Transcript Mitokondri ve Serbest Radikal Metabolizmasi Iliskisi

MİTOKONDRİ VE SERBEST
RADİKAL
METABOLİZMASI
İLİŞKİSİ

Serbest radikaller; bir veya daha
fazla eşlenmemiş elektrona sahip
kısa ömürlü,kararsız,molekül ağırlığı
düşük ve çok etkin moleküller olarak
tanımlanır.
 Aşırı
reaktif bu maddeler diğer
atom ve moleküllerle elektron
alışverişine girerek,onların kimyasal
yapılarını değiştirip kararsız bir
yapı haline getirme eğilimindedir.

Organizmamızda oluşan serbest
radikallerin en önemlileri ve büyük kısmı
oksijenden oluşan radikallerdir.

Moleküler oksijenin toksik etkisi yoktur
ancak aerobik hücre metabolizması
sırasında moleküler oksijen, serbest
oksijen radikallerine dönüşür. Oksijen
molekülünün kısmi indirgenmesinden
reaktif oksijen türleri (ROS) olan
hidroksil (OH˙) radikali ve süperoksit
iyonu (O2˙ ) oluşmaktadır.
 ROS
üretimi hem ekzojen hem de
endojen kaynaklı olabilmektedir.
 Ekzojen
kaynaklar: Hava kirleticiler,
doğal zararlı gazlar (ozon, oksijen),
iyonize ve non-iyonize radyasyon,
ilaçlar, alkol, patojenik bakteri ve
virüsler
 Endojen
kaynaklar: Mitokondrial,
endoplazmik ve nüklear elektron
transport sistemlerinde,
peroksizomlarda, monosit ve
nötrofillerin fagositozu gibi normal
metabolik olaylar sırasında bol
miktarda serbest radikal üretilir.
 Serbest
radikal oluşumu ile
antioksidan savunma mekanizması
arasındaki ciddi dengesizlikte
Oksidatif stres meydana gelir.
 Hücrelerde
en büyük serbest
oksijen radikali kaynağı
mitokondriyal elektron transport
zincirinden sızıntıdır.
 Mitokondriyal
solunum
zincirinin,hücredeki oksijen
radikallerinin esas kaynağı olduğu ve
tüketilen oksijenin yaklaşık % 14’lük kısmının serbest radikallere
dönüştüğü ise ancak 1988 yılında
kesinlik kazanmıştır.
 Mitokondri
iç zarında bulunan
elektron taşıma zincirinden her
dört elektron geçişinde O2
indirgenir ve iki molekül su ( H2O )
meydana gelir.
 Eğer oksijenin indirgenmesi
tamamlanmadan ortama salınırsa
hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil
(OH˙) radikali ve süperoksit radikali
(O2˙ ) oluşur.

Süperoksit radikali (O2˙ )
Moleküler oksijenin indirgeyici bir
ajandan bir elektron alması sonucu
süperoksit radikali (O2˙ ) oluşur.
 Süperoksit, bir serbest radikal olmakla
birlikte kendisi direkt olarak fazla hasar
vermez asıl önemli olan, H2O2 kaynağı ve
geçiş metal iyonlarının indirgeyicisi
olmasıdır. Süperoksit radikali sulu
çözeltilerde H2O2 oluşturmaktadır.
2O2˙ + 2H+ ——SOD————› H2O2 + O2

Hidrojen peroksit (H2O2)
Hidrojen peroksit, oksijenin enzimatik
olarak iki elektron indirgenmesiyle ya da
süperoksitlerin enzimatik veya nonenzimatik dismutasyonu tepkimeleri
sonucu oluşur. Yapısında eşlenmemiş
elektron içermediğinden radikal özellik
taşımaz.
Hidrojen peroksit mikrozom, mitokondri
ve fagositik hücrelerden muhtemelen
esas olarak süperoksit radikali
üzerinden üretilmektedir.

Hidroksil radikali( OH˙ )
Biyolojik sistemlerin tanıdığı en reaktif
tür olan OH˙, su dahil ortamda rastladığı
her molekül ile tepkimeye girer.

Aminoasitler, nükleik asitler, organik
asitler, fosfolipitler ve şekerler gibi
biyokimyasal maddelerin birçoğuyla
reaksiyona girebilir. Hidroksilin
yarılanma ömrü çok kısadır.
 Fe+3’ün
süperoksitle indirgenip Fe+2
olması ve Fe+2 ‘nin H2O2 ile
reaksiyona girerek hidroksil
radikalini oluşturması fenton
reaksiyonu olarak bilinir.
Fe+3 + O2˙ → Fe+2 + O2
Fe+2 + H2O2 → Fe+3 + OH˙ + OHˉ

Doğal enzimler ve glutatyon yetersiz
düzeyde iseler süperoksit ve hidrojen
peroksit ortamda serbestleşmiş halde
bulunan Fe+3 veya Cu+2 katalizörlüğünde
birbirleriyle reaksiyona girerek en güçlü
radikal olan OH˙ molekülünü oluşturur.
Bu reaksiyona Haber-Weis reaksiyonu
denir.
O2˙
Fe+2
+ H2O2 + ————› O2 + OH˙ + OHˉ
 Oksijen
tam indirgenmeden
kompleksten ayrılmaması için sıkıca
tutulur fakat komplekten ayrılırsa
oluşan radikaller bulabildiği her
sistemden elektron kopartmaya
çalışmakta ve özellikle mitokondri
ve hücre membranına lipit
peroksidasyonu yoluyla hasar
vermektedir.
 Membranlarda
lipit peroksidasyonu
meydana gelmesi sonucu membran
permeabilitesi artar.
 Serbest radikallerin etkisiyle
proteinlerdeki sistein sülfidril
grupları ve diğer amino asit
kalıntıları okside olarak
yıkılır,nükleer DNA ve mitokondri
DNA’sı okside olur.

DNA molekülünde pürin ve pirimidin
bazlarında kimyasal değişiklikler ve
kırılmalar meydana gelir.Özellikle
mitokondri DNA’sı histon proteinleriyle
korunmadığı için nükleer DNA’ya oranla
daha fazla mutasyona uğrar.

Elektron taşıma sisteminin elemanı olan
ubikinonun tam indirgenmemesi sonucu
semikinon (QH˙) radikali oluşur.Bu
radikalde hücrede diğer radikallerin
yaptığı etkileri yapar.

Hücrede ve mitokondride serbest
radikalleri temizleyen bazı
antioksidanlar vardır.Mitokondrideki
bazı antioksidanlar;

Mn-SOD(Mitokondriyal süperoksit
dismutaz)
SOD enzimi bir süperoksit molekülünü
oksijene yükseltgeyip diğer süperoksit
molekülünü H2O2’ye indirger.
O2˙ + O2˙ + 2H+
SOD
————› O2 + H2O2

Mn-SOD mitokondride bulunur ve
kofaktörü mangandır. Mn-SOD lar
bakterilerden yüksek yapılı
organizmalara kadar pek çok kaynaktan
izole edilmiştir. Yüksek yapılı
organizmalardan elde edilen tüm MnSOD lar tetramerdir ve her alt ünitede
bir Mn+2 iyonu içerirler. Mn-SOD 96 kDa
molekül ağırlığındadır.
Glutatyon(GSH)
Glutatyon sistein içeren bir tripeptid
olup glutamat, sistein ve glisinden
sentezlenir. Glutatyon hücrelerde en çok
bulunan protein dışı endojen tioldür.
 Ökaryotik hücrelerde GSH’nin %90’ı
sitozolde, %10’u mitokondride, çok azı
da endoplazmik retikulum da
bulunur.GSH, DNA sentezinde ve hasarlı
DNA parçalarının onarılmasında,
metabolik fonksiyonların yerine
getirilmesinde, zehirli maddelerin
inaktif hale dönüştürülmesinde ve
serbest radikallerin olası hasarlarının
önlenmesinde görev yapmaktadır.

α- Lipoik asit (LA)
Lipoik (tioktik) asit, tiol içeren bir
kofaktördür. Antioksidan ve metal
şelatör etkiye sahiptir. Hem LA, hem de
redükte formu dihidrolipoik asidin
(DHLA) her molekülünde iki tiol grubu
bulunur.
 DHLA C ve E vitamini, GSH ve ubikinon
gibi iyi bilinen bazı antioksidanları
radikal veya okside formlarını
indirgeyerek yenileyebilir. α- Lipoik asit
bu özelliğiyle mitokondri ve hücrede
antioksidan savunmaya katkıda bulunur.

Mitokondriyal sitokrom oksidaz
Mitokondriyal sitokrom oksidaz solunum
zincirinin son enzimidir ve süperoksidi
(O2˙) detoksifiye eder.
 Bu reaksiyon fizyolojik şartlarda sürekli
cereyan eden normal bir reaksiyondur.
Ancak çoğu zaman süperoksit (O2˙)
üretimi mitokondriyal sitokrom oksidaz
enziminin kapasitesini aşar ve bu
durumda diğer antioksidan enzimler
devreye girerek süperoksidin (O2˙)
zararlı etkilerine engel olurlar.

NOT:
 Tiroid hormonlarının oluşturduğu
hipermetabolik durumun, hızlanmış
mitokondriyal elektron transportunun
ubikinon bölgesinde süperoksit
oluşumunu artırdığı, oluşan bu süperoksit
radikallerinin hidroksi radikallerini de
içeren birçok reaktif türlerin oluşumuna
öncülük ettiği düşünülmektedir.
 Nikotinin mitokondrial solunum zincirini
kırarak süperoksit anyonunu ve hidrojen
peroksit oluşumunu arttırdığı rapor
edilmiştir.