Transcript ایمونولوژی سرطان پزشکی - آذرماه 1387 1 سرطان از تکثیر کنترل نشده و گسترش سلولهایی که تغییر شکل بدخیمی یافته اند به وجود می.

‫ایمونولوژی سرطان‬
‫پزشکی ‪-‬آذرماه ‪1387‬‬
‫‪1‬‬
‫سرطان از تکثیر کنترل نشده و گسترش سلولهایی‬
‫که تغییر شکل بدخیمی یافته اند به وجود می آیند‪.‬‬
‫‪2‬‬
‫نظریه مراقبت ایمونولوژیک ‪:‬‬
‫یکی از فعالیتهای فیزیولوژیک سیستم ایمنی تشخیص و تخریب‬
‫کلونهای تغییر یافته سلولی قبل از تبدیل آنها به تومور و همچنین از‬
‫بین بردن تومورها است‪.‬‬
‫مک فارلن برنت‬
‫‪3‬‬
‫ سال گذشته‬50 ‫ایمونولوژی تومور در‬
Before
1970
•Immunoprotection in animal models with chemically and
virally induced tumors.
1970s
•Most human and spontaneous mouse tumors are nonimmunogenic!
1975
•Immunostimulation of tumor growth and metastasis!
1980
• Immunogenic variants can elicit T cell responses that
cross-react with the parent tumor – cross priming.
1985
•Tumor cells can generate antigen-loss variants; reciprocal
relationship between CTL aned NK cells!
1990s
•Discovery of novel human TSAs.
1995+
•Tumor vaccines.
•Breaking immune tolerance in tumor immunity
4
‫ویژگیهای عمومی ایمنی در برابر تومور‬
‫• تومورها آنتی ژنهایی را بروز میدهند که توسط سیستم‬
‫ایمنی به عنوان بیگانه شناخته می شوند‪.‬‬
‫• پاسخ های ایمنی اغلب نمی توانند جلوی رشد تومور را‬
‫بگیرند‪.‬‬
‫• می توان سیستم ایمنی را فعال کرد تا بطور موثری‬
‫سلولهای توموری را از بین برد‪.‬‬
‫‪5‬‬
‫چرا پاسخ های ایمنی اغلب نمی توانند جلوی رشد تومور رابگیرند؟‬
‫• اکثر تومورهای خودبخودی ایمونوژن ضعیف هستند‪.‬‬
‫• تومورها سریع رشد یافته و منتشر می شوند‪.‬‬
‫• بسیاری از تومورها مکانیسمهای اختصاصی جهت فرار‬
‫دارند‪.‬‬
‫‪6‬‬
‫چرا شناسایی آنتی ژنهای توموری مهم است؟‬
‫• ممکن است بتوان از آنها به عنوان یکی از اجزا واکسن‬
‫های توموری استفاده کرد‪.‬‬
‫• ممکن است بتوان از آنتی بادی و سلولهای ‪ T‬ضد این آنتی‬
‫ژنها در ایمونوتراپی بهره گرفت‪.‬‬
‫‪7‬‬
‫تقسیم بندی کالسیک آنتی ژنهای توموری‬
• Tumor Specific Antigens
• Tumor Associated Antigens
8
‫آنتی ژنهای توموری‬
‫تقسیم بندی جدید آنتی ژنهای توموری بر مبنای ساختمان و‬
‫منشا آنها می باشد‪:‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫محصوالت ژنهای جهش یافته‬
‫پروتئینهای سلولی با بیان نامناسب مانند تیروزیناز‪ MAGE ،‬و‪.......‬‬
‫مانند ‪ EBV‬و ‪HPV‬‬
‫آنتی ژنهای ویروسهای انکوژن‬
‫آنتی ژنهای انکوفتال‬
‫گلیکولیپیدها و گلیکوپروتئینهای تغییر یافته‬
‫آنتی ژنهای تمایزی اختصاصی بافت‬
‫‪9‬‬
‫بیان پروتئینهای ‪E6‬و ‪ E7‬در کانسر گردن رحم‬
‫‪10‬‬
‫آنتی ژنهای انکوفتال‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫پروتئینهایی هستند که به مقدار زیادی در سلولهای سرطانی و بافتهای در‬
‫حال تکامل جنینی بیان می شوند اما در بافتهای بالغ بیان نمی شوند یا در حد‬
‫بسیار کمی بیان می شوند‪.‬‬
‫از این پروتئینها می توان به عنوان مارکری در تشخیص بدخیمی استفاده‬
‫کرد‪.‬‬
‫این پروتئینها در بعضی حالتهای التهابی نیز باال می روند‪.‬‬
‫کارسینوامبریونیک آنتی ژن و آلفافیتوپروتئین مثالهایی از این نوع آنتی ژنها‬
‫هستند‪.‬‬
‫‪11‬‬
‫آنتی ژنهای گلیکولیپیدی و گلیکوپروتئینی تغییر یافته‬
‫• اکثر تومورها آنتی ژنهای گلیکولیپیدی و گلیکوپروتئینی را‬
‫بیشتر از سلولهای طبیعی بیان می کنند یا اشکال غیر‬
‫طبیعی این آنتی ژنها را بیان می کنند‪.‬‬
‫• ‪ GD2، GM2‬و ‪ GD3‬مثالهایی از این نوع آنتی ژنها‬
‫هستند‪.‬‬
‫• ‪ CA-125‬و ‪ CA19-9‬در کارسینوم تخمدان مثالهایی از‬
‫این نوع آنتی ژنها هستند‪.‬‬
‫‪12‬‬
‫آنتی ژنهای تمایزی اختصاصی بافت‬
‫• این آنتی ژنها مختص یک نوع سلول یا مرحله تمایزی‬
‫خاصی از سلول می باشند‪.‬‬
‫• این آنتی ژنها کاندیداهای خوبی برای ایمونوتراپی و‬
‫همچنین تعیین منشا توموری هستند‪.‬‬
‫• مثالهایی از این آنتی ژنها‪:‬‬
‫• ‪CD10‬‬
‫• ‪CD20‬‬
‫• ایدیوتایپ‬
‫‪13‬‬
‫سعیده قدس از بنیانگذاران محک‬
‫‪14‬‬
‫چگونه سیستم ایمنی با تومور مبارزه می کند؟‬
• Innate Immunity:
– Nk cells
– Macrophages
• Adaptive Immunity:
– T cells
– Antibodies
15
‫سلولهای کشنده طبیعی‬
‫‪Natural Killer‬‬
‫• سلولهای ‪ NK‬می توانند سلولهای توموری که بروز‬
‫‪ MHC-I‬در سطح آنها کاهش یافته را از بین ببرند‪.‬‬
‫• سلولهای ‪ NK‬همچنین می توانند با واسطه پدیده‪ADCC‬‬
‫باعث از بین رفتن سلول توموری شوند‪.‬‬
‫• در محیط ‪ In vitro‬سلولهای ‪ NK‬تحت تاثیر ‪ IL-2‬به‬
‫سلولهای ‪ LAK‬تبدیل می شوند‪.‬‬
‫‪16‬‬
Figure 15.12d The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) p. 666
17
‫چگونه ماکروفاژها برای از بین بردن سلولهای‬
‫توموری فعالیت می کنند؟‬
‫• آنزیمهای لیزوزومی‬
‫• تولید واسطه های فعال اکسیژن‬
‫• تولید سایتوکاینهایی مانند ‪TNFα‬‬
‫‪18‬‬
‫لنفوسیتهای ‪T‬‬
‫• مکانیسم اصلی ایمنی در برابر تومورها کشتن سلولهای‬
‫توموری توسط لنفوسیتهای ‪T‬سیتوتوکسیک )‪ (CTL‬است‪.‬‬
‫• لنفوسیتهای ‪ T‬یاریگر با تولید سایتوکاین‬
‫• باعث فعال شدن ‪ CTL‬و ماکروفاژها می شوند‪.‬‬
‫• باعث افزایش بروز ‪ MHC-I‬توسط سلولهای توموری می گردند‪.‬‬
‫‪19‬‬
‫چگونگی کشته شدن سلولهای توموری توسط ‪CTL‬‬
‫‪20‬‬
21
‫چگونگی فعالیت آنتی بادیها در نابود کردن‬
‫سلولهای توموری‬
‫‪22‬‬
‫گریز تومورها از سیستم ایمنی‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪23‬‬
‫بروز ‪ MHC-I‬برسطح سلولهای توموری کاهش می یابد‪.‬‬
‫بروز آنتی ژنهایی که باعث تحریک سیستم ایمنی می شود کاهش می یابد‪.‬‬
‫اکثر سلولهای توموری ملکولهای کمک محرک را بروز نمی دهند‪.‬‬
‫تومور می تواند موادی ترشح کند که سرکوبگر سیستم ایمنی باشد‪.‬مانند ‪TGF‬‬
‫‪β‬و‪Fas-L‬‬
‫آنتی ژنهای سطحی سلولهای توموری می توانند توسط موکوپلی ساکاریدهای حاوی‬
‫اسید سیالیک از سیستم ایمنی مخفی نگاه داشته شوند‪Antigen Masking.‬‬
‫سلولهای ‪ T‬تنظیمی باعث سرکوب پاسخ ایمنی به تومورها می شوند‪.‬‬
‫تومور آنتی ژن های تحریک کننده سیستم ایمنی را از دست می دهد‪.‬‬
Tumour Escape
24
‫ایمونوتراپی سرطان‬
‫• درمانهای فعلی در جهت از بین بردن سلولهای در حال‬
‫تقسیم یا مهار تقسیم سلولی است‪.‬‬
‫• درمانهای امروزی عمدتا غیر اختصاصی است‪.‬‬
‫• ایمونوتراپی اختصاصی ترین روش ابداعی تا کنون است‪.‬‬
‫‪25‬‬
‫روشهای مختلف ایمونوتراپی‬
‫• تحریک فعال سیستم ایمنی‪:‬‬
‫• واکسیناسیون با سلولهای توموری کشته شده و آنتی ژنهای توموری‬
‫• افزایش ایمنی میزبان در برابر تومور با استفاده از ژن کمک محرکها و سایتوکاینها‬
‫• تحریک غیر اختصاصی سیستم ایمنی مانند ‪Anti-CD3 ،BCG‬‬
‫• ایمونوتراپی غیر فعال‬
‫• درمان با کمک ‪LAK cells‬‬
‫• درمان با کمک آنتی بادی مونوکلونال‬
‫‪26‬‬
‫مثالهایی از استفاده از سایتوکاینها در درمان کانسر‬
‫• ‪ IL-2‬در درمان مالنوم و کانسر کلیه‬
‫• ‪ Interferon α‬در درمان مالنوم‬
‫‪27‬‬
‫مکانیسم اثر آنتی بادی های ضد تومور‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫‪28‬‬
‫اپسونیزاسیون‬
‫فعال شدن کمپلمان‬
‫القا آپوپتوز در سلول توموری‬
‫تداخل در سیگنالینگ سلولی‬
‫به عنوان حامل اختصاصی دارو‪/‬سم‪/‬رادیوایزوتوپ‬
Monoclonal antibodies therapeuticals
29
‫یکی از عوارض درمان با آنتی بادی های‬
‫مونوکلونال ‪ HAMA‬است‪.‬‬
‫‪30‬‬
‫نقش سیستم ایمنی در ایجاد تومور‬
‫• التهاب مزمن به عنوان یک ریسک فاکتور در ایجاد‬
‫سرطان می باشد‪.‬‬
‫– بدخیمی معده در عفونت با هلیکو باکتر پیلوری‬
‫– بدخیمی کبد در عفونت با ویروس هپاتیت ب‬
‫– بدخیمی کبد در عفونت با ویروس هپاتیت سی‬
‫• فعال شدن مزمن سیستم ایمنی ذاتی با مکانیسمهای متنوعی‬
‫در ایجاد بدخیمی نقش دارد‪:‬‬
‫– تحریک رگ سازی و ترمیم بافتی‬
‫– تولید رادیکالهای آزاد‬
‫– ‪.............................‬‬
‫‪31‬‬
My Email:
[email protected]
32
‫دوباره می سازمت وطن اگر چه با خشت جان خویش‬
‫ستون به سقف تو می زنم اگر چه با استخوان خویش‬
‫سیمین بهبهانی‬
‫‪33‬‬