Transcript Erkek İnfertiletilesinde Medikal Tedavi

Erkek İnfertilitesinin Medikal
Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar
Prof. Dr. Barış ALTAY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Medikal Tedavi
•
•
•
•
•
•
•
Gonadotropinler
Anti-östrojenler
Aromataz inhibitörleri
Anti-oksidanlar
Pentoksifilin
Retrograd ejakülasyon
Yaşam tarzı
• Erkek infertilitesinde etiyolojide ekstratestiküler nedenler, testiküler nedenlere
göre daha az rol oynamakla beraber,
spesifik tedavilere daha iyi yanıt
vermektedir.
Primer Hipogonadizm
(FSH ve LH yüksek, T düşük)
• Anorşi
• İnmemiş testis
• Testiküler travma, tümör
• Gonadotoksinler
• Orşit
• Klinefelter sendromu
• Testiküler hasara bağlı ise ya germ
hücreleri veya somatik destek (Sertoli) ve
steroidogenik (Leydig) hücreleri zarar
görmektedir.
• Bu tip nedenlere bağlı etyolojilerde
gonadotropin veya testosteron içeren
tedaviler yetersiz kalmaktadır.
Sekonder Hipogonadizm
(FSH, LH, T düşük)
• Kalmann sendromu
• Prader Willi, Laurence-Moon-Beidl
sendromu, Serebellar ataksi
• Post-Pitüiter veya hipotalamik cerrahiler
sonrası
• İzole LH eksikliği
• Hormonal: hiperprolaktinoma, aşırı T,
östrojen veya kortizon
• Beslenme bozukluğu, obesite, DM
Gonadotropin eksikliği
• Erkek infertilitesi nedenlerinden %1
oranında gözlenmesine rağmen hCG ile
FSH içeren tedavi protokolleri ile oldukça
başarılı yanıtlar alınabilmektedir.
Gonadotropin eksikliği
• Spermatogenezis pulsatil GnRH veya hCG/hMG
kombinasyonları ile indüklenebilir ve %60-80
arasında sperm eldesi sağlanabilir.
• İlk tedavi hCG ile yeterli testosteron saptanana
kadar sürer. Sperm 6 ay içinde saptanamazsa,
hMG veya FSH içeren ek tedavilerle 2 yıla dek
süreç uzayabilir.
İzole FSH eksikliği
• Normal virilizasyon ve normal seviyede
LH-testosteron düzeyleri gözlenirken, FSH
eksikliğine bağlı oligospermi veya
azospermi saptanır.
• Tedavide rekombinan FSH içeren tedaviler
doz titrasyonu ile planlanmalıdır
İzole LH eksikliği
• Normal FSH seviyesine rağmen düşük
testosteron, önik yapı, büyük hacimli
testis, düşük ejakülat hacmi ve ağır
oligospermi öenmli klinik bulgulardır.
• Tedavide hCG içeren protokoller ile başarı
sağlanabilmektedir.
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• İdiopatik erkek infertilitesinde maalesef
gonadotropin yerine koyma tedavisine
göre başarılı bulunmamıştır.
• Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH
tedavisinin idiopatik OAT tedavisinde yeri
olmadığı görüşü hakimdir.
Gonadotropinler
• Oligospermi
• Hipergonadotropik hipogonadizm
Olgularında kanıtlanmış etkinlik yok.
Gonadotropinler
• hCG içerenler:
Pregnyl 500-1500-5000 IU (haftada 3 kez IM)
Choragon 1500-5000 IU
• hCG/hMG içerenler:
Menogon-Merional75IU
• FSH içerenler
(doz 75-150IU/haftada 3 kez)
Puregon 300-600 IU pen, 50-100-150 IU flakon
Gonal-F 300-450-900 IU pen, 75-450-1050 flakon
Gonadotropinler
• Spermatogenezis FSH ve Testosteron
etkilerine bağlıdır.
• Belirli miktar gerekli iken, daha çok
miktarda verilmesi daha iyidir???
• Yan etki: Pahalı tedavi, enjeksiyon
gerektirir, libido ve ruh halinde değişiklikler
gözlenebilmektedir.
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• FSH 100 IU haftada 3 kez uygulama ile sperm
parametrelerinde iyileşme gösterilmiş ancak
hamilelik oranlarında artış belirtilmemiştir.
• Ancak seçilmiş olgularda LH içeren tedavilerle
veya bunlar olmaksızın tek başına FSH içeren
protokollerin etkili olabileceği öne sürülmektedir.
Foresta-2002
Matürasyon duraklamasında tedavi
• n: 11, Azoospermik
• Yaş: 31.09±4.52 yıl, Tedavi süresi: 7.45±4.5 ay
Total Motil Sperm Sayısı (milyon)
Serum FSH düzeyi (mIU/ml)
Tedavi
öncesi
Tedavi
sonrası
p değeri
Tedavi
öncesi
Tedavi sonrası
p değeri
0.00±0.00
0.02±0.02
0.323
5.66±1.43
8.41±1.86
0.004
_
_
_
%18.1 (2/11 hasta) TESE ile sperm (+).
%18.1 (2/11 hasta) ejakülatta sperm (+).
Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm elde edildi.
Efesoy-Çayan et al. J Androl, 2009
Gonadotropin tedavisinde başarıyı
belirleyen faktörler
• Testis çapı
• Daha önceden uygulanan gonadotropin
tedavisi
• Testosteron kullanımı (uzun süreli
kullanıma bağlı peritübüler fibrozis gelişimi
söz konusu)
Liu et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009
İdiopatik nedenlere bağlı ampirik
hormonal tedavi
• Burada doz ayarlamasının çok önemli
olduğu ve suprafizyolojik dozlarda FSH’ın
spermatogenez üzerine olumsuz
etkiyebileceği unutulmamalıdır.
Ampirik tedavide kullanılan ilaçlar
•
•
•
•
•
•
Hormonal
GnRH
hCG/hMG
FSH
Androjenler
Anti-östrojenler
•
•
•
•
•
•
•
•
Non-hormonal
Kinin
Bromokriptin
Antioksidanlar
Mast hücre blokerleri
Alfa-blokerler
Kortikosteroidler
Magnezyum
Rebound Tedavi
• Yüksek doz testosteron hipotalamushipofiz-gonad aksını baskılayarak tedavi
sonunda başlangıca göre
spermatogenezisi uyarmak amaçlı
kullanılmıştır.
Testosteron
• Testosteron içeren bu tip tedaviler
spermatogenezi daha fazla bozduğu için
günümüzde kontr-endikedir!!!
• Özellikle infertilite tedavisi gören
hastalarda Testosteron içeren ilaçlarla
tedavi önerilmemektedir.
Androjen fazlalığı
• Gonadotropinlerin hipotalamus ve hipofizde negatif
feedback etksiyle baskılanmasına yol açar.
• Anabolik steroidlerin kullanımına bağlı sperm
parametreleri olumsuz etkilenmektedir.
• Özellikle testosteron içeren ilaçların kesilmesi ile
spermatogenezisin yeniden düzenlenebileceği,
Klinefelter tanılı olgularda ortalama 6 aylık
testosterondan arınma döneminden sonra TESE
başarısının arttığı gösterilmiştir.
Endojen androjen üretimi
• Sürrenal ve testis tümörlerine bağlı gelişebilir.
Yine endojen androjen üretimi konjenital
adrenal hiperplazisine bağlı oluşabilir, genellikle
neden 21 hidroksilaz enzim eksikliğine bağlıdır.
• Hormonal incelemede kortizon seviyesi
azalırken, ACTH artar. Tedavide kortikoterapi ön
plana çıkmaktadır.
Östrojen fazlalığı
• Sürrenal ve testis tümörleri ile karaciğer
yetmezliği, obesite sonrası gözlenir.
• Adipöz dokuda morbid obez kişilerde testosteron
östrojene dönüşmektedir.
• Etiyolojiye yönelik tedavide hedef T/E2 oranını
dengede tutmaktır.
Tiroid bezi hastalıkları
• Genelikle klinik semptomlar varlığında infertil
erkeklerde hormonal inceleme ile ortaya çıkar.
• Tek başına hipotiroidi %0.6 oranında erkek
infertilitesinde rol oynar.
• Normal gonadotropin seviyeleri ile yüksek
prolaktin ve düşük testosteron ile karşımıza
çıkar.
• Semen analizinde oligospermi sıkça rastalanan
bulgudur. Tiroid replasmanı ile fertilizasyon
sağlanabilir.
Prolaktinoma
• Yüksek prolaktin seviyeleri GnRH ve LH-FSH
baskılamaktadır.
• Nöroleptik, TSA, MOAİ, opiatlar, pituiter
adenomlar, hipotirodizm etyolojide yer
almaktadır.
• Tedavide Bromokriptin (Parlodel) 2.5-10 mg/gün
veya Cabergolin (Dostinex) 0.25 mg/ haftada 2
kez, 2 haftada bir 0.25 mg artırarak 1mg. kadar
çıkılabilir.
Anti-Östrojenler
• E2, GnRH , LH ve FSH’ın kuvvetli
inhibitörüdür.
• E2’nin baskılanması ile Gonadotropinler
artabilir.
Anti-Östrojenler
• Klomifen sitrat: Non-steroid anti-östrojen
Hafif östrojenik etki
Kompetetif olarak E2
reseptörlerine bağlanarak etki eder.
• Tamoksifen:
Klomifen benzeri etki
Daha düşük östrojenik etki
Anti-Östrojenler
• Günlük 12.5-50 mg/gün
• FSH ve Testosteron 4 haftalık tedavi
sonrası kontrol edilmeli
• Yan etki:Jinekomasti, kilo artışı, akne
Klomifen sitrat + E vitamini

n: 60 idiyopatik infertil erkek




6 ay tedavi



Oligospermi
Normal FSH düzeyi
Normal testis hacmi
Klomifen sitrat+E vitamini (n=30)
Plasebo (n=30)
6 ay tedavi sonrası gebelik oranları


Klomifen sitrat + E vitamini: % 36.7
Plasebo: % 13.3
Klomifen sitrat+E vitamini kombine kullanımında sperm
parametrelerinde ve gebelik oranlarında anlamlı iyileşme

Ghanem H et al, Fertil Steril, 2010
Aromataz İnhibitörleri
• Testosteronun E2 dönüşümünü engeller
• T/ E2 oranını artırır.
• Testolactone-Steroidal Aromataz İnhibitörü
• Anastrazole –Non-steroidal Aromataz
İnhibitörü
Aromataz İnhibitörleri
• Testolactone 100-200 mg/gün
• Anastrozole (Arimidex) 1mg/ gün
• Yan etki: Genelde iyi tolere edilmekte,
ancak uzun dönemde lipid profili ve kemik
yapılar üzerine etkiler görülebilir.
Klinefelter sendromunda Aromataz
inhibitörü
42 azoospermik erkek, 54 TESE-IVF/ICSI siklüsü
 Aromataz inhibitörü ile tedavi (düşük T varlığı)
 TESE ile sperm bulma oranı: % 72

Schiff & Schlegel, Clin Endocrin Metab, 2005
Azoospermi/Oligospermide Aromataz
inhibitörü ile tedavi
 27 infertil erkek (Azoospermi:17, oligospermi:10)
Hepsinde düşük testosteron varlığı (T/E2 < 10)
 Letrozol (Femara® 2.5 mg/ gün) ort: 3.73±1.16 ay (4-8)
 Azoospermiden oligospermiye geçiş: 4/17 (23.5%)

Serum Testosteron (ng/dl)
Serum östradiol (pg/ml)
Testosteron/ östradiol oranı
Toplam motil sperm sayısı
Tedavi öncesi
Tedavi sonrası
P değeri
255±23
527±74
0.001
25.93±1.97
14.68±2.01
0.001
8±0.4
39±6.1
0.001
2.24±0.99
5.78±2.07
0.012
(milyon)
Saylam-Çayan et al. Fertil Steril 2010, in press
Anti-Östrojenler
• 10 randomize çalışmada 3-9 aylık
tedavide hamilelik oranları üzerine
kanıtlanmış etkinlik gösterilememiştir.
• Klomifen-Tamoksifen normal FSH seviyesi
olan sınırlı hastada kullanılabilir.
• Aromataz inhibitörleri ise T/E2 oranı
bakılmaksızın kullanılmamalıdır!!!
NSAİİ
• Prostoglandinlerin, testiküler steroidogenez,
spermatogenez ve motilitesi üzerine belirli
dozlarda inhibitör etkileri vardır
(Seminal plazma PgE ve PgF’den zengindir).
• NSAİİ, prostoglandin inhibisyonu ile seminal
plazmada testosteron ve cAMP artışına yol
açarak etki eder.
Pentoksifilin
• Fosfodiesteraz inhibitörü olarak cAMP yıkımını
önler ve hücrede glikolizisi ve endojen ATP
yapımını attırır ve bu şekilde motilite artışına yol
açabilir.
• Trental 400 mg draje x3/gün 3-6 ay tedavi
• Yan etki profili oldukça düşüktür.
• Ağır hemorajilerde kontrendikedir.
Anti-oksidanlar
• ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında
gözlenmektedir.
• Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası
gözlenmektedir.
• ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu
ve akrozom reaksiyonu için gereklidir.Ancak
arttığı durumlarda, sperm parametrelerini
bozmaktadır.
Anti-oksidanlar
• ROS kaynağı lökositler ve spermatozoadır.
• Artmış ROS, sperm membranına bağlanarak lipid
peroksidasyonuna yol açar, çünkü membranda
poliansatüre yağlar fazladır ve ROS’a oldukça duyarlıdır.
• Tedavi:
Glutatyon 600 mg/ gün 3-6 ay
Vitamin E 400-1200 IU
Oral Antioksidan tedavisinin sperm
parametreleri ve gebeliğe etkisi
17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665)
 Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit,
selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid
Sperm hareketliliği üzerine olumlu etki daha belirgin

GEBELİK: % 19 versus % 3
OR: 7.9
Ross et al, Reprod BioMed Online, 2010
L-Karnitin
• Epididimin kuyruk kısmında plazma
konsantrasyonun 200 katı fazla oranda
bulunur.
• Sperm enerji kaynağıdır ve hareketliliği
olumlu yönde arttırmaktadır.
9 klinik çalışma
L-Karnitin/L-Asetil Karnitin
Sperm Motilitesi
GEBELİK
Sperm Morfolojisi
32 infertil erkek
Sperm sayısı: 10-60 milyon, motilite: % 5-40
Proxeed ® 1 saşe/gün, 3 ay
L-karnitin, asetil L-karnitin, fruktoz, sitrik asit, selenyum, koenzim Q10 vit C,
çinko, folik asit, vit B12
Journal of Andrological Sciences, 2009
Kallikrein
• Sperm hareketi ve spermatogenezi indüklemesi
ve testiküler kan akımı artışı, Sertoli hücrelerin
ve aksesuar seks bezlerinin uyarılması diğer etki
mekanizmaları olarak sıralanabilir.
• Ortalama günlük doz 600IU/gün olarak
bildirilmektedir, yan etki olarak kronik inflamatuar
tabloların alevlenmesi sayılabilir.
Retrograd ejakülayon
• Alfa-adrenerjikler ve anti-kolinerjikler
ajanlar (fenilpropanolamin, efedrin,
pseudoefedrin) medikal tedavi önerilir.
• Bunun dışında transrektal yolla elektroejakülayon ile üremeye yardımcı teknikler
(ÜYT) tedavide kullanılabilir.
Spinal kordon yaralanmasında fertilite
sağlanması
Penil vibrasyon
Prostat masajı
Elektroejakülasyon
Testis/epididimden sperm elde edilmesi
TESE/TESA, MESA/PESA
İşlem öncesi ek medikal tedaviye gerek
var mı?
Yüksek semen konsantrasyonu:




Platelet aktive edici faktör asetilhidrolaz
Serbest oksijen radikalleri (ROS)
Somatostatin (T6 lezyonu üstü)
Düşük semen konsantrasyonu:


Fruktoz, Albumin, glukoz oksalasetik transaminaz,
alkalen fosfataz, üridin, transforming büyüme faktörü
1
İnflamasyon?


Ampirik antibiyotik kullanımı gereksiz
Otonom disrefleksi



T6 ve üzeri kesilerde sıklıkla görülür.
İşlem öncesi Ca kanal blokeri verilmelidir.
Brackett et al, Nat Rev Urol, 2010
Diyet Destekleyiciler
• Metabolik substratlar: Karnitin, Arginin
• Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B12
• Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon,
Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)
Zn ve Folat
• RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak
görev yapmaktadırlar
• Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün
• Zn sülfat (Zinfo) 66mg/gün
3 ayda bir spermiogram takibi
Seminal folat-sperm DNA hasarı






251 erkek (70 fertil, 63 subfertil) IVF/ICSI uygulaması
Seminal plasmada: Homosistein, folat, kobalamin, pridoksin
DNA fragmantasyon indeksi  SCSA
Seminal homosistein ve kobalamin ve sperm sayısı arasında doğru
korelasyon,
Folat, kobalamin, pridoksin ve ejakülat volümü arasında ters
korelasyon.
Seminal folat düzeyi ile sperm DFI arasında ters korelasyon  DNA
sentezinde folatın önemi
Boxmeer JC et al, Fertil Steril, 2009





Plasebo kontrollü, randomize, çift-kör
n: 211 (103 subfertil-108 fertil erkek)
26 hafta
Folik asit: 5 mg/gün
Çinko: 66 mg/gün
% 60
SPERM SAYISI
Diyet Destekleyiciler
• Sadece anti-oksidanlar gelecek vaad
etmektedir, ancak optimal doz ve süre net
değil.
• Bu ürünlerin ve ticari karışımların fazla
miktarda olanları da zararlı olabilmektedir.
• Bu ürünlere harcanan tedavi ile üremeye
yardımcı tekniklerin maliyeti yine
karşılaştırılabilir olmalıdır.
Yaşam tarzında değişiklikler
• Stresin azaltılması
• Kilo kaybı
(VKİ>30 olanlarda infertilite 3 kat fazla görülür)
• Spor
• Sigara ve alkolden uzak durma
• Çevresel zararlı atıklardan kaçınma
Yaşam tarzında değişiklikler
•
Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi
azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır.
•
1.
2.
3.
4.
Sigaraya bağlı ise:
Oksidatif DNA hasarı artışı
Yüksek aneuploidi oranı
Prolaktin ve östrojen artışı
Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri
ve hamilelik oranları azalmaktadır.
Alkol
•
1.
2.
3.
Kronik kullanım sonrası:
Azalan Testosteron düzeyi
Karaciğerde artan testosteron klirensi
Testosteronun östrojene dönüşümünde
artış
4. Erektil disfonksiyon, libidoda azalma,
jinekomasti
Uyuşturucular
• Kokain:
Kateşolamin geri alımı azalmakta ve
hiperprolaktinemi gelişmektedir.Rat testisinde
apoptozis artışı, sperm sayı ve morfolojisinde
bozulma gösterilmiştir.
• Marijuana:
GnRH inhibisyonu ile LH ve FSH azalmaktadır.
Sperm sayı ve motilitesi azalmakta, lökospermi
artmaktadır.