Transcript sunuyu bilgisayarınıza indirmek için tıklayınız

Madde Bağımlılığın Farmakoterapisi
Prof.Dr. Tayfun Uzbay
Eczacılık Akademisi Bilim Kurulu Üyesi
11 Mayıs 2013
TEB & Kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı, Kastamonu
İlaçla tedavi (farmakolojik tedavi= farmakoterapi)
Radikal (kökten) tedavi
Etkeni belli bakteriyel enfeksiyonların antibiyotik kullanımı ile
tedavisi. Hastalık tamamen geçer.
Semptomatik (palyatif) tedavi
Parkinson, diyabet, hipertansiyon, şizofreni
İlaç sürekli olarak kullanılmak zorunda, kesildiğinde hastalık
yeniden başlar.
Çok kompleks bir süreçtir
Madde bağımlılığı
Madde arayışı davranışı
Maddelerin koşullanmış
uyarı oluşturucu etkileri
Maddelerin kendilerini ayırt
ettirici etkileri
Maddelerin pozitif
pekiştirici etkileri
Öfori
Anksiyetenin
giderilmesi
Davranışsal
mekanizmalar
Fonksiyonların
güçlenmesi
Nöronal
mekanizmalar
Modüle edici
mekanizmalar
Sosyal
faktörler
Genetik
faktörler
Yoksunluktan
korunma
Dopamin
Serotonin
GABA
Glutamat
Adenozin
Nitrik oksid (?)
Agmatin (?)
Tedavi üç aşamalıdır:
1. Aşama: Hasta bağımlılığının tedavi edilebileceği özel bir kliniğe
yatırılır.
2. Detoksifikasyon (temizlenme) dönemi: Kullanılan madde
tamamen kesilir. Yerine koyma tedavisi ve yoksunluk
sendromunun şiddetini hafifletmeye yönelik farmakoterapi
uygulanır.
3. Rehabilitasyon dönemi: Madde kullanımına neden olan ve/veya
zemin hazırlayan psikolojik ve sosyal problemlerin çözülmesine
çalışılır. Bu dönem yıllarca sürebilir. Bu dönemde nüksleri
önlemeye yönelik farmakoterapi eklenebilir.
Madde bağımlılığı tedavisinde iki kritik nokta vardır
Yoksunluk krizinin önlenmesi
Yoksunluk krizinin kontrolü madde bağımlılığının tam olarak tedavi
edilmesi anlamına gelmez. Çünkü:
a) Yoksunluk krizini geçirmek veya kontrol etmekle kişinin madde arayışı
davranışının tamamen ortadan kaldırılması sağlanamaz.
b) Yoksunluk krizinin kontrolünde kullanılan ilaçlar bağımlılık yapıcı maddelerle
aralarında çapraz bağımlılık olan ajanlardır. Sonuçta yoksunluk krizinin
kontrolü bir yerine koyma tedavisi gibidir.
Nüksün önlenmesi (madde özleminin giderilmesi ile doğrudan
ilişkili)
Madde bağımlılığı tedavisinde güncel farmakoterapi
Doğrudan madde bağımlılığı tedavisinde kullanılan ilaçlar
Başka endikasyonlar için kullanılan ancak yoksunluk
sendromunun şiddetinin hafifletilmesine yardımcı olabilecek
ilaçlar
Antidepresanlar
Antipsikotik ilaçlar
Opioid bağımlılığı
Metadon ve buprenorfin en çok tercih edilen ilaçlardır.
Buprenorfin daha etkili olmakla beraber metadon kadar tercih
edilmemektedir.
Morfin ve heroin gibi maddeler ile çapraz bağımlılık gösterirler ancak
daha uzun etki sürelidirler ve daha düşük şiddette fiziksel bağımlılık
oluştururlar.
Naltrekson gibi opioid antagonistleri de bu dönemde opioid özlemini
gidermek için kullanılabilir. Ancak naltreksonun yoksunluk sendromunu
hafifletici veya önleyici yardımcı ilaçlar ile birlikte verilmesi gereklidir.
Tek başına verildiğinde yoksunluk sendromunu daha da
şiddetlendirebilir.
L-alfa-asetil metadol (LAAM) metadonun daha uzun etkili bir formudur
ve opioid bağımlılığında bazı çalışmalarda metadondan daha etkili olarak
metadon yerine kullanılmıştır.
Opioid bağımlılığı
Buprenorfin ve naloksonun bir kombinasyonu da üretilerek opioid
bağımlılarının tedavisine sunulmuştur.
İlaç ülkemizde de kullanım için izin almıştır. Sublingual olarak kullanılan
buprenorfin/nalokson kombinasyonu opioid bağımlılarının tedavisinde
etkili olmuştur (Orman ve Keating, 2009)
Buprenorfin mü opioid reseptörlerinin parsiyel agonisti ve kapa
reseptörlerin zayıf antagonistidir.
Fransa’da 1996’dan buyana opioid bağımlılığının tedavisinde
kullanılmaktadır.
Tek başına sublingual formu da tedavide kullanılmaktadır.
Alkol bağımlılığı
Aralarındaki çapraz bağımlılıktan yararlanılarak benzodiazepinler ile
detoksifikasyon yapılabilir.
Disulfiram (antabus) gibi alkolün metabolizmasını inhibe ederek
asetaldehidin tiksindirici ve istenmeyen etkilerinin presipite edilmesi,
hekim kontrolü dışında kullanılması tehlikeli olabilecek bir yöntemdir.
Haloperidol, fenazepam ve lityum hidroksibutirat üçlü kombinasyonunun
deney hayvanlarında alkol tercihi ve tüketimini büyük ölçüde
azaltmasından hareketle bazı ülkelerde bu tip üçlü kombinasyonun
tedavideki etkinliği araştırılmaktadır.
Αlfa 2-agonist klonidin yoksunluk sendromunun kontrolünde yardımcı
olabilir.
Alkol bağımlılığı
Akamprosat (kalsiyum asetilhomotaurinat) 1990 yılından buyana özellikle
Avrupa’da alkol bağımlılığının tedavisinde denenen ve kullanılan bir ilaçtır.
Yakın tarihlerde ülkemizde de kullanıma sunulmuştur.
Beyinde GABA benzeri etkiler oluşturduğu ve glutamaterjik sistemde
özellikle NMDA aracılı stimülasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları akomprosatın insan alkoliklerde
özellikle alkolü şiddetle arzulamayı (crawing) ve alkol bırakma sonrası
nüksleri (relaps) ciddi yan etkiler oluşturmaksızın azalttığına işaret
etmektedir (Sass ve ark., Arch Gen Psychiatry, 1996; Whitworth ve ark., Lancet, 1996).
Psikostimülan bağımlılığı
Bu tip bağımlılarda izlenebilecek standart bir yol olmamakla beraber, bazı
kaynaklarda bromokriptin ve amantadin gibi dopaminerjik agonistler
önerilmektedir. Buradaki strateji dopaminerjik agonistlerin kokain veya
amfetamine karşı şiddetli özlemi azaltıcı etkilerinden yararlanmaktır.
Desipramin ve bupropion gibi antidepresanlar da stimulan yoksunluğu
esnasında gelişen depresyonun ve ilaç özleminin giderilmesinde etkili
olabilmektedir.
Bromokriptinin alkol özlemini ve tüketimini azalttığı ve bazı alkol yoksunluk
sendromu belirtilerine iyi geldiğine işaret eden yayınlar da yapılmıştır.
Kokain bağımlılığının tedavisinde metadon denenmiş, fakat etkili
bulunmamıştır.
Aşı çalışmaları umut vericidir (Faz II)
Nikotin bağımlılığı
Nikotin bağımlılığının tedavisine yönelik olarak dopaminerjik bir agonist
olan bupropion ve parsiyel bir nikotinik reseptör antagonisti olan
vareniklinin gerek sigara içme özlemini azaltmada, gerekse yoksunluğun
ve nükslerin önlenmesinde etkili olduğuna işaret eden klinik veriler
mevcuttur.
Nikotin bağımlılığının önlenebilmesi veya kontrol edilebilmesi için aşı
çalışmaları da yapılmış ve gerek deney hayvanlarında (Pentel ve ark., 2000),
gerekse klinikte (Hatsukami ve ark., 2005) başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Aşı ile ilişkili olarak insanlarda Faz II çalışmalarına kadar gelinmiştir.
Nikotin yerine koyma tedavisi
Bunun için vücuda yapıştırılabilen bantlar, nikotin sakızı veya nazal spreyi
gibi nikotin taşıyıcı sistemler kullanılır.
Ağır sigara içicilerinde sigaranın kesildiği erken dönemlerdeki şiddetli
yoksunluk belirtilerinin kontrolünde oldukça etkilidir.
Nikotin yerine koyma tedavisinde sakız kullanıldığı durumlarda en önemli
sorun kan nikotin seviyesinin yeterli düzeyde tutulamamasıdır. Bu nedenle
nikotin taşıyıcı kontrollu salınım bantların tek başına veya sakızla birlikte
kullanılması gerekir (Fagerström ve ark., 1993).
Sakız ve bandın yanı sıra nikotin nazal spreyi de geliştirilmiş ve onay
alarak kullanıma sunulmuştur (Sutherland ve ark., 1992).
Nikotin yerine koyma tedavisinde en etkili taşıyıcı sistem nazal spreydir.
Ondan sonra kontrollü salınım bantları ve sakız gelmektedir (Silagy ve ark.,
1994).
Beyin endokanabinoid sistemi ve bağımlılık tedavisi
Endokanabionid sisteminin nikotin, opiyatlar, alkol ve kokainin öforizan ve
pozitif pekiştirici etkilerinden sorumlu olduğu hipotezinden (Onaivi, 2008)
yola çıkılarak kanabinoid antagonistlerinin bağımlılık tedavisinde
kullanılabileceği düşünülmüştür.
Kanabinoid CB1 reseptör antagonisti rimonabant bu amaçla çeşitli
bağımlılık türleri ile ilişki deneysel çalışmalarda denenmiş ve olumlu
sonuçlar elde edilmiştir (Carai ve ark., 2005).
Rimonabant ‘ın klinik kullanımda intihar riskini artırdığı iddiaları bu ilacın
daha ileri çalışmalarda denenmesinde önemli bir sorun oluşturmuştur.
Bugün için rimonabantın kullanım güvenliği halen tartışmalıdır.
İlaç endüstrisinin Sanofi-aventis, Merck, Pfizer ve Solvay gibi önemli
firmaları özellikle rimonabant üzerindeki klinik çalışmaları
durdurmuşlardır.
Yeni hedefler neler olabilir? NMDA-NO sistemi
Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001
NOS inhibisyonu yoksunluk sendromunu hafifletir
NO madde bağımlılığının oluşumu ve sürdürülmesinde önemli bir nöromodülatör olabilir
Effects of 7-NI on total ethanol withdrawal score in Wistar rats
* p< 0.05 significantly different from vehicle
Total Ethanol Withdrawal Score
30
25
20
15
10
*
*
5
0
*
*
*
*
*
1/2
2
4
Observation Intervals (h)
Vehicle
7-NI 40 mg/kg
*
6
7-NI 80 mg/kg
Uzbay ve diğ., Life Sci., 1997
Gr o u p
Gr o u p
Gr o u p
Gr o u p
( Cont r ol r at s ) Sal i ne
( C o n t r o l r a t s ) L-N A M E
( A l c o h o l i z e d r a t s ) S a l i n e **
( A l c o h o l i z e d r a t s ) L-N A M E #
2
*
L-C i t r u l l i n e
C o n c e n t r a t i o n (uM)
3
1
2
3
4
1
0
Bef or e
EW
[ 0-1]
[ 1-2]
[ 2-3]
[ 3-4]
[ 4-5]
Af t e r E W ( h )
Figure: The extracellular levels of L-citrulline (mM) in the striatum of control and alcoholized rats during withdrawal of ethanol.
Data are expressed as mean  s.e.m. Intraperitoneal saline or L-NAME (60 mg/kg) injections were given 30 min before the
substitution of ethanol (n= 6 for each group; EW= ethanol withdrawal; * p<0.05, Kruskal-Wallis Analysis of Variance, Dunn’s
Multiple Comparison test; ** p< 0.0001, compared with saline treated control rats by two way ANOVA; # p<0.0001, compared
with L-NAME treated alcoholized rats by two way ANOVA).
Gören ve diğ., Neurochem Res., 2001
Uzbay ve diğ., Drug Alcohol Depend, 2004
Fig. cGMP levels in cerebral cortex, striatum and hippocampus
during chronic ethanol consumption and ethanol withdrawal (*p <
0.05, significantly different from control, Dunnett's test; n= 8 for
each group; EtOH=ethanol).
Table 1
NOx and MDA levels of alcoholic subjects in several times of
withdrawal period
Taken time the blood samples
after withdrawal
NOx (μmol/L)
MDA (μmol/L)
Control
31.57 ± 5.78 (n=14)
0.6 ± 0.03 (n= 11)
9-23 hrs (n= 20)
60.69 ± 7.37*
1.73 ± 0.18*
24-36 hrs (n= 11)
71.23 ± 1.77*
1.63 ± 0.36*
37-60 hrs (n= 9)
58.65 ± 11.39*
1.85 ± 0.36*
* p< 0.05 significantly different from control
Yüksel ve diğ, , Pharmacopsychiatry, 2005
Yeni hedefler neler olabilir? Agmatin ve agmatinerjik sistem
Agmatinergic synapse
Uzbay, Neurosci Biobehav Rev, 2012
Agmatin
Sıçanlarda alkol yoksunluk sendromunu
da hafifletiyor, Uzbay ve ark., Behav Brain Res, 2001
Farelerde morfinin analjezik etkisini
potansiyelize ediyor, Yeşilyurt ve Uzbay,
Neuropsychopharmacology, 2001
Farelerde kafeinin stimülan etkilerini
bloke ediyor, Uzbay ve ark., 2010
Farelerde alkolün stimülan etkilerini
bloke ediyor, Ozden ve ark., Eur J Pharmacol2011
Sıçanlarda PPI’u bozarak psikozu taklit
eden model oluşturuyor, Uzbay ve ark., 2010
Agmatinin düşük dozlarında belirgin
nöroprotektif etkileri vardır, Uzbay, Neurosci
Biobehav Rev, 2011
(Maddelerin beyinde yaptığı hasarı düzeltebilir mi? Kendisi
bağımlılık yapar mı?)
Arıcioglu-Kartal ve Uzbay, Life Sci, 1997
Alkol yoksunluğu semptomları üzerine antidepresanların etkileri
Lokomotor
Hiperaktivite
Ajitasyon
Stereotipi
Islak köpek
silkinmesi
Tremor
Odiyojenik
nöbetler
↓↓
↓
↓↓↓
↓↓
↓↓
↓↓↓
↓↓
0
0
↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓
↓↓
↓↓
↓↓
↓↓
Essitalopram
↓
↓↓
↓↓↓
↓
Venlafaksin
0
0
0
0
0
↓
Fluoxetine
Tianeptine
St. John Wort
0= etkisiz;
hafif etkili;
-
orta etkili;
-
0
yüksek etkili; -: değerlendirme yapılmadı
fluoksetin = tianeptin > hiperikum ekstresi > essitalopram > venlafaksin
Uzbay, Alcohol Alcohol, 2008
Alkol yoksunluğu semptomları üzerine atipik antipsikotiklerin etkileri*
Table 8- Comparative effects of atypical antipsychotics on the signs of EWS in rats.
________________________________________________________________________________________________
Drugs
Ethanol Withdrawal Signs
LH
Agit.
Ster.
Trem.
AP
AG
TS
WDS
AS
____________________________________________________________________________________
Clozapine
↓↓↓
0
↓↓
↓↓
-
-
↓↓↓
↓↓↓
Olanzapine
0
0
↓
0
↑
↑
0
↓
Risperidone
↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓
-
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
-
Quetiapine
↓↓
↓↓↓
↓
↓
-
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
-
0
0
Ziprasidone ↓↓
↓↓↓
↓
↓
↓
↓↓↓
↓↓
________________________________________________________________________________________________
LH: Locomotor hyperactivity; Agit.: Agitation; Trem.: Tremor; AP: Abnormal posture; AG: Abnormal gait; TS: Tail-stiffness; WDS: Wet dog
shake; AS: Audiogenic seizure; - : Not evaluated; 0: Ineffective; ↓: Mild inhibitory effect; ↓↓: Moderate inhibitory effect; ↓↓↓: High
inhibitory effect; ↑: Stimulatory effect
risperidone = quetiapine > ziprasidone > klozapine > olanzapine
Uzbay, Alcohol Alcohol, 2011
Dopaminerjik Yolaklar
Nigrostriatal
Yolak
Mezokortikal
Yolak
Tubero-hipofizyal
Yolak
Mezolimbik
Yolak
Bağımlılık farmakoterapisinde radikal çözüm için temel yaklaşımlar
Madde bağımlılığı= Ters adaptasyon
Nörodejenerasyonun
inhibisyonu
Nöronal hasar
Nörodejenerasyon ve apoptozis
Tedavi
yaklaşımları
Rejenerasyonun
stimülasyonu
Çıkarımlar
Madde bağımlılığından, sürekli madde kullanımına bağlı sinaptik
değişiklikler (yeniden modellenme/ ters adaptasyon) sorumlu
olabilir.
Nörodejenerasyonu yavaşlatmaya veya önlemeye yönelik
yaklaşımlar semptomatik destek sağlayabilir.
Bozulan nöroplastisiteye bağlı sinaptik iletim patolojisi sonucu
ortaya çıkan yeniden modellenmenin (veya ters adaptasyonun) eski
haline çevrilebilmesi veya önlenebilmesi hastalığın kökten tedavisini
olanaklı kılabilir.
Antidepresanların ve atipik antipsikotiklerin yosunluk sendromu
üzerine olumlu etkileri dikkate alınmalıdır.
Araştırma stratejileri kökten tedaviye yönelmelidir.
Daha fazla bilgi için…
Dinlediğiniz için teşekkürler