی که این زنجیره های کربوهیدراتی را بر روی‬
‫اسکلت پروتئینی اضافه می کنند دچار تغییر می شوند‪ .‬از انواع مهم این‬
‫گروه می توان به فاکتورهای زیر اشاره کرد ‪:‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪ carbohydrate antigen 125( CA125‬یا ‪ ) cancer antigen 125‬که به موسین ‪ 16‬هم معروف‬
‫است ‪ .‬به عنوان یک گلیکوپروتئین ساختاری و دفاعی در سطوح چشمی ( مانند‬
‫قرنیه و مشیمیه ) ‪ ،‬سیستم تنفسی و اپی تلیال دستگاه تناسلی زنان حضور‬
‫دارد ‪ .‬در خشکی چشم ‪ ،‬فیبروز کیستی و بعضی از سرطانها مانند کارسینومای‬
‫تخمدان میزان آن افزایش می یابد‪.‬‬
‫‪ CA19-9‬که هم در کارسینوم تخمدان و هم در کارسینوم پانکراس و سیستم‬
‫کبدی‪/‬صفراوی نقش دارد‪.‬‬
‫‪ ،)Cancer Antigen 15-3( CA15-3‬از تومورهای مارکرهای بسیار شاخص در سرطان‬
‫پستان است که به همراه دیگر فاکتورها مانند آلکالین فسفاتاز برای تشخیص‬
‫و مونیتور بیماران بسیار کاربرد دارد‪.‬‬
‫‪ MUC-1‬که از مارکرهای سرطان پستان‪ ،‬سارکومای مفصلی هستند‬
‫‪ )Cancer Antigen 72-4(CA-72.4‬در سرطان معده و گوارش‬
‫‪ ‬آنتی ژن تمایزی اختصاصی بافت( ‪: )Tissue Specific Differentiation‬‬
‫پاسخ ایمنی علیه تومور‬
‫• از لحاظ کلی پاسخ ایمنی علیه تومور مانند پاسخ‬
‫ایمنی علیه عوامل داخل سلولی( مانند پاسخ‬
‫ایمنی علیه باکتریهای داخل سلولی و ویروسها)‬
‫می باشد‬
‫‪‬ایمنی ذاتی‬
‫• سلولهای ‪ NK‬ها‬
‫• ماکروفاژها‬
‫‪‬ایمنی اختصاصی‬
‫• سلولهای ‪T‬‬
‫• آنتی بادی ها‬
‫‪7‬‬
‫پاسخ ایمنی علیه تومور‬
‫‪ NK‬سل ‪،‬اولین سلولی که به‬
‫تومور حمله می کند ‪ ،‬تحت‬
‫تاثیر بعضی سایتوکاینها‬
‫مانند ‪ IL-2‬و ‪ IL-12‬در در محیط‬
‫‪ In vitro‬سلولهای ‪ NK‬تحت تاثیر‬
‫‪ IL-2‬به سلولهای ‪ LAK‬تبدیل می‬
‫شوند‪.‬‬
‫سلولهای ‪ NK‬می توانند‬
‫سلولهای توموری که بروز‬
‫‪ MHC-I‬در سطح آنها کاهش‬
‫یافته را از بین ببرند‪.‬‬
‫سلولهای ‪ NK‬همچنین می‬
‫توانند با واسطه پدیده‪ADCC‬‬
‫باعث از بین رفتن سلول‬
‫توموری شوند‪.‬‬
‫در دفاع علیه تومورهایی با‬
‫منشاء هماتوپوئتیک ‪ ،‬تومور‬
‫با منشاء ویروسی مانند لنفوم‬
‫های وابسته به ‪EBV‬و بعضی‬
‫‪8‬‬
‫تومورهای جامد مانند سرطان‬
‫پاسخ ایمنی علیه تومور‬
‫• ماکروفاژها ‪ :‬با مکانیزمهای تولید آنزیم ‪ ،‬تولید‪ NO‬و‬
‫سایتوکاین التهابی‪( TNFα‬مهم ترین ابزار تومور کشی ماکروفاژ‬
‫است) که به تومور حمله می کند‪.‬‬
‫‪‬در ایمنی اختصاصی ‪:‬‬
‫• نقش ‪ :Th1‬با ترشح اینترفرون گاما ‪ ،‬ایمنی سلولی را علیه تومور‬
‫تحریک می کند‪.‬‬
‫• نقش ‪ :CTL‬مکانیسم اصلی تومورکشی توسط این سلول ایجاد می شود‪.‬‬
‫جالب است که بدانیم ‪ )Tumor Infiltrated Lymphocyte(TiL‬یا لنفوسیت‬
‫منتشره شده که به درون تومور داریم همان ‪ CTL‬ها هستند که با‬
‫ترشح پرفورین ‪ ،‬گرانزیم ‪ FasL، Fas،‬موجب آپوپتوز در تومور می‬
‫باشد‪.‬‬
‫• نقش ‪ Ab‬ها ‪ :‬فعال کردن کمپلمان ‪ ،‬اپسونیزاسیون ‪ADCC،‬‬
‫فرار تومور‬
‫• القاء تولرانس اختصاصی علیه تومور‬
‫• القاء سلولهای ‪T.reg‬‬
‫• مهار پاسخ ‪CTL‬توسط ‪TGFβ‬‬
‫• کاهش پردازش آنتی ژن و لذا کاهش عرضه به خصوص ‪MHCI‬‬
‫ایمونوتراپی تومور‬
‫‪ )1‬ایمونوتراپی فعال اختصاصی ‪ ،‬از آنتی ژنهای خود تومور‬
‫برای تحریک سیستم ایمنی استفاده می کنند ‪:‬‬
‫• آنتی ژنهای خالص شده تومور‬
‫• سلول توموری کشته شده‬
‫• آنتی ژن توموری همراه ‪APC‬‬
‫‪)2‬ایمونوتراپی فعال غیر اختصاصی ‪ ،‬مانند تزریق ‪، BCG‬دیده‬
‫شده که به افرادی که ‪ BCG‬علیه سل تزریق می شود ‪ ،‬کاهش رشد‬
‫تومور مالنوما‪ ،‬کارسینومای مثانه یا ‪)Renal cell carcinoma( RCC‬‬
‫را داریم‪ .‬در اینجا ‪ BCG‬بطور غیر اختصاصی موجب کاهش رشد‬
‫تومور می رود‪.‬‬
‫‪ )3‬ایمونوتراپی غیر فعال اختصاصی ‪ ،‬دو حالت دارد ‪:‬‬
‫• انتقال سلولهای سیستم ایمنی مانند ‪ TiL،Th1،CTL‬به فرد بیمار‬
‫• تزریق آنتی بادی علیه تومور ‪ :‬آنتی بادی مونوکلونال علیه تومور برای‬
‫ایمونوتراپی اختصاصی علیه تومور به کار می روند ( فعال کردن کمپلمان ‪ ADCC،‬و‬
‫ً ‪ magic bullet‬یا گلوله جادویی هم‬
‫خوشمزه کردن تومور ) که به این ‪Ab‬ها ‪ ،‬اصطالحا‬
‫انواع آنتی بادی مونوکلونال علیه تومور‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ ، CEA‬برای تومور ریه و دستگاه‬
‫گوارش‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ ، GD3‬برای تومور مالنوما‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ CA125‬برای تومور تخمدان‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ CD10‬برای لنفومای ‪Bcell‬‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه‪ CD20‬که به دو حالت غیرکونژگه با‬
‫نام تجاری ‪ Rituxan‬و کونژگه با نام تجاری ‪ Bexaar‬و ‪Zevalin‬که هر‬
‫دو برای لنفومای ‪ Bcell‬به کار می روند‪.‬‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ CD25‬برای مالنوما که نام تجاری آن‬
‫‪ Dacilzumab‬می باشد‪.‬‬
‫آنتی بادی علیه ‪، Her2/Neu‬برای تومور پستان (‪ )Her-2/Neu‬به نام‬
‫تجاری هرسپتین ‪Herceptin‬‬
‫آنتی بادی مونوکلونال علیه ‪ CD52‬برای ‪CLL‬به نام تجاری ‪Campath‬‬
‫ایمونوتوکسین‬
‫آنتی بادی مونوکلونال ضد شاخصی های توموری هستند که به‬
‫قسمت ‪ FC‬و یا قطعات کوچکتر آنها مواد مختلفی مانند‬
‫رادیوایزوتوپ ‪ ،‬داروهای ضد تومور ‪ ،‬توکسین دیفتری و یا سم‬
‫گیاهی ریسین را با پیوند کوواالنسی متصل نموده اند‪.‬‬
‫نکته ‪ :‬ریسین )‪(Ricin Toxin‬گیلکو‬
‫پروتئیني است با خاصیت لکتینی كه‬
‫در دانه گیاهان مخصوصا دانه كرچك‬
‫)‪ (Ricin Communis‬تولید مي شود‪ .‬این سم‬
‫بر علیه انسان حیوانات و حشرات‬
‫خاصیت سمي دارد و یكي از قوي ترین‬
‫سموم شناخته شده گیاهي مي باشد‪.‬‬
‫استفاده از سایتوکاین که به دو صورت مصرف می شود ‪ :‬خود‬
‫سایتوکاین ‪ ،‬ژنوم سایتوکاین‬
‫عوارض جانبی‬
‫نوع سرطان‬
‫نوع سایتوکاین‬
‫ادم ریه ‪ ،‬سندروم نشت‬
‫عروقی‬
‫سرطان کلون و کبد ‪،‬‬
‫مالنوما‬
‫‪IL-2‬‬
‫تب‬
‫مالنوما‬
‫‪IFNγ‬‬
‫شوک سپتیک‬
‫مالنوما‪/‬سارکوما‬
‫‪TNFα‬‬
‫عملکرد غیر طبیعی کبد‪،‬‬
‫درد استخوان‬
‫مالنوما‬
‫‪GMCSF ،IL-12‬‬
‫‪ o‬ژنوم سایتوکاین به صورت ‪ DNA‬واکسن به کار می رود‪ .‬از‬
‫معروف ترین این ژنومها می توان به ژنوم سایتوکاینهای ‪IL-‬‬
‫‪IL-3 ،TNFα ، IFNγ ، IL-2،4‬و‪ GMCSF‬اشاره نمود‬