Transcript Slayt 1 - Prof. Dr. Hakan Karadağ

BİYOTRANSFORMASYON
Prof. Dr. Hakan KARADAĞ
KSENOBİYOTİKLERİN
BİYOTRANSFORMASYONU
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
FARMAKOLOJİK SONUÇLARI
SINIFLANDIRMA
SİTOKROM P450 SİSTEMİ
KONJUGASYON
ENZİM İNDÜKSİYONU VE İNHİBİSYONU
GENETİK FARKLILIKLAR
I. FARMAKOLOJİK SONUÇLARI
A. İNAKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
Fenobarbital
Hidroksifenobarbital
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç (pro-drug) (inaktif ilaç – aktif metabolit)
Prednizon
Kortizon
Enalapril
Ramipril
Silazapril
Prednizolon
Hidrokortizon
Enalaprilat
Ramiprilat
Silazaprilat
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit)
Kodein
İmipramin
Tioridazin
Diazepam
Klordiazepoksit
Prokainamid
Fenilbutazon
Propranolol
Meperidin
Aspirin
Klorpromazin
Lidokain
Morfin (F)
Desmetilimipramin (F)
Mezoridazin (F)
Desmetildiazepam (E)
Desmetilklordiazepoksit (E)
NAPA (E)
Oksifenbutazon (E)
4-Hidroksipropranolol (E)
Normeperidin (A)
Salisilik asit (A)
7-Hidroksiklorpromazin (A)
Deetillidokain (A)
B. AKTİF BİR ÜRÜN OLUŞABİLİR
1. Ön İlaç
2. Aktif Metabolit (aktif ilaç – aktif metabolit)
3. Toksik Metabolit
Halotan
Sulfonamidler
Metoksifluran
Asetaminofen
İsoniazid
Metil alkol
Trifluoroasetik asit
Asetilli türevler
Florid
N-asetil-p-benzokinonimin
Monoasetilhidrazin
Formaldehid + formik asit
II. SINIFLANDIRMA
Faz I Reaksiyonları
 Sentez reaksiyonları değildir.
 Polariteyi artıran bir grup eklenir ya da
oluşturulur.
 Oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz
reaksiyonlarıdır.
Faz II Reaksiyonları
 Sentez reaksiyonlarıdır.
 İlaç endojen bir substrat ile birleştirilir.
 Glukuronik asit, sülfat, asetik asit, glisin,
glutatyon vb.
II. SINIFLANDIRMA
Faz I
:
Oksidasyon
Sitokrom P450 (CYP)
Alkol dehidrojenaz
Monoamin oksidaz (MAO)
Redüksiyon
Sitokrom P450
Hidroliz
Esterazlar
Amidazlar
Faz II (Konjügasyon):
Glukuronil
Asetil
Sülfat
Metil
Glutatyon (GSH)
Glisin
Absorbsiyon
Faz I
Faz II
İlaç
İlaç
İlaç
Eliminasyon
İlaç
İlaçM
İlaçM
İlaçM-K
İlaçM-K
İlaçK
İlaçK
Polar Gruplar
-OH
-NH2
-SH
Polar Bağlar
C=O
N-H
C-N
O XIDATIVE REAC TIO NS
AROMATIC HYDROXYLATION
CH
3
NH-CO-CH -CH
2 3
ALIPHATIC HYDROXYLATION
CH
3
NH-CO-CH -CH
2 3
OH
I
RCH -CH
3
RCH -CH
2 3
OH
N- AND O-DEALKYLATION
N-OXIDATION
RNHCH
RNH
2
+ CH O
2
ROCH
ROH
+ CH O
2
3
3
SULFOXIDE FORMATION
R
DEAMINATION OF AMINES
R
S
R'
R N-- O
3
R N
3
R CHNH
2
2
S=O
R CO +
2
NH
3
R'
REDUC TIO N
DESULFURATION
R CS
2
R CO
2
RN=NR'
RNH + R'NH
2
2
RNO
2
RNH
2
HYDRO LYS IS O F ES TERS AND AMIDES
R
R
C=O
R'O
C=O
HO
+ R'OH
R
C=O
R'N
R
C=O
HO
C O NJUGATIO N REAC TIO NS
G LUCURONIDATION
CONJUG ATION WITH G LYCINE
+ R'NH
2
EPOKSİD OLUŞUMU VE YAZGISI
OH
O
epoksid
OH
OH
t-dihidrodiol
OH
diol
Ksenobiyotik
Benzopiren-7,8diol-9,10-epoksid
atılım
yeniden
epoksidlenme
EPOKSİD TÜREVİ
Epoksid hidrolaz
(epoksid hidrataz)
KcME
Epoksid
redüktaz (seyrek)
trans-dihidrodiol türevi
atılım
hücredeki makromoleküller
(DNA, RNA, proteinler)
glutatyon konjugatı
atılım
III. SİTOKROM P450 (CYP450) SİSTEMİ
 Ksenobiyotiklerin yarısından fazlası karaciğerde
CYP450 sistemi ile metabolize edilir.
 Endoplazmik retikulumda yerleşmiştir.
 Mikrozomal enzimler, karma fonksiyonlu oksidazlar
diye de adlandırılır.
 Vücutta yaygın dağılım gösterir.
CYP450 ADLANDIRMA SİSTEMİ
Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993.
CYP3A4
CYP – Sitokrom P450
3 – Familya (> 40% sekans benzerliği)
A – Alt-familya (> 55% sekans benzerliği)
4 – Spesifik gen/enzim (izozim, izoenzim)
CYP –mRNA veya protein
CYP – gen (italik)
CYP1A1 – Sitokrom P450 1A1’e ait bilgiyi kodlayan gen
Enzim
Substrat
İndükleyici
İnhibitör
CYP1A2
asetaminofen,
teofilin, kafein
antidepresanlar (imipramin,
klomipramin)
tamoksifen
sigara dumanı,
kömürde kızarmış
et, polisiklik
aromatik
hidrokarbonlar
enoksasin,
siprofloksasin
fluvoksamin,
etinil estradiol,
simetidin
CYP2C9
fenitoin,
fluvastatin,
losartan,
varfarin
oral antidiabetikler
(tolbutamid, glipizid,
glibenklamid)
NSAİİ (diklofenak, ibuprofen,
fluorbiprofen, indometasin,
naproksen, piroksikam)
barbitüratlar,
fenitoin,
karbamazepin,
rifampin
amiodaron, disülfiram,
flukonazol, itrokonazol,
ketokonazol, fluoksetin,
fluvoksamin, isoniazid,
ko-trimoksazol,
metronidazol,
simetidin,
tiklopidin
CYP2C19 diazepam,
lansoprazol, omeprazol
antidepresanlar (amitriptilin,
imipramin, klomipramin)
indüklenebilir
değildir
flukonazol,
fluoksetin, fluvoksamin,
omeprazol,
tiklopidin
İndükleyici
İnhibitör
Enzim
Substrat
CYP2D6
beta blokörler, (metoprolol,
indüklenebilir amiodaron
propranolol, timolol)
değildir
antidepresanlar
antiaritmikler (meksiletin,
(fluoksetin,
propafenon, flekainid, enkainid)
paroksetin,
antidepresanlar (amitriptilin,
sertralin)
nortiptilin, fluoksetin,
kinidin,
fluvoksamin, imipramin,
nöroleptikler
desipramin, klomipramin,
(haloperidol,
maprotilin, trazodon, venlafaksin)
tioridazin)
nöroleptikler (haloperidol,
simetidin
tioridazin, klozapin)
opioid analjezikler (kodein,
dekstrometorfan, tramadol,
hidrokodon, oksokodon)
debrisokin,
Fenformin
CYP2E1
asetaminofen,
enfluran, halotan
etanol (minör yolak)
Enzim
Substrat
İndükleyici
İnhibitör
CYP3A4
antiandrojenler (finasterid, flutamid)
antiaritmikler (amiodaron, dizopiramid, kinidin,
lidokain)
antihistaminikler (astemizol, loratadin, terfenadin)
antineoplastikler (siklofosfamid, doksorubisin,
etopozid, ifosfamid, paklitaksel, vinblastin,
vinkristin)
antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, mikonazol)
benzodiazepinler (alprazolam, diazepam, midazolam)
eritromisin, klaritromisin
bromokriptin, ergotamin,
glukokortikoidler (prednizon, deksametazon,
prednizolon, metilprodnizolon, kortizol)
hipolipidemikler (atorvastatin, lovastatin,
simvastatin)
kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin, diltiazem,
nimodipin, nifedipin, nikardipin, nitrendipin,
verapamil)
opioid analjezikler (alfentanil, fentanil, sufentanil)
dapson
etinil estradiol, projesteron,
ve
karbamazepin, kinin, losartan, nefazodon,
parasetamol, siklosporin, sisaprid, tamoksifen,
testosteron, varfarin
aminoglutetimid,
barbitüratlar,
deksametazon ve
diğer
glukokortikoidler
fenitoin,
griseofulvin,
karbamazepin,
rifampin
antidepresanlar
(fluvoksamin,
nefazodon)
antifungaller (itrakonazol,
ketokonazol, mikonazol,
oksikonazol ve
flukonazol)
danazol,
makrolidler (eritromisin,
klaritromisin,
troleandomisin)
etinil estradiol,
glukokortikoidler
(metilprednizolon,
prednizolon,
prednizon),
greypfrut suyu,
izoniazid,
kalsiyum kanal blokörleri
(nifedipin, nikardipin,
diltiazem, verapamil)
kinin,
norfloksasin
Klinikte kullanılan ilaçların:
 CYP3A4
 CYP2D6
 CYP2C (8, 9, 10, 18 ve 19)
 CYP1A2 ve CYP2E1 toplam
%55’inin
%25’inin
%15’inin
%5’inin
biyotransformasyonunu gerçekleştirir.
Konjugasyon Reaksiyonları
Konjugasyon
tipi
Endojen
reaktif
Transferaz
(bulunduğu yer)
Örnekler
Glukuro
konjugasyon
UDPglukuronik
asid
UDP-glukuronil
transferaz
(mikrozomlar)
Nitrofenol, morfin,
asetaminofen, diazepam,
dijitoksin, digoksin, sülfatiazol
Asetilasyon
Asetil-KoA
N-asetil transferaz
(sitozol)
Sulfonamidler, isoniazid,
klonazepam, dapson, meskalin
Glutatyonla
konjugasyon
Glutatyon
Glutatyon-S-transferaz Etakrinik asid, bromobenzen
(sitozol, mikrozomlar)
Glisinle
konjugasyon
Glisin
Acil KoA glisin
transferaz
(mitokondri)
Salisilik asid, benzoik asid,
nikotinik asid, kolik asid,
deoksikolik asid
Sülfatla
konjugasyon
Fosfoadenozil
fosfosülfat
Sülfotransferaz
(sitozol)
Estron, anilin, fenol,
3-hidroksikumarin,
asetaminofen, metildopa
Metilasyon
S-Adenozil
metionin
Transmetilaz (sitozol)
Dopamin, epinefrin, piridin,
histamin, tiyourasil
Su ile
konjugasyon
Su
Epoksid hidrolaz
(mikrozom)
Benzopiren 7,8 epoksid
Karbamazepin epoksid
R
R
C=O
C=O
R'O
R
+ R'OH
R
C=O
HO
C=O
R'N
HO
+ R'NH
2
C O NJUGATIO N REAC TIO NS
G LUCURONIDATION
CH
3
CONJUG ATION WITH G LYCINE
CH
3
NH-CH
3
R
NH-CH
3
+ UDP GA
+ UDP
OH
R
O=C
O=C
OH
SCoA
+ NH CH COOH
2
2
OGLUCURONIDE
R
RCOOH
+ UDP GA
ACETYLATION
NH
2
CH
O=C
CH
+
O=C
O=C
RCOO-GLUCURONIDE + UDP
3
NH
CONJUG ATION WITH SULFATE
OH
+ 3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate
+ CoASH
METHYLATION
R-XH + S-adenosylmethionine
3
SCoA
NHCH COOH
2
(where X = O, S, N)
+ CoASH
R-X-CH + S-adenosylhomocysteine
OSO H
3
+ 3'-phosphoadenosine-5'-phosphate
Enzim İndüksiyonu
İlaç
Metabolizması artan ilaç(lar)
 Fenobarbital
ve diğer
barbitüratlar*
Barbitüratlar, kloramfenikol, klorpromazin, kortizol, kumarin
türevi antikoagülanlar, demetilimipramin, dijitoksin,
doksorubisin, estradiol, fenilbutazon, fenitoin, kinin,
testosteron
 Fenitoin
Kortizol, dijitoksin, deksametazon, teofilin
 Fenilbutazon
Aminopirin, kortizol, dijitoksin
 Rifampin
Kumarin türevi antikoagülanlar, dijitoksin, glukokortikoidler,
metadon, metoprolol, oral kontraseptifler, prednizon,
propranolol, kinidin
 Glutetimid
Antipirin, glutetimid, varfarin
 Griseofulvin
Varfarin
* Sekobarbital hariç
OTOİNDÜKTÖRLER




Barbitüratlar
Karbamazepin
Rifampin
Alkol
Enzim İnhibisyonu
İlaç
Metabolizması inhibe olan ilaç(lar)
 Allopurinol, kloramfenikol,
isoniazid
Antipirin, dikumarol, probenesid, tolbutamid
 Simetidin
Klordiazepoksid, diazepam, varfarin
 Dikumarol
Fenitoin
 Disülfiram
Antipirin, etanol, fenitoin, varfarin
 Etanol
Metanol
 Ketokonazol
Siklosporin
 Oral kontraseptifler
Antipirin
 Fenilbutazon
Fenitoin, tolbutamid
 Sekobarbital
Sekobarbital
 Troleandomisin
Teofilin, metilprednisolon
Akımla Kısıtlı Eliminasyon
Gösteren İlaçlar









Karaciğerde tama yakın derecede metabolize edilen ilaçların
metabolizma hızlarını karaciğer kan akımı belirler.
Metabolizma hızları karaciğer kan akımına eşittir.
Karaciğer kan akımının azaldığı durumlarda (örn. kardiyak
hastalıklar) bu ilaçların metabolizmaları yavaşlayabilir.
alprenolol
amitriptilin
desipramin
imipramin
isoniazid
labetalol
lidokain







meperidin
morfin
normeperidin
pentazosin
propoksifen
propranolol
verapamil
Metabolizması Genetik Polimorfizm
Gösteren İlaçlar
Defekt
İlaç
Klinik sonuç
Oksidasyon
Debrizokin (antihipertansif)
Ortostatik hipotansiyon
Oksidasyon
Kodein (analjezik)
Analjezik etkide azalma
Oksidasyon
Mefenitoin (antiepileptik)
Toksisite bulguları
Oksidasyon
Tolbutamid
(oral antidiabetik)
Kardiyotoksisite
Oksidasyon
S-Varfarin (antikoagülan)
Kanama
N-asetilasyon
Hidralazin (antihipertansif)
Lupus benzeri sendrom
N-asetilasyon
İsoniazid (antitüberküloz)
Periferik nöropati
N-demetilasyon
Oksidasyon
Etanol
Flushing, kardiyovasküler semptomlar
O-Demetilasyon Omeprazol (antiülser)
Etkinlikte artma
Ester hidrolizi
Uzamış apne
Süksinilkolin
(nöromusküler blokör)
İlaç Metabolizmasını Etkileyen
Karaciğer Hastalıkları





Alkolik hepatit
Aktif veya inaktif alkolik siroz
Biliyer siroz
Akut viral hepatit
İlaca bağlı hepatit
durumlarında mikrozomal enzimlerle gerçekleştirilen
biyotransformasyon reaksiyonları yavaşlar.
Akımla kısıtlı eliminasyon gösteren ilaçların metabolizması fazla
etkilenmez; çünkü bu ilaçlar karaciğer hücreleri tarafından
çok hızlı metabolize edilirler.
İlaç Metabolizmasını Etkileyen
Diğer Hastalıklar




antipirin
digoksin
metimazol
praktolol
metabolizmaları hipotiroidizmde yavaşlar,
hipertiroidizmde hızlanır.
Biyotransformasyonun
Gerçekleştiği Yapılar
1. Karaciğer
2. Gastrointestinal sistem mukozası ve lümeni
MAO,
mikrozomal ve mikrozomal olmayan enzimler,
konjugasyon
3. Akciğerler
MAO, KOMT, ADE,
enzim çeşitliliği karaciğere yakın, ancak kapasite sınırlı
4. Böbrekler
tubulus epitel hücreleri
sülfatla konjugasyon
Enterohepatik Dolanım
Aşağıdakilerden hangisi Faz II
biyoeliminasyon reaksiyonudur?
2003 Nisan
a. Oksidasyon
b. Epoksidasyon
c. Hidroliz
d. Redüksiyon
e. Glukronidasyon
(Cevap E)
Aşağıdakilerden hangisi ön
ilaçtır?
2003 Nisan
a. Saralazin
b. Kaptopril
c. Enalapril
d. Teprotid
e. Pepstatin
(Cevap C)
Aşağıdakilerden hangisi bir ön
ilaçtır?
2004 Nisan
A) Metildopa
B) Rezerpin
C) Esmolol
D) Klonidin
E) Propranolol
(Cevap A)