Transcript TESE Öncesi Testisin Hazırlanması

TESE ÖNCESİ TESTİS
NASIL HAZIRLANMALI?
Prof. Dr. Barış ALTAY
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
TESE ÖNCESİ HORMONAL TEDAVİ
Hipogonadotropik
Aromataz
hipogonadizm
inhibitörleri (Klinefelter
sendromunda)
Sitotoksik
İzole
hasardan korunma
FSH yetmezliği
Spermatogenez
duraklaması)
indüksiyonu (matürasyon
Hipogonadotropik hipogonadizm-Azospermi
• İnfertil erkeklerde %1’den az görülmekle beraber, nonobstrüktif tipte azospermi olguları için başarılı şekilde
tedavi edilebilir alt grubu oluşturmaktadır.
• Tıbbi tedavi ile %90 civarında spermatogenez
sağlanabilmektedir.
• İnmemiş testis, primer testiküler yetmezlikte ve hCG
desensitizasyonu veya antikor gelişimine bağlı
başarısızlıklar bildirilmektedir.
Finkel et al. N Engl J Med 1985
Hipogonadotropik hipogonadizm
• Hipogonatotropik hipogonadizm tedavisinde
kullanılan uzun dönem gonadotropinler sonrası
ejakülatta sperm varlığı sağlanabilmektedir.
• Ancak tekrarlayan spermiogramlarda canlı
sperm bulunamazsa TESE ile tedavi altındaki
olgularda sperm elde edilebilmektedir
• Spermatogenezis için yeterli süre ortalama 9 ay
olarak bildirilmiştir.
Burgues et al. Hum Reprod 1997
Hipogonadotropik Hipogonadizm
–
Başlangıç tedavisi hCG
• 1500-2000 IU, 3x/hafta, 3-6 ay
–
Leydig hücre uyarısı (Testosteron artışı)
sonrası rhFSH eklenmesi
• 100-150 IU, 2-3/hafta, 12-18 ay
–
Kombine (hCG+rhFSH) uzun süreli tedavi
(12-18 ay)
Hipogonadotropik Hipogonadizm
•n:
•
26 Azoospermik, izole HH
Tedavi:
–
–
–
•
hCG 6 ay (2 x 2000 IU/hafta) SC
hCG + rhFSH (3 x 150 IU/hafta) 18 ay
9. aydan itibaren rhFSH dozu (150-225 IU)
Bulgular:
–
–
–
Sperm sayısı ≥ 1.5x106 : 12/19 (% 63.2)
Sperm sayısı < 1.5x106 : 3/19 (% 15.8)
Azoospermi: 4/19 (% 21)
Spermatogenez başlama süresi 9 ay
• Sperm sayısı ≥ 1.5x106 : 18 ay
•
Boulox et al, Fertil Steril, 2002
Hipogonadotropik Hipogonadizm
• 15 azospermik-HH tanılı ve hormonoterapiye
rağmen ejakülatta sperm bulunamayan hastada
75IUhMGx3/h ve 5000hCGx2/h tedavi ile 6-12
aylık dönem sonrası;
• TESE ile %73 (11/15) sperm elde etme,
fertilizasyon%41 ve eve bebek götürme %17
oranında bildirilmiştir.
Fahmy et al. Hum Reprod 2004
Testosteron replasmanı TESE
öncesi yapılmalı mı?
Germ hücreleri androjen reseptörü içermezler
Leydig hücrelerce salınan testosteron (T) Sertoli
hücrelerdeki reseptörler aracılığıyla etkin olur.
Testosteron
• Kan-testis bariyerinin oluşumunda
• Post-mayotik germ hücrelerin (uzamış spermatid
evresinde) yeniden şekillenmesinde
• Hücreler arası bağlantıların güçlenmesinde
• Spermin salınımında görev alır
• Germ hücreleri eksikliğinde Sertoli hücreler
tarafından salınıma uğramadan fagositoza uğrar.
Testosteron replasmanı TESE öncesi
yapılmalı mı?
• Tüm bunlara rağmen uzun süreli Testosteron
replasman tedavisi uygulananlarda negatif geri
salınıma bağlı hipotalamus ve hipofizde fertilite
üzerine olumsuz etkilere neden olmaktadır.
• Bu nedenle erkek kontrasepsiyonunda
kullanımına yönelik çalışmalar vardır.
Klinefelter sendromu tanılı olgularda TESE
öncesi aromataz inhibitörleri
• Azospermik erkeklerin yaklaşık %11’inde
gözlenen Klinefelter sendromu tanılı olgularda
geçmiş deneyime göre TESE başarısı %30
oranında bildirilmektedir.
Klinefelter sendromu tanılı olgularda TESE
öncesi aromataz inhibitörleri
• Ekzojen testosteron kullanımına bağlı Klinefelter
tanılı olgularda TESE ile sperm elde oranı
%20’lere gerilemektedir.
Schiff et al, J Clin Endoc & Metab 2005
• TESE başarısını arttırmada testosteron
replasman tedavisinin en az 6 ay önce kesilmesi
gereklidir, çünkü spermatogenezisin geri
dönmesi için testosterondan arınma dönemi
yarar sağlamaktadır.
Klinefelter sendromu tanılı olgularda TESE
öncesi aromataz inhibitörleri
• Başarıyı arttırmak için TESE öncesi testosteron
seviyesi<15.6 nmol/lt saptananlarda aromataz
inhibitörlerinin uygulanması sonrası
intratestiküler endojen testosteron üretimi de
uyarılarak Klinefelter tanılı olgularda sperm
eldesi %70’lere ulaşmaktadır
Schiff et al, J Clin Endoc & Metab 2005
Klinefelter sendromu tanılı olgularda TESE
öncesi aromataz inhibitörleri
• Tek başına aromataz inhibitörü ile yanıt
alınamayan hastalarda testise ait androjen
kapasitesini arttırmak için ek olarak hCG içeren
kombinasyonlar ile başarı yükselebilmektedir.
Schiff et al, J Clin Endoc & Metab 2005
Klinefelter sendromu tanılı olgularda TESE
öncesi aromataz inhibitörleri
• En sık görülen histopatolojik tip SCO olmasına
rağmen başarı oranı bu seride oldukça yüksek
bulunmuştur.
Schiff et al, J Clin Endoc & Metab 2005
Kemoterapi sonrası TESE
• Çoğu erkekte kemoterapiye ait ilk tedavi siklusu
tamamlandıktan 50-60 gün sonra azospermi
gelişmektedir.
• Kemoterapiye bağlı sitotoksik etkiler ilk önce
proliferatif tipB spermatogonia’yı etkilemektedir.
• TipA spermatogonia’nın komplet destrüksiyonu
gelişir ise spermatogeneze ait kalıcı harabiyet
oluşmaktadır.
Chan et al. J Urol 2001
Sitotoksik hasara karşı hormonal
koruma
İnsanlarda da:
• GnRH agonistleri,
• Testosteron
• Medroksiprogesteron asetat içeren kombinasyon
protokolleri uygulanmıştır.
Radford et al. 2003
Sitotoksik hasara karşı hormonal
koruma
• Kanser tedavisinde kullanılan radyoterapi veya
kemoterapiye bağlı hasarı semen veya testiküler
krioprezervasyon ile çözme dışında özellikle bu
sitotoksik ajanlardan en az etkilenecek kök hücreleri
koruma adına
• GnRH analogları veya antagonistleri ile Testosteron
baskılaması yapılarak germ hücrelerin ileriki dönemlerde
korunabileceği savunulmaktadır.
Thomson et al. 2002
FSH
• FSH, hem erken hem de geç spermatogenetik
proçesi uyarmaktadır.
• Özellikle Sertoli hücrelere bağlı stimulasyon
olmadığında germ hücreleri apoptozise
uğramaktadır, bu açıdan koruyucu rolü vardır.
Sofikitis et al. J SteroidBiochemistry&Mol Biol 2008
FSH
• TESE uygulananlarda
spermatogenetik hücrelerin
in-vitro matürasyonunda ortamda FSH
bulunmasının başarıyı arttırdığı yönünde
çalışmalar ilk kez Tesarik ve ark.
tarafından bildirilmiştir.
Tesarik et al. Hum Reprod 1998
FSH içeren protokoller
• FSH içeren preparatlarla başarıda testisteki FSH
reseptörlerinin varlığı önemlidir.
• TESE öncesi uygulamalarda ise FSH düzeyinin
normal seviyelerde olması ve testis
histopatolojisinin fokal spermatogenez veya
hipospermatogenez lehine olması sperm elde
etme oranını arttırmaktadır.
FSH içeren protokoller
• TESE öncesi ampirik FSH uygulamalarında amaç bazı
hormon ve hedef hücreler arasındaki uyumsuzluğu
düzenlemektir.
• FSH reseptör polimorfizm hipotezi de tedaviye farklı
yanıtlar açısından açıklayıcı olabilir
• Bu gibi klinik tablolarda non-obstrüktif azospermik
erkeklerde TESE öncesi 75-150IU doz aralığında
kullanımına yönelik çalışmalar bildirilmiştir.
Foresta et al. Curr Opin Urol 2007
NOA’de spermatogenez indüksiyonu
n: 108 (Azoospermik, normal FSH düzeyi)
• FSH tedavisi (n: 63) (75 IU, IM, 3x/hafta)
• Kontrol grubu (n: 45)
• 3 ay tedavi
• Yanıt kriteri: Sperm elde etme oranları
Sperm (+)
• FSH tedavi grubu (n: 63)
40 (64%)
• Kontrol grubu
(n: 45)
15 (33%)
•
Aydos et al, Eur J Obs Gynecol Reprod Biol, 2003
NOA’de spermatogenez indüksiyonu
•
n: 49 infertil erkek
– Azoospermik
– Normal FSH düzeyi
– Normal testiküler hacim
– Biyopsi: Maturasyon arresti (spermatosit veya spermatid)
•
Rekombinant FSH tedavisi
– 75 IU, SC, 3x/hafta-ilk 2 ay
– Sonra, 150 IU, SC, 3x/hafta + hCG 1500 IU 2x/hafta
•
Tedavinin devamı (6-12 ay)
•
Tedavi sonrası matür spermle başarılı IVF/ICSI: 11/49
erkek (22.4%)
Selman H et al, Fertil Steril, 2006
Farklı etyolojilere bağlı hormonal tedavi
etkinliği
•
•
•
•
1. Grup: Hipogonadotropik hipogonadizm (n:21)
2. Grup: İzole FSH yetmezliği (n:13)
3. Grup: İdiyopatik oligoastenospermi (n:16)
4. Grup: Matürasyon duraklaması (n:11)
Toplam 61hasta
Efesoy-Çayan et al. J Androl 2009
Matürasyon Duraklaması
• n: 11
• Yaş: 31.09±4.52 yıl
• Tedavi süresi: 7.45±4.50 ay
Total Motil Sperm Sayısı
(milyon)
Tedavi
öncesi
Tedavi
sonrası
0.00±0.00 0.02±0.02
Serum FSH düzeyi (mIU/ml)
p
değeri
Tedavi
öncesi
Tedavi
sonrası
p
değeri
0.323
5.66±1.43
8.41±1.86
0.004
Matürasyon Duraklaması
TESE ile sperm (+) %18.1 (2/11 hasta)
Ejakulatta sperm (+) %18.1 (2/11 hasta)
Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm varlığı
Efesoy-Çayan et al. J Androl 2009
Azospermi – Klomifen sitrat
• Çok merkezli 42 NOA tanılı hastada, serum
Testosteron seviyelerine (600-800ng/dl) göre
Klomifen doz titrasyonu uygulanarak 3-9 aylık
tedavi sonrası %64 oranında ejakülatta sperm
varlığı gösterilmiştir.
• Testis histopatolojileri %43 matürasyon
duraklaması, %57 hipospermatogenezis olarak
verilmiştir.
Hussein et al. J Androl 2005
Azospermi – Klomifen sitrat
• Bu tip tedavileri planlarken, testis histopatolojisi,
FSH seviyesi, Testosteron seviyesine uygun doz
titrasyonu başarıyı belirleyici faktörlerdir.
Hussein et al. J Androl 2005
Azospermi-Varikosel
• Azospermi tanısı alan erkeklerde yaklaşık
%5-10 arasında varikosel birlikteliği
saptanmaktadır.
• Klinik olarak palpe edilen varikoselli
erkeklerde genetik açıdan negatif bir bulgu
yoksa mikroskopik varikoselektomi
önerilmektedir.
Azospermi-Varikosel
• Toplam 19 erkek hastada mik. varikoselektomi
(4 bilateral) sonrası ortalam 7.4 ayda ejakülatta
sperm varlığı %36 olarak bildirilmiştir.
• Hipospermatogenez 2
• Matürasyon duraklaması 4
• SCO 1 hastada histopatolojik tanı
• Uzun dönemde 7 olgudan 2’sinde ejakülatta
sperm varlığı ortadan kalkmıştır.
Lee et al. Urology 2007
Azospermi-Varikosel
• İlk grup, 31 hasta (mak. varikoselektomi uygulanan)
• İkinci grup 65 hasta (varikosele rağmen takip edilen)
• TESE ile sperm elde etme oranı %60.8 - %38.4
• Klinik hamilelik oranı
%74.2 - %52.3
• Canlı doğum oranı
%64.5 - %41.5
• Varikoselektomi ile hamilelik sağlanan grupta cerrahi
sonrası geçen süre ort. 42.2 ± 8.93 iken,
varikoselektomiye rağmen hamilelik gelişmeyen grupta
bu zaman 80.0 ± 12.34 ay olarak hesaplanmıştır.
•
Haydardedeoğlu et al. Urology 2010
Azospermi-Varikosel
• Varikoselektomi başarısını öngörmede yapılan
metaanaliz çalışma; histopatolojik
değerlendirmede matürasyon duraklaması
(%42) ve hipospermatogenezis (%51) ile
başarının SCO’e (%11) göre daha yüksek
olduğunu ortaya koymaktadır.
• Cerrahi sonrası ejakülatta canlı sperm bulma
%39 ve %6 hamilelik oranı bulunmuştur.
Weedin et al. J Urol 2010
Varikosel-NOA başarısını öngörme
DNA Hasarı
• Sperm DNA hasarı IVF/ICSI ile elde edilen gebelik
oranlarına etki etmez
• Sperm DNA hasarı ile IVF/ICSI sonrası gebelik kaybı
arasında anlamlı ilişki mevcuttur.(p<0.001)
• Zini A, et al.Hum Reprod.2008
DNA hasarının fertiliteye etkileri
• Oksidatif stresin yüksek düzeylerinde, spermatozoanın
fertilizasyon kapasitesi kaybolur
• Oksidatif stresin düşük düzeylerinde, oosit sperm
tarafından fertilize edilebilir. Ancak, birinci klivajdan önce,
hasarlı DNA oosit tarafından onarılmak zorundadır
• Oosit vücudun en büyük hücresidir ve rekombinan bir
fabrikadır
• Embryo döneminde sperm DNA erken
fragmantasyonlarını onarabilir
• Eğer sperm DNA fragmantasyonları % 30’u aşacak
olursa, bu oositin onarma kapasitesini aşar.
ROS
• ROS spermatozoada mitokondria ve Leydig hücrelerinde
üretilmektedir. Yaşlanmaya bağlı Leydig hücrelerinde lipofuscin ve
reprodüktif traktta amyloid birikimi sonrası apoptozis ön plana
çıkmaktadır.
• Bu şekilde yaşlanma, oksidatif stres nedeni olarak
tanımlanmaktadır.
• Oksidatif strese bağlı artan DNA hasarı, 45 yaş üstü erkeklerin
eşlerinde (oositin onarım mekanizmalarında bozulma söz konusu
ise) tekrarlayan ICSI sikluslarındaki başarısızlığın kaynağı olarak
gösterilmektedir.
Desai et al. Urology 2010
Erkek genom yapısı ve
oksidatif stresin spermatoza üzerine
etkisi
• Her ne kadar teorik olarak insan spermatozoası oksidatif DNA
hasarına karşı dayanıklı gibi görünse de, somatik hücrelere kıyasla
daha fazla hasarlanırlar
• Bunun tek açıklaması erkek toksikolojisinde yatar
– İlerleyen yaşın olumsuz etkisi
– Meslek hastalıkları
– Sigara
• Defektif sperm üretilmesine yol açan oksidatif stresin ana
kaynağı lökositlerdir (nötrofiller)
• Eğer nötrofiller normal konsantrasyonda olursa, seminal
plazmanın koruyucu etkisi yeterli olur
• Ancak, eğer spermler, yoğun bir ortamda fazla miktarda
nötrofillerle yan yana bulunurlarsa, ve seminal plazma da
bu ortamda yok ise, o zaman oksidatif stres etkili olur ve
genomik bütünlük bozulabilir
İkinci TESE öncesi ne kadar süre
beklenmeli?
•
•
•
•
TESE sonrası;
Hematom
Enfeksiyon
Vasküler hasara bağlı devaskülarizasyon
İntratestiküler fibrozis gibi enflamasyona ait
bulgular yaklaşık 6ay içinde gerilediğinden, bu
sürenin bir sonraki girişim için dikkate alınması
önerilmektedir.
Schlegel et al. Hum Reprod. 1997
İkinci TESE öncesi ne kadar süre
beklenmeli?
• NOA tanılı 69 hastada TESE sonrası
Testosteron düzeyleri testis
histopatolojilerine göre incelendiğinde:
• Matürasyon duraklaması %93
• SCO
%80.6
• Klinefelter
%50 1
12 ay sonunda bazal Testosteron
düzeylerine ulaşmaktadır.
Takada et al. Urology 2008