Transcript BİYOTRANSFORMASYON - Prof. Dr. Hakan Karadağ

BİYOTRANSFORMASYON
Prof. Dr. Ç. Hakan KARADAĞ
Ders Planı
• Tanım
• Biyotransformasyonun sonuçları
• Sınıflandırma
• CYP Adlandırma sistemi
• Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
• Biyotransformasyonun gerçekleştiği yapılar
Tanım
• Biyotransformasyon, vücut için yabancı maddelerin
yapılarının değişikliğe uğratılmasıdır.
FARMAKOLOJİK SONUÇLARI
A. İNAKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
Fenobarbital
Hidroksifenobarbital
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç (pro-drug) (inaktif ilaç – aktif metabolit)
Prednizon
Kortizon
Enalapril
Ramipril
Silazapril
Prednizolon
Hidrokortizon
Enalaprilat
Ramiprilat
Silazaprilat
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit)
Kodein
İmipramin
Tioridazin
Diazepam
Klordiazepoksit
Prokainamid
Fenilbutazon
Propranolol
Meperidin
Aspirin
Klorpromazin
Lidokain
Morfin (F)
Desmetilimipramin (F)
Mezoridazin (F)
Desmetildiazepam (E)
Desmetilklordiazepoksit (E)
NAPA (E)
Oksifenbutazon (E)
4-Hidroksipropranolol (E)
Normeperidin (A)
Salisilik asit (A)
7-Hidroksiklorpromazin (A)
Deetillidokain (A)
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit)
3. Toksik Metabolit
Halotan
Sulfonamidler
Metoksifluran
Asetaminofen
İsoniazid
Metil alkol
Trifluoroasetik asit
Asetilli türevler
Florid
N-asetil-p-benzokinonimin
Monoasetilhidrazin
Formaldehid + formik asit
Sınıflandırma
• Faz I reaksiyonları
oksidasyon
redüksiyon
hidroliz
• Faz II reaksiyonları
konjugasyon
Absorbsiyon
Faz I
Faz II
İlaç
İlaç
İlaç
Eliminasyon
İlaç
İlaçM
İlaçM
İlaçM-K
İlaçM-K
İlaçK
İlaçK
Polar Gruplar
-OH
-NH2
-SH
Polar Bağlar
C=O
N-H
C-N
EPOKSİD OLUŞUMU VE YAZGISI
OH
O
epoksid
OH
OH
t-dihidrodiol
OH
diol
Ksenobiyotik
Benzopiren-7,8diol-9,10-epoksid
atılım
yeniden
epoksidlenme
EPOKSİD TÜREVİ
Epoksid hidrolaz
(epoksid hidrataz)
KcME
Epoksid
redüktaz (seyrek)
trans-dihidrodiol türevi
atılım
hücredeki makromoleküller
(DNA, RNA, proteinler)
glutatyon konjugatı
atılım
SİTOKROM P450 (CYP450) SİSTEMİ
 Ksenobiyotiklerin yarısından fazlası karaciğerde
CYP450 sistemi ile metabolize edilir.
 Endoplazmik retikulumda yerleşmiştir.
 Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar
diye de adlandırılır.
 Vücutta yaygın dağılım gösterir.
CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ
Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993.
CYP3A4
CYP – Sitokrom P450
3 – Familya (> 40% sekans benzerliği)
A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği)
4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim)
CYP –mRNA veya protein
CYP – gen (italik)
CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen
Biyotransformasyonda en fazla rol oynayan enzimler
Klinikte kullanılan ilaçların:
•
CYP3A4
•
CYP2D6
•
CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19)
•
CYP1A2 ve CYP2E1 toplam
biyotransformasyonunu gerçekleştirir.
%55’inin
%25’inin
%15’inin
%5’inin
Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
• Karaciğer mikrozomal enzimlerinin aktivitesinin ilaçlar
tarafından artırılmasına enzim indüksiyonu,
baskılanmasına ise enzim inhibisyonu adı verilir.
• İlaç etkileşimlerine yol açabilen önemli mekanizmalardır.
Biyotransformasyonun
Gerçekleştiği Yapılar
1. Karaciğer
2. Gastrointestinal sistem mukozası ve lümeni
MAO,
mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler,
konjugasyon
3. Akciğerler
MAO, KOMT, ADE,
enzim çeşitliliği karaciğere yakın, ancak kapasite sınırlı
4. Böbrekler
tubulus epitel hücreleri
sülfatla konjugasyon