Erkek İnfertiletilesinde Medikal Tedavi
Download
Report
Transcript Erkek İnfertiletilesinde Medikal Tedavi
Erkek İnfertilitesinin Medikal
Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar
Prof. Dr. Barış ALTAY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Medikal Tedavi
•
•
•
•
•
•
•
Gonadotropinler
Anti-östrojenler
Aromataz inhibitörleri
Anti-oksidanlar
Pentoksifilin
Retrograd ejakülasyon
Yaşam tarzı
• Erkek infertilitesinde etiyolojide ekstratestiküler nedenler, testiküler nedenlere
göre daha az rol oynamakla beraber,
spesifik tedavilere daha iyi yanıt
vermektedir.
Primer Hipogonadizm
(FSH ve LH yüksek, T düşük)
• Anorşi
• İnmemiş testis
• Testiküler travma, tümör
• Gonadotoksinler
• Orşit
• Klinefelter sendromu
• Testiküler hasara bağlı ise ya germ
hücreleri veya somatik destek (Sertoli) ve
steroidogenik (Leydig) hücreleri zarar
görmektedir.
• Bu tip nedenlere bağlı etyolojilerde
gonadotropin veya testosteron içeren
tedaviler yetersiz kalmaktadır.
Sekonder Hipogonadizm
(FSH, LH, T düşük)
• Kalmann sendromu
• Prader Willi, Laurence-Moon-Beidl
sendromu, Serebellar ataksi
• Post-Pitüiter veya hipotalamik cerrahiler
sonrası
• İzole LH eksikliği
• Hormonal: hiperprolaktinoma, aşırı T,
östrojen veya kortizon
• Beslenme bozukluğu, obesite, DM
Gonadotropin eksikliği
• Erkek infertilitesi nedenlerinden %1
oranında gözlenmesine rağmen hCG ile
FSH içeren tedavi protokolleri ile oldukça
başarılı yanıtlar alınabilmektedir.
Gonadotropin eksikliği
• Spermatogenezis pulsatil GnRH veya hCG/hMG
kombinasyonları ile indüklenebilir ve %60-80
arasında sperm eldesi sağlanabilir.
• İlk tedavi hCG ile yeterli testosteron saptanana
kadar sürer. Sperm 6 ay içinde saptanamazsa,
hMG veya FSH içeren ek tedavilerle 2 yıla dek
süreç uzayabilir.
İzole FSH eksikliği
• Normal virilizasyon ve normal seviyede
LH-testosteron düzeyleri gözlenirken, FSH
eksikliğine bağlı oligospermi veya
azospermi saptanır.
• Tedavide rekombinan FSH içeren tedaviler
doz titrasyonu ile planlanmalıdır
İzole LH eksikliği
• Normal FSH seviyesine rağmen düşük
testosteron, önik yapı, büyük hacimli
testis, düşük ejakülat hacmi ve ağır
oligospermi öenmli klinik bulgulardır.
• Tedavide hCG içeren protokoller ile başarı
sağlanabilmektedir.
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• İdiopatik erkek infertilitesinde maalesef
gonadotropin yerine koyma tedavisine
göre başarılı bulunmamıştır.
• Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH
tedavisinin idiopatik OAT tedavisinde yeri
olmadığı görüşü hakimdir.
Gonadotropinler
• Oligospermi
• Hipergonadotropik hipogonadizm
Olgularında kanıtlanmış etkinlik yok.
Gonadotropinler
• hCG içerenler:
Pregnyl 500-1500-5000 IU (haftada 3 kez IM)
Choragon 1500-5000 IU
• hCG/hMG içerenler:
Menogon-Merional75IU
• FSH içerenler
(doz 75-150IU/haftada 3 kez)
Puregon 300-600 IU pen, 50-100-150 IU flakon
Gonal-F 300-450-900 IU pen, 75-450-1050 flakon
Gonadotropinler
• Spermatogenezis FSH ve Testosteron
etkilerine bağlıdır.
• Belirli miktar gerekli iken, daha çok
miktarda verilmesi daha iyidir???
• Yan etki: Pahalı tedavi, enjeksiyon
gerektirir, libido ve ruh halinde değişiklikler
gözlenebilmektedir.
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• FSH 100 IU haftada 3 kez uygulama ile sperm
parametrelerinde iyileşme gösterilmiş ancak
hamilelik oranlarında artış belirtilmemiştir.
• Ancak seçilmiş olgularda LH içeren tedavilerle
veya bunlar olmaksızın tek başına FSH içeren
protokollerin etkili olabileceği öne sürülmektedir.
Foresta-2002
Matürasyon duraklamasında tedavi
• n: 11, Azoospermik
• Yaş: 31.09±4.52 yıl, Tedavi süresi: 7.45±4.5 ay
Total Motil Sperm Sayısı (milyon)
Serum FSH düzeyi (mIU/ml)
Tedavi
öncesi
Tedavi
sonrası
p değeri
Tedavi
öncesi
Tedavi sonrası
p değeri
0.00±0.00
0.02±0.02
0.323
5.66±1.43
8.41±1.86
0.004
_
_
_
%18.1 (2/11 hasta) TESE ile sperm (+).
%18.1 (2/11 hasta) ejakülatta sperm (+).
Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm elde edildi.
Efesoy-Çayan et al. J Androl, 2009
Gonadotropin tedavisinde başarıyı
belirleyen faktörler
• Testis çapı
• Daha önceden uygulanan gonadotropin
tedavisi
• Testosteron kullanımı (uzun süreli
kullanıma bağlı peritübüler fibrozis gelişimi
söz konusu)
Liu et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• Burada doz ayarlamasının çok önemli
olduğu ve suprafizyolojik dozlarda FSH’ın
spermatogenez üzerine olumsuz
etkiyebileceği unutulmamalıdır.
Ampirik tedavide kullanılan ilaçlar
•
•
•
•
•
•
Hormonal
GnRH
hCG/hMG
FSH
Androjenler
Anti-östrojenler
•
•
•
•
•
•
•
•
Non-hormonal
Kinin
Bromokriptin
Antioksidanlar
Mast hücre blokerleri
Alfa-blokerler
Kortikosteroidler
Magnezyum
Rebound Tedavi
• Yüksek doz testosteron hipotalamushipofiz-gonad aksını baskılayarak tedavi
sonunda başlangıca göre
spermatogenezisi uyarmak amaçlı
kullanılmıştır.
Testosteron
• Testosteron içeren bu tip tedaviler
spermatogenezi daha fazla bozduğu için
günümüzde kontr-endikedir!!!
• Özellikle infertilite tedavisi gören
hastalarda Testosteron içeren ilaçlarla
tedavi önerilmemektedir.
Androjen fazlalığı
• Gonadotropinlerin hipotalamus ve hipofizde negatif
feedback etksiyle baskılanmasına yol açar.
• Anabolik steroidlerin kullanımına bağlı sperm
parametreleri olumsuz etkilenmektedir.
• Özellikle testosteron içeren ilaçların kesilmesi ile
spermatogenezisin yeniden düzenlenebileceği,
Klinefelter tanılı olgularda ortalama 6 aylık
testosterondan arınma döneminden sonra TESE
başarısının arttığı gösterilmiştir.
Endojen androjen üretimi
• Sürrenal ve testis tümörlerine bağlı gelişebilir.
Yine endojen androjen üretimi konjenital
adrenal hiperplazisine bağlı oluşabilir, genellikle
neden 21 hidroksilaz enzim eksikliğine bağlıdır.
• Hormonal incelemede kortizon seviyesi
azalırken, ACTH artar. Tedavide kortikoterapi ön
plana çıkmaktadır.
Östrojen fazlalığı
• Sürrenal ve testis tümörleri ile karaciğer
yetmezliği, obesite sonrası gözlenir.
• Adipöz dokuda morbid obez kişilerde testosteron
östrojene dönüşmektedir.
• Etiyolojiye yönelik tedavide hedef T/E2 oranını
dengede tutmaktır.
Tiroid bezi hastalıkları
• Genelikle klinik semptomlar varlığında infertil
erkeklerde hormonal inceleme ile ortaya çıkar.
• Tek başına hipotiroidi %0.6 oranında erkek
infertilitesinde rol oynar.
• Normal gonadotropin seviyeleri ile yüksek
prolaktin ve düşük testosteron ile karşımıza
çıkar.
• Semen analizinde oligospermi sıkça rastalanan
bulgudur. Tiroid replasmanı ile fertilizasyon
sağlanabilir.
Prolaktinoma
• Yüksek prolaktin seviyeleri GnRH ve LH-FSH
baskılamaktadır.
• Nöroleptik, TSA, MOAİ, opiatlar, pituiter
adenomlar, hipotirodizm etyolojide yer
almaktadır.
• Tedavide Bromokriptin (Parlodel) 2.5-10 mg/gün
veya Cabergolin (Dostinex) 0.25 mg/ haftada 2
kez, 2 haftada bir 0.25 mg artırarak 1mg. kadar
çıkılabilir.
Anti-Östrojenler
• E2, GnRH , LH ve FSH’ın kuvvetli
inhibitörüdür.
• E2’nin baskılanması ile Gonadotropinler
artabilir.
Anti-Östrojenler
• Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen
Hafif östrojenik etki
Kompetetif olarak E2
reseptörlerine bağlanarak etki eder.
• Tamoksifen:
Klomifen benzeri etki
Daha düşük östrojenik etki
Anti-Östrojenler
• Günlük 12.5-50 mg/gün
• FSH ve Testosteron 4 haftalık tedavi
sonrası kontrol edilmeli
• Yan etki:Jinekomasti, kilo artışı, akne
Klomifen sitrat + E vitamini
n: 60 idiyopatik infertil erkek
6 ay tedavi
Oligospermi
Normal FSH düzeyi
Normal testis hacmi
Klomifen sitrat+E vitamini (n=30)
Plasebo (n=30)
6 ay tedavi sonrası gebelik oranları
Klomifen sitrat + E vitamini: % 36.7
Plasebo: % 13.3
Klomifen sitrat+E vitamini kombine kullanımında sperm
parametrelerinde ve gebelik oranlarında anlamlı iyileşme
Ghanem H et al, Fertil Steril, 2010
Aromataz İnhibitörleri
• Testosteronun E2 dönüşümünü engeller
• T/ E2 oranını artırır.
• Testolactone-Steroidal Aromataz İnhibitörü
• Anastrazole –Non-steroidal Aromataz
İnhibitörü
Aromataz İnhibitörleri
• Testolactone 100-200 mg/gün
• Anastrozole (Arimidex) 1mg/ gün
• Yan etki: Genelde iyi tolere edilmekte,
ancak uzun dönemde lipid profili ve kemik
yapılar üzerine etkiler görülebilir.
Klinefelter sendromunda Aromataz
inhibitörü
42 azoospermik erkek, 54 TESE-IVF/ICSI siklüsü
Aromataz inhibitörü ile tedavi (düşük T varlığı)
TESE ile sperm bulma oranı: % 72
Schiff & Schlegel, Clin Endocrin Metab, 2005
Azoospermi/Oligospermide Aromataz
inhibitörü ile tedavi
27 infertil erkek (Azoospermi:17, oligospermi:10)
Hepsinde düşük testosteron varlığı (T/E2 < 10)
Letrozol (Femara® 2.5 mg/ gün) ort: 3.73±1.16 ay (4-8)
Azoospermiden oligospermiye geçiş: 4/17 (23.5%)
Serum Testosteron (ng/dl)
Serum östradiol (pg/ml)
Testosteron/ östradiol oranı
Toplam motil sperm sayısı
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
P değeri
255±23
527±74
0.001
25.93±1.97
14.68±2.01
0.001
8±0.4
39±6.1
0.001
2.24±0.99
5.78±2.07
0.012
(milyon)
Saylam-Çayan et al. Fertil Steril 2010, in press
Anti-Östrojenler
• 10 randomize çalışmada 3-9 aylık
tedavide hamilelik oranları üzerine
kanıtlanmış etkinlik gösterilememiştir.
• Klomifen-Tamoksifen normal FSH seviyesi
olan sınırlı hastada kullanılabilir.
• Aromataz inhibitörleri ise T/E2 oranı
bakılmaksızın kullanılmamalıdır!!!
NSAİİ
• Prostoglandinlerin, testiküler steroidogenez,
spermatogenez ve motilitesi üzerine belirli
dozlarda inhibitör etkileri vardır
(Seminal plazma PgE ve PgF’den zengindir).
• NSAİİ, prostoglandin inhibisyonu ile seminal
plazmada testosteron ve cAMP artışına yol
açarak etki eder.
Pentoksifilin
• Fosfodiesteraz inhibitörü olarak cAMP yıkımını
önler ve hücrede glikolizisi ve endojen ATP
yapımını attırır ve bu şekilde motilite artışına yol
açabilir.
• Trental 400 mg draje x3/gün 3-6 ay tedavi
• Yan etki profili oldukça düşüktür.
• Ağır hemorajilerde kontrendikedir.
Anti-oksidanlar
• ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında
gözlenmektedir.
• Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası
gözlenmektedir.
• ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu
ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak
arttığı durumlarda, sperm parametrelerini
bozmaktadır.
Anti-oksidanlar
• ROS kaynağı lökositler ve spermatozoadır.
• Artmış ROS, sperm membranına bağlanarak lipid
peroksidasyonuna yol açar, çünkü membranda
poliansatüre yağlar fazladır ve ROS’a oldukça duyarlıdır.
• Tedavi:
Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay
Vitamin E 400-1200 IU
Oral Antioksidan tedavisinin sperm
parametreleri ve gebeliğe etkisi
17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665)
Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit,
selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid
Sperm hareketliliği üzerine olumlu etki daha belirgin
GEBELİK: % 19 versus % 3
OR: 7.9
Ross et al, Reprod BioMed Online, 2010
L-Karnitin
• Epididimin kuyruk kısmında plazma
konsantrasyonun 200 katı fazla oranda
bulunur.
• Sperm enerji kaynağıdır ve hareketliliği
olumlu yönde arttırmaktadır.
9 klinik çalışma
L-Karnitin/L-Asetil Karnitin
Sperm Motilitesi
GEBELİK
Sperm Morfolojisi
32 infertil erkek
Sperm sayısı: 10-60 milyon, motilite: % 5-40
Proxeed ® 1 saşe/gün, 3 ay
L-karnitin, asetil L-karnitin, fruktoz, sitrik asit, selenyum, koenzim Q10 vit C,
çinko, folik asit, vit B12
Journal of Andrological Sciences, 2009
Kallikrein
• Sperm hareketi ve spermatogenezi indüklemesi
ve testiküler kan akımı artışı, Sertoli hücrelerin
ve aksesuar seks bezlerinin uyarılması diğer etki
mekanizmaları olarak sıralanabilir.
• Ortalama günlük doz 600IU/gün olarak
bildirilmektedir, yan etki olarak kronik inflamatuar
tabloların alevlenmesi sayılabilir.
Retrograd ejakülayon
• Alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler
ajanlar (fenilpropanolamin, efedrin,
pseudoefedrin) medikal tedavi önerilir.
• Bunun dışında transrektal yolla elektroejakülayon ile üremeye yardımcı teknikler
(ÜYT) tedavide kullanılabilir.
Spinal kordon yaralanmasında fertilite
sağlanması
Penil vibrasyon
Prostat masajı
Elektroejakülasyon
Testis/epididimden sperm elde edilmesi
TESE/TESA, MESA/PESA
İşlem öncesi ek medikal tedaviye gerek
var mı?
Yüksek semen konsantrasyonu:
Platelet aktive edici faktör asetilhidrolaz
Serbest oksijen radikalleri (ROS)
Somatostatin (T6 lezyonu üstü)
Düşük semen konsantrasyonu:
Fruktoz, Albumin, glukoz oksalasetik transaminaz,
alkalen fosfataz, üridin, transforming büyüme faktörü
1
İnflamasyon?
Ampirik antibiyotik kullanımı gereksiz
Otonom disrefleksi
T6 ve üzeri kesilerde sıklıkla görülür.
İşlem öncesi Ca kanal blokeri verilmelidir.
Brackett et al, Nat Rev Urol, 2010
Diyet Destekleyiciler
• Metabolik substratlar: Karnitin, Arginin
• Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B12
• Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon,
Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)
Zn ve Folat
• RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak
görev yapmaktadırlar
• Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün
• Zn sülfat (Zinfo) 66mg/gün
3 ayda bir spermiogram takibi
Seminal folat-sperm DNA hasarı
251 erkek (70 fertil, 63 subfertil) IVF/ICSI uygulaması
Seminal plasmada: Homosistein, folat, kobalamin, pridoksin
DNA fragmantasyon indeksi SCSA
Seminal homosistein ve kobalamin ve sperm sayısı arasında doğru
korelasyon,
Folat, kobalamin, pridoksin ve ejakülat volümü arasında ters
korelasyon.
Seminal folat düzeyi ile sperm DFI arasında ters korelasyon DNA
sentezinde folatın önemi
Boxmeer JC et al, Fertil Steril, 2009
Plasebo kontrollü, randomize, çift-kör
n: 211 (103 subfertil-108 fertil erkek)
26 hafta
Folik asit: 5 mg/gün
Çinko: 66 mg/gün
% 60
SPERM SAYISI
Diyet Destekleyiciler
• Sadece anti-oksidanlar gelecek vaad
etmektedir, ancak optimal doz ve süre net
değil.
• Bu ürünlerin ve ticari karışımların fazla
miktarda olanları da zararlı olabilmektedir.
• Bu ürünlere harcanan tedavi ile üremeye
yardımcı tekniklerin maliyeti yine
karşılaştırılabilir olmalıdır.
Yaşam tarzında değişiklikler
• Stresin azaltılması
• Kilo kaybı
(VKİ>30 olanlarda infertilite 3 kat fazla görülür)
• Spor
• Sigara ve alkolden uzak durma
• Çevresel zararlı atıklardan kaçınma
Yaşam tarzında değişiklikler
•
Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi
azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır.
•
1.
2.
3.
4.
Sigaraya bağlı ise:
Oksidatif DNA hasarı artışı
Yüksek aneuploidi oranı
Prolaktin ve östrojen artışı
Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri
ve hamilelik oranları azalmaktadır.
Alkol
•
1.
2.
3.
Kronik kullanım sonrası:
Azalan Testosteron düzeyi
Karaciğerde artan testosteron klirensi
Testosteronun östrojene dönüşümünde
artış
4. Erektil disfonksiyon, libidoda azalma,
jinekomasti
Uyuşturucular
• Kokain:
Kateşolamin geri alımı azalmakta ve
hiperprolaktinemi gelişmektedir.Rat testisinde
apoptozis artışı, sperm sayı ve morfolojisinde
bozulma gösterilmiştir.
• Marijuana:
GnRH inhibisyonu ile LH ve FSH azalmaktadır.
Sperm sayı ve motilitesi azalmakta, lökospermi
artmaktadır.