Transcript sunuyu bilgisayarınıza indirmek için tıklayınız

Antipsikotik İlaçlar
Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAY
Eczacılık Akademisi Bilim kurulu Üyesi
11 Mayıs 2013
TEB & kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı, Kastamonu
Şizofreni
 Birbirinden bağımsız üç temel semptom dizisi ile karakterize bir hastalıktır
I. Psikotik semptomlar
Halüsinasyonlar ve delüzyonlar
II. Ayrışmış (disosiyatif) düşünme bozukluğu
Yaşamla ilgili amaçların kaybı, tutarsızlık (inkoherens), birleştirici (asosiyatif)
düşüncenin bozulması ve sözcük uydurma (neolojizm)
III. Negatif semptomlar
Afektif küntleşme, heyecan ve inisiyatif yokluğu, konuşma fakirliği, sosyal
dürtünün azalması, kişisel hijyene ve görünüşe dikkat etmeme
I ve II pozitif semptomlardır ve artmış dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir
III beyinde yapısal değişikliklerle ilişkili olabilir, dopaminerjik aktivite azlığı söz
konusudur ve klasik nöroleptiklerle kontrol edilemez.
Şizofreni
Akut epizotlar (çoğunlukla pozitif semptomlar ön planda)
tekrarlayıcıdır ve negatif semptomlar ağırlıkta ise şizofrenin
kronikleşme ihtimali daha fazladır.
Farmakolojik kanıtlar şizofreninin nörokimyasında dopamin
aktivitesinde artışın olduğu yönündedir. Bu hastalarda özellikle
limbik sistemde dopamin reseptörlerinde artış saptanmıştır.
Dopaminden başka serotonin ve glutamat gibi diğer
mediatörlerin de şizofreni oluşumuna katkıları vardır.
Şizofreni nörodejeneratif bir hastalık olmaktan çok
nörogelişimsel bir hastalık olarak kabul edilmektedir.
Şizofreni gibi psikotik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan
antipsikotik ilaçlara, nöroleptikler, antişizofrenik ilaçlar veya
major trankilizanlar adları da verilmektedir.
Şizofreni tedavisinin gelişimi
1500’ler öncesi
belirgin bir tedavi yok
1600’lerden sonra
bimarhanelerde toplumdan izole etme
1600-1900
çeşitli şok uygulamaları
1900-1940 arası
insülin şoku, elektroşok
1950
Farmakoterapinin başlangıcı (klorpromazin)
1950-1980
Klasik antipsikotiklerle (KA) tedavi
1980-1990
sülpirid ve amisülpirid gibi II. Kuşak KA
2000’ler
atipik antipsikotikler
2010’dan sonrası
farmakoterapide yeni arayışlar
Edirne Darüşşifası
II. Bayezıt dönemi (1400’lerin sonu)
Akıl hastalıklarının tedavisinde su sesi ve
müzikten yararlanılmıştır.
Mazhar Osman Usman (1884-1961)
1904’te Askeri Tıbbiye’yi bitirdi
1908 ‘de Almanya Münih ve Berlin
Üniversitelerinde nöropsikiyatri eğitimi
aldı.
Yurda dönüşünde seroloji, nöropatoloji,
deneysel psikoloji laboratuarlarını
oluşturarak, Türkiye’de nöro-psikiyatri
dalının kurulmasına öncülük etti.
1927 ‘de Bakırköy Ruh ve sinir
hastalıkları hastanesini kurdu
Nöroleptik (klasik antipsikotik) İlaçlar
Başta şizofreni olamak üzere bazı psikozların tedavisinde kullanılan ve ortak
özellik olarak SSS’de dopaminerjik aşırımı bloke eden ilaçlardır.
Hipnoz veya aşırı bir sedasyon yapmaksızın
Spontan hareketlerde yavaşlama
Çevreye karşı ilgisizlik
Çevreden gelen uyarılara cevap vermede isteksizlik
Heyecansızlık
İnisiyatifte ve merakta azalma
Bu belirtilere rağmen
Motor fonksiyonlar bozulmaz
Bilişsel fonksiyonlar (bellek, zihinden hesap yapma, usa vurma, çağrışım, gerektiğinde
dikkat etme vb.) değişmez
Bilinç bulanıklığı olmaz
Bu ilaçlarla ortaya çıkan tabloya
Psikomotor yavaşlama
Nöroleptik sendrom
Afektif aldırmazlık gibi adlar verilir
Nöroleptikler bilinci bozmadan agresiviteyi azaltan ilaçlardır
Nöroleptiklerin sedatif/hipnotiklerden farkları
Öfori yapmazlar
Psişik ve fiziksel bağımlılık yapmazlar
Antipsikotik etkilerine karşı tolerans gelişmez
Koşullanmış davranışsal reaksiyonları koşulanmamış olanlara göre belirgin
şekilde azaltırlar
Güvenlik aralıkları (terapötik indeksleri) daha yüksektir
Hipnosedatiflerin aksine belirgin antidopaninerjik etkileri vardır
Ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler
Prokonvulsan etkilidirler
Antiemetik etkiye sahiptirler
Nöroleptiklerin genel etki mekanizmaları
Mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolakların limbik sistem ile
prefrontal ve temporal kortekste innerve ettikleri nöronlar üzerindeki D2/D3
tipi postsinaptik dopaminerjik reseptörleri bloke ederler (antipsikotik etki)
Nigrostriatal yolağın innerve ettiği bazal gangliyon nöronlarındaki
postsinaptik dopaminerjik D2 reseptörleri bloke ederler (eskstrapiramidal
yan etkiler)
Presinaptik D2 reseptörleri de bloke ederler. Bu reseptörlerin blokajı
dopaminerjik aşırımı güçlendirir.
Presinaptik D2 blokajı ile antipsikotik etki güçleri arasında ters orantı vardır.
DOPAMİNERJİK YOLAKLAR
Nigrostriatal yolak
Mezokortikal yolak
Tubero-hipofizyal yolak
Mezolimbik yolak
Sınıflandırma
I. Fenotiyazinler
A. Alifatik
Klorpromazin
B. Piperidinli
IV. Diğer (2. Kuşak)
Pimozid
Sülpirid
Amisulpirid
Tioridazin
C. Piperazinli
Flufenazin
II. Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar
Klorprotiksen
V. Atipik Antipsikotikler
Tiotiksen
Loksapin
Zuklopentiksol
Klozapin
Olanzapin
III. Butirofenonlar
Ketiyapin
Haloperidol
Risperidon
Benzperidol
Sertindol
Trifluperidol
Aripiprazol
Ziprasidon
Klorpromazin-1
Antipsikotik etkisi yanında sedatif etkisi de vardır. Sedatif etkisine tolerans
gelişirken antipsikotik etkisine tolerans gelişmez
Sedatif etkisi hipnotiklerden farklıdır: hasta uyuklasa bile uyarılara hemen
yanıt verir
Pozitif pekiştiri yapmaz
Narkotik analjezikler ve hipnotiklerin yaptığı sedasyon ve hipnozisi
potansiyelize eder
Genel anestesteziklerin etkisini potansiyelize eder
Yüksek dozlarda insanlarda ve deney hayvanlarında katatoni (katalepsi)
yapar
Psikostimülanların oluşturduğu öfori, halüsinasyon ve delüzyonu ortadan
kaldırır
Prokonvulsan etkilidir
Bulbustaki kemoreseptör trigger zon üzerine inhibitör etkisi ile antiemetik
Klorpromazin-2
Termoregülatör merkez inhibisyonu ile hipotermi
Hipofizer gonadotropin salıverilmesinin inhibisyonu ile ovulasyonu bozar
(tolerans)
Büyüme hormonu salıverilmesini azaltarak akromegali tedavisinde kullanılır
Güçlü alfa-1 reseptör blokajı ile ortostatik hipotansiyon (tolerans)
Kinidin benzeri etki ile antiaritmik
Güçlü antihistaminik etki
5-HT2 reseptör blokajı
Çizgili kas gevşetici etki (gama motor nöronlar üzerindeki supraspinal
fasilitatör etkiyi baskılayarak)
Antikolinerjik etki (ağız ve boğaz kuruluğu, konstipasyon)
Klorpromazin-3
GI kanaldan %30 absorbe edilir
Plazma proteinlerine bağlanır (%95-98)
KC’de önemli ölçüde presistemik eliminasyon (paranteral yoldan daha etkili)
t1/2 30 saat (presistemik eliminasyon ile %60-70 KC’den safraya itrah)
Kahve ve çay suda çözünmeyen kompleksi şeklinde çöktürür
Oral 200-800 mg/gün (3-4 keze bölünür, Max. Günlük doz 2 g)
Yaşlılarda doz 1/3 veya 1/2 azaltılır
İv verilmez, ven çeperini tahriş eder, im 1 g/gün geçilmez
Çocuklarda rektal yoldan verilebilir. Ancak biyoyararlanımı düşük
olduğundan oral dozun iki katı uygulanır
Ekstrapiramidal yan etkileri vardır
Tiyoridazin
Ekstrapiramidal yan etkileri klorpromazinden daha az
Antikolinerjik etkileri daha güçlü
Antiemetik etkisi az
Kardiyotoksisitesi en yüksek fenotiyazin türevi ilaçtır
Erkeklerde ejekülasyonu güçlü biçimde inhibe eder
> 800 mg gibi yüksek dozlarda sıklıkla pigmenter retinopati yapar
Tedaviye oral 150-200 mg/gün ile başlanır. Doz maksimum 800 mg/güne
kadar çıkabilir. Daha sonra 100-600 mg/gün dozunda idame tedavisine
devam edilir.
Flufenazin
Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazindir
Güçlü antiemetik ve antivertigo etkisi vardır
Ekstrapiramidal sistemi çok fazla etkiler
Sedatif etkisi zayıftır
Sc, im veya po yoldan verilebilir
Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar
Fenotiyazinler D2 güçlü D1 zayıf blokaj yaparken bunlar hem D1 hem de D2
reseptörler üzerine güçlü blokör etki yapar.
Butirofenonların genel özellikleri
Güçlü antipsikotik etki
Antikolinerjik etki yok
Alfa-1 reseptör blokajı zayıf
Sedatif etkileri fenotiyazinlerden zayıf
Belirgin antiemetik etkileri var
Ekstrapiramidal yan tesirler güçlü
Haloperidol
Fenotiyazinlere dirençli psikozlarda kullanılır
Etkisi 4-6 ay gibi çok uzun bir süre sonunda optimuma ulaşır
Şiddetli ekstrapiramidal yan etkilere sahiptir
Sedasyon yapıcı etkisi fenotiyazinlerden de düşüktür
GI kanaldan iyi absorbe edilir
KC’de önemli ölçüde ilk geçişte eliminasyon
t1/2 12-22 saat
Oral yoldan günde 2 kez 2-15 mg dozunda kullanılır. İdame dozu 2-8 mg/gün
Yaşlı hastalarda doz %50 azaltılır
12 yaştan küçük çocuklarda emniyeti belli değil. Kullanılmaz.
Mental retardasyonlu hiperkinetik sendrom ve şizofrenide 100 mg/gün gibi
yüksek dozlarda kullanılır.
Amisülpirid
D2 ve D3 dopaminerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder
Diğer (klasik) nöroleptiklerin etkilediği alfa-1, 5-HT2, H1, D1 ve kolinerjik reseptörleri
etkilemez
Çok yüksek dozlarda bile katalepsi yapmaz
Amfetaminin yaptığı stereotipiyi düzeltmez, aksine artırır
Kronik kullanımda D2 reseptörlerin sayısını değiştirmez iken D1’lerin sayısını artırır,
diğer nöroleptikler bunun tersini yapar
D2’lerin artmayıp D1’lerin artması Tardif diskineziyi önler. Ekstrapiramidal yan etkileri
düşüktür
Antiotistik ve antidepresan etkileri de vardır
Şizofreninin negatif semptomlarını da düzeltebilir.
Prolaktin salgısını artırır (cinsel işlev bozuklukları)
Sitoktrom P-450 sistemi ile etkileşmez
Şizofrenide başlangıç 600-800 mg/gün (im; 2x1). Oral 1.2-1.6 g dozda tedaviye
devam edilir. İdame po 400-800 mg/gün
KE’ları (Hipertansiyon, Gebelik, Böbrek yetmezliği)
Pimozid
Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve daha az ekstrapiramidal yan tesir
yapar
Şizofreninin (-) semptomlarını daha iyi düzeltir
Hepatit yapabilir
Glikozüri yapar
Biyoyararlanımı bireyler arasında 13 misline varan oranda farklılıklar gösterir
t1/2 53 saat
Paranteral kullanılmaz
Günde tek doz kullanılabilir (başlangıç: oral 4-6 mg/gün. Alınan cevaba göre
32 mg/gün’e çıkılabilir. İdame dozu: 4-6 mg/gün)
Haftada 4 gün verilerek (aralıklı) de kullanılabilir
Atipik nöroleptikler
 D2 reseptörler üzerinden oluşan antidopaminerjik etkinliği azaltılmış ve serotonerjik (5-HT2
reseptör blokörü) etkinliği artırılmış ilaçlar.
Bunlar Bazal ganglionlardan çok limbik sistem
nöronlarında bulunan D3 ve D4 reseptörlere
D2’lerden daha çok afinite gösterir ve güçlü
şekilde bloke ederler.
Belirgin derecede
ekstrapiramidal yan tesir
yapmamaları ile klasik
nöroleptiklerden ayrılırlar
Olanzapin
Parkinsonizm ve Tardif
diskineziye neden
olmadıkları gibi Parkinson
tremorunu düzeltici etkileri
vardır
Risperidon
Katalepsi oluşturmazlar
Ketiapin
Şizofreninin hem (-) hem (+)
semptomlarını düzeltirler
Klozapin
Sertindol
Aripiprazol
Ziprasidon
Klozapin
Dopamin D2 reseptörlerine afinitesi oldukça düşüktür.
Dopaminerik D1 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha yüksek afinite ile
bağlanır.
Bu nedenle ekstrapiramidal yan etki şiddeti ve sıklığı da oldukça
düşüktür.
Serotonin 5-HT2A, 5-HT2C ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke eder.
α1 reseptör blokajı ile hipotansiyon,
H1 blokajı ile belirgin sedasyon ve iştah artışına bağlı kilo alımına neden
olur.
Şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomları üzerine etkilidir
En önemli problem agranülositoz ve nötropeni (% 1-2). Çoğu olguda
geri dönüşümlüdür. İlacın zamanında kesilmesi ile kan tablosu normale
döner.
Olanzapin
Etki düzeneği klozapine benzer.
5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri klozapine yakın güçte bloke eder.
D2 reseptörlere afininitesi klozapinden biraz fazla, α1 ve H1 reseptör
reseptör blokajı yapıcı etkisi klozapinden biraz daha düşüktür.
Olanzapin ile tedavide en önemli yan etki hastaların % 29’unda
gözlenen ağırlık artışı ve % 40’ında gözlenen sedasyondur.
Tedavinin ilk 6 haftalık döneminde birçok hastada vücut ağırlığının
%7’si kadar ağırlık artışı gözlenir.
Sedatif etkisi çok belirgin olduğundan ilacın gece yatmadan önce
alınması önerilir.
Konstipasyon ve ağız kuruluğu olanzapin ile tedavide gözlenen diğer
yan etkilerdir.
Ketiyapin
Dopamin D1 ve D2 reseptörleri fazla etkilemez.
Dopamin reseptörlerinden D4 alt tipine afinitesi yüksektir
5-HT2A serotonin reseptörlerini, histaminerjik H1 reseptörleri ve
adrenerjik α1 reseptörleri de bloke eder.
Klozapin ve olanzapinin aksine 5-HT2C serotonin reseptörleri ile
kolinerjik muskarinik reseptörlere bağlanmaz.
Bipolar bozukluk, psikotik depresyon ve impulsif agresyon tedavisinde
de etkili bulunmuştur.
Somnolans ve baş dönmesi en belirgin yan etkiler.
Ortostatik hipotansiyon ve ağız kuruluğu da yapabilir.
Ağırlık artışı klozapin ve olanzapine göre düşük, risperidon ve
ziprasidona göre daha yüksek sıklık ve şiddettedir.
Serum prolaktinini yükseltici etkisi yoktur
Risperidon
Diğer atipiklerden en önemli farklılığı dopamin D2 reseptörlerine haloperidol
kadar yüksek afinitesidir.
5-HT2A ve 5-HT2C, histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 ve α2 reseptörleri de bloke
ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez
D2 reseptörlerine etkili olmasına rağmen tardif diskinezi yapmaz ve EPS
oluşturma potansiyeli oldukça düşüktür. Bunun nedeni serotonerjik
reseptörleri de güçlü biçimde bloke etmesi olabilir.
6 mg/gün üzerindeki dozlarda tipik antipsikotiklere benzer sıklık ve şiddette
tremor, rijidite, akatisia, bradikinezi ve huzursuzluk gibi ekstrapiramidal
ağırlıklı yan etkilere neden olmaktadır.
Serum prolaktininde artış ile cinsel işlev bozuklukları yapar.
Ortostatik hipotansiyon görülmei sıklığı yüksektir. Ortostatik hipotansiyon
senkop ve düşmeye neden olabilecek şiddette gelişebilir
Ziprasidon
D2 reseptörlere haloperidole yakın afinitesi vardır. 5-HT2A ve 5-HT2C
reseptörlerini de bloke eder. 5-HT2A’yı bloke edici oldukça güçlüdür.
Histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik
reseptörleri etkilemez. 5-HT1A reseptörleri üzerine agonistik aktivitesi de
bulunmaktadır.
Dorsolateral prefrontal korteksten dopamin salıverilmesini artırıcı ve zayıf
noradrenalin ve serotonin geri alım inhibisyonu yapıcı etkileri de vardır. Bu
özelliği nedeni ile antidepresan ve anksiyolitik etkilere sahip olduğu
düşünülmektedir.
Antipsikotik ilaçlar içinde ağırlık artışı ile ilişkili yan etki potansiyeli ve şiddeti
en düşük olanıdır.
En sık gözlenen yan etkiler halsizlik, dispepsi, baş dönmesi, konstipasyon ve
bulantıdır. Tedavi gören hastaların % 4-5’inde EKG’de QTc intervalinde uzama
gözlenmektedir.
EKG kontrolü yapmak ve değişiklik halinde hastayı yakından izlemek, gerekirse
ilacı kesmek veya başka bir antipsikotikle değiştirmek gerekir.
Aripiprazol
Faz aşamalarını geçerek tedaviye henüz girmiştir. Kinolon yapısındadır.
Diğer Antipsikotikler genellikle D2 reseptörlerin antagonisti iken aripiprazol
presinaptik ve postsinaptik dopamin D2 reseptörleri üzerine farklı etkilere
sahiptir. Presinaptik D2 reseptörler üzerine yüksek afinite ile kısmi (parsiyel)
agonistik afinite sergilerken postsinaptik D2’leri diğerleri gibi bloke eder.
D3 ve D4 reseptörlere afinitesi düşüktür.
5-HT1A reseptörlere kısmi agonist, 5-HT2A reseptörlerine ise antagonist yönde
afinitesi vardır.
Şizofreni dışında antimanik ve antidepresan aktivitesi de vardır. Bu yönü ile
özellikle bipolar hastalarda etkilidir.
30 mg/günün üzerindeki dozlarda ekstrapiramidal semptom görülmesi sıklığı
artar.
Klasik antipsikotiklerin yan tesirleri
Ekstrapiramidal yan tesirler
Sedasyon
Otonomik yan tesirler
Seksüel disfonksiyon
Nöroendokrin yan tesirler
İlaç kesilmesi sendromu (kolinerjik rebound sendrom)
Hepatotoksisite
Cilt reaksiyonları
Hematolojik bozukluklar
Göz ile ilişkili yan tesirler
Toksik psikoz
Konvülsiyona eğilim
Kardiyotoksik etkiler
Nöroleptik maliny sendromu
Teratojenite
Ekstrapiramidal yan tesirler-1
Bazal gangliyon D2 reseptör blokajına bağlı olarak gelişir
Antidopaminerjik etkisi yüksek, antikolinerjik etkisi düşük ilaçlarda
belirgindir
Piperazinli fenotiyazinler
Butirofenonlar
Tiotiksen
Loksapin vb.
Atipik nöroleptiklerde oldukça düşük veya yoktur
Ekstrapiramidal yan tesirler-2
Akut distonik reaksiyonlar
Akatsia
Parkinsonizm
Tardif diskinezi
Akut distonik reaksiyonlar
Göz, dil, ağız, boyun ve sırt kaslarında devamlı kas spazmı
Birkaç gün veya hafta içinde ortaya çıkar
Reversibldir. Doz azaltılınca hafifler, ilaç kesilince geçer
Benztropin
Biperiden
Trihesifenidril
Difenhidramin
gibi antiparkinson aktiviteye de sahip antikolinerjiklerle kombinasyon ile
düzeltilebilir.
Akatisia
Hastada aşırı hareketlilik ve yerinde duramama ile karakterizedir
Birkaç hafta-aylık tedavi sonrası ortaya çıkar
Doz azaltılıp benzodiazepin gibi sedatifler verilebilir
Düşük doz propranolol de iyi gelir
Bazal gangliyonlar dışındaki DA reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir
Parkinsonizm
Birkaç ay-haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar
Tremor, rijidite, bradikinezi, postür bozukluğu, hipersalivasyon
gibi belirtilerle karakterizedir
Doz azaltılarak veya biperiden-amantadin gibi ilaçlar verilerek
sorun çözülebilir
İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm
Antidopaminerjik ilaçlar (Nöroleptikler, % 40)
Kolinerjik sistemi aktive eden ilaçlar (Fizostigmin)
Rezerpin
Tetrabenazin
Epinefrin
Terbutalin
Teofilin
Lityum
Trisiklik antidepresanlar
Parkinson hastalarının
tremorlarını artırır
Özellikle riski yüksek olan klasik nöroleptikler ile tedavide
Parkinson benzeri ekstrapiramidal semptomların engellenebilmesi
için çok defa antikolinerjik ilaçlarla kombinasyon zorunlu
olmaktadır.
İlaç
Günlük Doz (mg)
Benztropin mesilat
6 mg
Biperiden#
3-12 mg
Bornapirin hidroklorür#
6-12 mg
Orfenadin
400 mg
Prosilidin
10-20 mg
Triheksifenidil
6-12 mg
____________________________________________________
Kayaalp (2001)’den yararlanılmıştır; * Oral yoldan verilen dozlardır; # Türkiye’de reçetelenmektedir.
Antikolinerjik ilaçlar nöroleptikler gibi ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında
onların Parkinson belirtilerine benzeyen yan tesirlerini önlerler.
İlaçla oluşan Parkinson’un önlenebilmesi için en uygun çözüm biperiden gibi
antikolinerjik ilaçlarla kombinasyona gitmek gibi görünmektedir.
Bununla beraber, yukarıda anılan antikolinerjik ilaçların hafif öfori yapıcı ve
aktive edici etkileri vardır ve bu özellikleri nedeniyle kötüye kullanım ve
bağımlılık yapma potansiyelleri vardır (Wells ve diğ., 1989).
Bu ilaçlarla karşılaşılan bir diğer sorun da uzun süreli kullanımlarında bilişsel
fonksiyonlarda bozukluklara neden olmalıdır (Mc Evoy, 1987).
Kabızlık, idrar retansiyonu ve ağız kuruluğu gibi antikolinerjiklere özgü diğer
periferal yan etkiler de (Hershey, 1992) bu ilaçların uzun süreli kullanımını
kısıtlamaktadır.
Dünya Sağlık Örgütü de bu ilaçların kontrolsuz bir şekilde kullanılmamasını
tavsiye etmektedir (Who, 1990).
Antikolinerjiklerle doğrudan bir kombinasyon yerine nöroleptik
dozunun hastaya ve hastalığın şiddetine göre dikkatle ayarlanması
daha iyi bir strateji olabilir.
Dozun ayarlanması mutlaka antikolinerjik kullanılması gereken
durumlarda antikolinerjik dozunun azaltılmasına ve bu ilaçların daha
düşük yan etki riski ile kullanılmasına yardımcı olacaktır.
Daha iyi bir strateji klasik nöroleptiklerin kullanılması gereken
hastalıklarda ekstrapiramidal yan tesirleri çok daha düşük olan ve
ekstrapiramidal yan etki riskini azaltıcı yönde antiserotonerjik
aktiviteye de sahip olan klozapin ve risperidon gibi atipik nitelikli
ilaçların (Casey, 1989; Chouinard ve diğ., 1993; Marder ve Meibach,
1994) tercih edilmesi olabilir.
Tardif diskinezi
3-6 ay veya 1 yıllık tedaviden sonra hastaların % 10-20’sinde oluşan ciddi bir
yan tesirdir
İlaç kesildikten sonra kaybolması özellikle yaşlılarda çok zaman alır. Bazen
kalıcı olabilir
Oluşma nedeni: Bazal gangliyonlardaki D2 tipi postsinaptik DA reseptörlerinin
dansitesinin artması (upregülasyon) ve nörotransmitter DA’e karşı aşırı
duyarlılık gelişmesidir.
İlaca bağlı Parkinsonizmin aynadaki görüntüsüdür
Antikolinerjik eklenmesi Parkinsonizmi düzelttiği halde Tardif diskineziyi daha
da kötüleştirebilirler
Klozapin gibi atipik ilaçlar Tardif diskineziyi düzeltir veya bunlarla tedavide
Tardif diskinezi olmaz
Hungtington hastalığını taklid eder. Ayırıcı tanısı zordur (Yüz, dil, dudak ve
mandibula kaslarında diskinezi ve tikler. Sonra boyun, gövde, ekstremiteler
ve parmakları ilgilendiren kore benzeri hareketler
Tardif diskinezinin sıklık ve şiddetini artıran durumlar
> 60 yaş
Kadın olma
Tedavinin başlangıcında Parkinsonizm, akut akatisia veya akut distoni
gösterenler
Negatif semptomların egemen olduğu veya organik beyin zedelenmesi
olan şizofreniklerde
İlaç dozunun yüksek tutulması
İlacın kesintili uygulanması
Antikolinerjiklerin birlikte kullanımı
Tedavisi için: Verapamil ve diltiazem gibi Ca2+ antagonistleri ve E
vitamini ile bir miktar başarı elde edilmiştir
Sedasyon
Genellikle tolerans gelişir
Fenotiyazinlerle ve loksapin ile sık görülür
Otonomik yan tesirler
Alfa reseptör blokörü özelliği olan fenotiyazinlerde, klorprotiksen ve
klozapinde belirgin
Ortostatik hipotansiyon (paranteral kullanımda daha belirgin)
Antikolinerjik etkiler
Ağız kuruluğu
Boğaz kuruluğu
Konstipasyon
Görme bulanıklığı
Taşikardi
Palpitasyon
İdrar retansiyonu
İleus
Seksüel işlev bozuklukları
Özellikle alfa reseptör blokörlerinde ve tioridazinde
Ejekülasyonun inhibisyonu ve sekonder empotans gelişimi ile karakterizedir
Mezensefalon ile limbik sistemi birbirine bağlayan dopaminerjik liflerden
oluşan mezolimbik yolak ve bu yolakta etkili olan dopamin seksüel ilgi ve
istek ile ilişkili önemli bir nörotransmitterdir.
Cinsel isteğin ikinci evre olan uyarılmayı tetikleyebilmesi için mezolimbik
yolağın ve dopaminin yeterince aktif olması gereklidir.
Nöroendokrin yan tesirler
Hipotalamik dopaminerjik sistem üzerine etki ile
Seks hormonu salgısını inhibe ederken
Prolaktin salgısını artırır
Kadınlarda
amenore ve menstrüel bozukluklar
galaktore
Erkeklerde
jinekomasti
ödem
kilo artışı
libido kaybı
İlaç kesilmesi sendromu
(Kolinerjik rebound sendrom)
Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı fiziksel bağımlılık yapmamakla
beraber bazı nöronlarda adaptif değişikliklere neden olabilir
Özellikle antikolinerjik etkinliği fazla olanlarda ilacın ani kesilmesi
bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk, uykusuzluk ve terleme gibi
belirtilerle karakterize bir kesilme sendromuna neden olabilir
İlacın kademeli kesilmesi önleyici olabilir
Oluşan sendromda atropin tedavisi yararlı olabilir
Hepatotoksisite
Özellikle klorpromazin ve benzeri alifatik fenotiyazinler ile oluşur
Muhtemelen allerjik bir mekanizma söz konusudur
Hepatotoksik reaksiyon (kolestatik sarılık) % 0.5
Genellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde görülür
Cilt reaksiyonları
Ürtiker
Makülopapüler döküntüler
Stevens-Johnsson sendromu
Fotosensitizasyona bağlı ciltte koyu renkli pigmentasyon (Alifatik
fenotiyazinlerde daha yüksek)
Hematolojik bozukluklar
Özellikle fenotiyazin grubu klasik nöroleptiklerde görülür
Lökopeni
Agranülositoz (nadir)
Fatal aplastik anemi (nadir)
Göz ile ilgili yan tesirler
Kornea ve lenste opasiteler (nadir)
Konjonktival melanozis
Pigmenter retinopati ve irreversibl görme bozukluğu
(Tioridazin > 800 mg dozda)
Toksik psikoz
Antikolinerjik etkiye bağlı olarak ortaya çıkar
Nadir görülür
Konvulsiyona eğilim
Özellikle fenotiyazin türevlerinde gözlenir
Epilepsi eşiğini düşürürler
Epileptiklerde nöbetlerin ağırlamaşına neden olurlar
Kardiyotoksik etki
Tiyoridazin ile tedavide aritmiler görülebilir
Ziprasidon EKG’de QTc aralığını uzatır
Nöroleptik maliny sendrom
Fenotiyazin türevleri ve butirofenonlarla nadir olarak gözlenir
Kaslarda rijidite, akinezi, hipertermi, bilinç bulanıklığı ve
otonomik disfonksiyon
1988’e kadar 60 olgu bildirilmiştir
Paranteral dantrolen ile tedavi edilir
Teratojenite
Plesentayı aşıp fötal dolaşıma geçebilirler
Emzirenlerde ise süte geçerler
Ciddi teratojenite bildirlmemiş olmakla beraber doğuma 1-2
hafta kala nöroleptik kullanımı kesilmelidir
Atipik antipsikotiklerin karşılaştırmalı yan etkileri
KLO
RISP
OLAN
KET
ZIP
ARIP
EPS
+
+
++*
+
+*
+
+
+*
+
TD
+
+ veya +
+?
+?
+?
+?
+
+
+*
Somnolans
+++
+
+++
++ veya
+++
Antikolinerjik
etkiler
+++
+
+
+
+
+
Ortostatik
hipotansiyon
+++
++
+ veya
++
++
+
+
Kilo artışı
+++
+
+++
+
+
+
Prolaktin
artışı
+
+++
+ veya +
+
+
+
+++ = belirgin, ++ = orta, + = hafif, + = minimal ya da yok; *Doz bağımlı
EPS = ekstrapiramidal semptomlar, TD = tardif dyskinezi.
Adapted and modified from: JM Ryan. CNS LTC, 2003.; Fuller, 2009; Citrome Clin Schiz Related Psychosis 2011.
Klasik antipsikotikler ile advers (ters) etkileşmeler
Amiodaron + KA’ler  şiddetli ventriküler aritmi
Pentobarbital + Haloperidol (IM)  ölüm
Beta bloker + Haloperidol  kardiyak arrest
Klonidin + KA’ler  şiddetli hipotansiyon ve delirium
Domperidon + KA’ler  ekstrapiramidal (EPS) yan etkilerde belirgin artış
Fluoksetin + Haloperidol veya Pimozid  ciddi EPS artışı (SSRI olarak
alternatifler sitalopram veya sertralin olabilir)
Levodopa + KA’ler  EPS artış
Metildopa + haloperidol  EPS artış
Metoklopramid + KA’ler  EPS artış
Polimiksin + KA’ler  solunum depresyonu riski
H2 blokörler (Terfanadin) + KA’ler  ciddi kardiyovasküler yan etkiler (senkop,
ventriküler aritmiler, uzamış QT intervalleri)
KLOZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Klozapin ile etkisi
artanlar
Antihipertansifler
Klozapin ile etkisi
azalanlar
Valproik asid
Klozapin’in etkisini
azaltanlar
Simetidin
Fenitoin
Rifampisin
Klozapin’in etkisini
artıranlar
Fluoksetin
Fluvoksamin
Paroksetin
Fenobarbital
Sertralin
Risperidon
Klozapin ile advers (ters) etkileşmeler
Bazı antibiyotikler (sefalosporinler, klindamisin, linkomisin, sulfonamidler, trimetopirim,
izoniazid, rifampisin, dapson, metronidazol, siprofloksasin, nalidiksik asid, nitrofurantoin,
kloramfenikol ve vankomisin)  ciddi lökopeni ve nötropeni riski
Eritromisin  uzun süreli kullanımda epilepsi eşiğinde düşme
Klasik antipsikotikler  agranülositoz riskinde artış
Benzodiazepinler  ciddi hipotansiyon ve solunum depresyonu
İndometazin  agranülositoz riskinde artış
Penisillamin  agranülositoz riskinde artış
Risperidon  agranülositoz riskinde artış
Sertralin  klozapin intoksikasyonu olabilir
OLANZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Karbamazepin verilmesi olanzapinin vücuttan atılımını
hızlandırarak antipsikotik etkisini bir miktar azaltabilir
KETİYAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Ketiyapin ile etkisi
artanlar
Lityum
Ketiyapin ile etkisi
azalanlar
Ketiyapin’in etkisini
azaltanlar
Tanımlanmış bir
etkileşime ulaşılamadı
Tiyoridazin
Barbitüratlar
Karbamazepin
Fenitoin
Rifampisin
Ketiyapin’in etkisini
artıranlar
Eritromisin
Ketokonazol
Sertindol ile advers (ters) etkileşmeler
Tiyoridazin ile QT intervalinde uzama
Astemizol ile QT intervalinde uzama
Antiaritmik ilaçlar ile QT intervalinde uzama
Terfenadin ile QT intervalinde uzama
Trisiklik antidepresanlar ile QT intervalinde uzama
Sistemik ketokonazol ve itrokonazol ile sertindol kullanımı kontrendike (güçlü
CYP3A4 enzim inhibisyonu nedeniyle)
Kinidin ile QT intervalinde uzama ve ciddi intoksikasyon riski
Aritmi ve ani kardiyak ölümler nedeni ile sertindol kullanımı askıya alınmıştır.
Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-1
Şizofreni (primer)
Hastanın zaptedilmesinin zorluk arz ettiği akut psikotik reaksiyonlar
(deliryum, aşırı öfke reaksiyonu vb.)
Akut mani (Lityum etkisi geç çıktığından Lityum etkisi çıkana kadar
Lityum ile tedavinin başlangıcında)
Madde bağımlılarında kesilme sendromu esnasında ortaya çıkan
ajitasyon ve deliryum durumlarının tedavisi (paranteral yoldan
diazepam ile birlikte, tansiyona dikkat)
Anksiyete (bilinen anksiyolitiklere yanıt alınamayan bazı dirençli
olgularda sınırlı olarak)
Şizoafektif bozukluk (hastada şizofreni veya afektif hastalıktan
hangisinin olduğunun ayırdedilemediği durumlar)
Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-2
Organik beyin sendromu
Bulantı, kusma, vertigo
Hipertermide analjeziklere yardımcı olarak (paranteral)
Preanestezik medikasyon (Nörolept anestezi)
Paranoya ve paranoid sendrom
Major depresyon (antidepresanlarla cevap alınamayan olgular)
Otizm
Tourette sendromu ve Hungtington koresi
Dinlediğiniz için teşekkürler…