Transcript 2 A - Prof.Dr. Hatice Güz Psikiyatrist

Sosyal Anksiyete Bozukluğunun
Farmakoterapisi
Prof. Dr. Hatice Özyıldız Güz
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi
48. ULUSAL PSİKİYATRİ KONGRESİ
BURSA
Ana Başlıklar
• SAB tedavisinde yanıt ve remisyon neye göre
değerlendirilir?
• SAB’nun farmakoterapisinde kullanılan ilaçlar
nelerdir ve hepsi aynı etkinlikte midir?
• SAB’nun tedavisinde direnç gelişiminde
izlenecek yollar nelerdir?
Tedaviye yanıt ve remisyona
nasıl karar verilir?
Tedaviye yanıt ve remisyon
Tedaviye yanıt
• KGİ-Hastalığın İyileşmesi Ölçeği
– 1 puan (çok iyileşti)
– 2 puan (oldukça iyileşti)
Remisyon
• KGİ-Hastalığın Şiddeti Ölçeği
– 1 puan (normal, hasta değil)
– 2 puan (sınırda hasta)
Bandelow 2008
Tedaviye Yanıt
Tüm anksiyete bozuklukları için iyileşme;

Toplam ölçek puanında %50’den fazla düşme

4-6 hafta tedaviye yanıt vermezse ilaç değişimi

Kısmi yanıt varsa 4-6 hafta daha tedaviye devam
Remisyon ölçütleri
• Anksiyete ve depresif belirtiler olmamalı ya da en az
düzeyde olmalı
– HADÖ puanı: ≤ 7-10
– HDDÖ puanı: ≤ 7
• İşlevsellikteki bozulma düzelmeli
– SYÖ puanı: ≤ 1
Ballenger 1999, 2001; Doyle ve Pollack 2003,Pollack 2008
Düzelme-İyileşme
Düzelme (remisyon)
• Hiçbir sosyal korkunun kalmaması
• DSM-IV kriterlerini karşılamama
İyileşme (recovery)
• Anksiyetenin ortadan kalkması?
• İşlev Kaybı
Remisyon ölçütleri
• Sosyal durumlardan korku ve kaçınma olmamalı ya da
hafif düzeyde olmalı
– LSAÖ puanı: ≤ 30
Ballenger 1999, 2001; Doyle ve Pollack 2003, Pollack 2008
Tedaviye Yanıt
•Klinik global iyileşme ölçeği: 1 veya 2
•LSFÖ’nde % 25 azalma olması
Blanco et al.2003 Pharmacological treatment
of social anxiety disorder:A meta analysis
SAB’da Remisyon
30 altı
30-50
60>
SAB yok veya remisyon
Genelde yaygın olmayan SAB
Yaygın tip SAB
Araştırmalarda 60 ve üstü hasta grubu
70<
Orta şiddette SAB
70-90
Belirgin hasta
90 >
Şiddetli hasta
Liebowitz et. al. 2005
İYİLEŞME
Bruce et al.2005
İYİLEŞME ORANI?
Vriends et al.2007 Recovery from social phobia in the community and its predictors:
Data from a longitudinal epidemiological study
Tedavide Prediktörler
•
•
•
•
•
•
•
•
Başlangıç yaşı
Hastalık süresi
Hastalığın şiddeti
Alt tip
Aile öyküsü
Eş tanı
Kişilik bozukluğu
Erkek cinsiyet
Mululo ve ark. 2012
Farmakolojik ajanların
hepsi aynı etkiyi gösterir mi?
Anksiyete Bozukluklarında Kanıt Kategorileri
Kanıt kategorisi
A.
Kontrollü çalışmalardan tam kanıt
B.
Kontrollü çalışmalardan sınırlı pozitif kanıt
C.
Kontrollü olmayan çalışmalardan kanıt ya da olgu bildirimi/uzman
görüşü
C1. Kontrollü olmayan çalışmalar
C2. Olgu bilirimi
D.
Tutarlı olmayan sonuçlar
E.
Olumsuz kanıt
F.
Kanıt yokluğu
Bandelow ve ark. 2008
Anksiyete Bozukluklarında Kanıt Düzeyleri
Önerilen düzey
1. A kategorisi kanıtı ve iyi risk-yarar oranı
2. A kategorisi kanıtı ve orta derecede risk-yarar oranı
3. B kategorisi kanıtı
4. C kategorisi kanıtı
5. D kategorisi kanıtı
Bandelow ve ark. 2008
İlacın grubu
İlaç adı
Kategori
SSRI
Essitolaopram
Paroksetin
Sertralin
Fluvoksamin
Sitolopram
Fluoksetin
Venlafaksin
Fenelzin
Klonazepam
Gabapentin
Moklobemid
A
A
A
A
B
D
A
A
B
B
D
SNRI
MAOI
Benzodiazepin
Antikonvülzan
RIMA
Önerilen derece Önerilen doz
1
1
1
1
3
5
1
2
3
3
5
10-20mg
20-50mg
50-150mg
100-300mg
20-40mg
20-40mg
75-225mg
45-90mg
1,5-8mg
600-3600mg
300-600mg
Essitalopram (A)
• ÇKPK çalışmalarda etkin
• Essitalopram, paroksetin ve plasebo
karşılaştırılmasında her ikisi de plasebodan
etkin
• 24 hafta sonunda relaps açısından plasebodan
üstün
Fluvoksamin (A)
• ÇKPK çalışmalarda etkin (%46-%7, %43-%23)
• Plaseboya
göre
anksiyete,
reddedilmeye
duyarlılık ve öfke boyutlarında da daha olumlu
gidiş
Paroksetin (A)
• ÇKPK çalışmalarda etkin
(%55-%24, %66-%32, %70-%8)
• Alkol kullanımı SAB tanısı birlikteliğinde etkin
• Depresyon eş tanısı varsa 60 mg etkin
• Relaps önleme çalışmasında plasebodan etkin
Sertralin (A)
• ÇKPK çalışmalarda etkin
• Relaps önleme çalışmalarında etkin
Fluoksetin (D)
•İkisi BDT ile karşılaştırmalı, 3 çift-kör plasebo
kontrollü çalışmadan birinde etkin, diğer ikisinde
etkisiz
Kobak ve ark. 2002, Clark ve ark. 2003, Davidson ve ark. 2004
SSRI özet
SSRI’lar ilk sıra tedavi
Etki 6-8 haftadan itibaren gözlenmekte
12 hafta SSRI kullanım sonrası %50 iyileşme
Tam iyileşme 12 hafta ve üzerinde
 İyileşme 20. haftaya kadar uzayabilir
Stein DJ, Baldwin DS, Bandelow B et al (2010)
A 2010 evidence-based algorithm for the pharmacotherapy
of social anxiety disorder. Curr Psychiatry Rep 12:471-477
Venlafaksin(A)
 ÇKPK çalışmalarda etkin
 SSRI’lara yanıt vermeyen hastalarda 75-150
mg ile başlanıp, yanıt alınamazsa 225 mg ve üstü
 SSRI tedavisine yanıtsız 12 hastada %83 yanıt
(Altamura et al. 1999)
 Paroksetin-venlafaksin-plasebo karşılaştırılmasında
paroksetin kadar etkin her iki ilaçta plasebodan üstün
Liebowitz et al.2005
RIMA (D)

Pla.’dan üstün- klinik etkinliği az-Pla.’dan üstün değil

ABD’de klinik kullanımda yok

600-900mg önerilen doz

Meta analiz çalışmasında SSRI’lara göre etkinliği düşük
(van der Linden et al)
BDZ
Klonazepam pl’dan üstün (%78/%20)



Paroksetin+klonazepam karşılaştırılmasında;
pl’dan iyi
Alprozolam pl’dan üstün, BDT kadar etkili
ancak relaps oranı yüksek
Fenelzin-alprozolam karşılaştırmasında da etkili,
ancak relaps fenelzinde az
Beta bloker

Atenolol-Plasebodan üstün değil (E)

Pindolol paroksetin ogmentasyonunda standart
tedavilere üstünlüğü yok
(E)
(Stein et al. )
Diğer Ajanlar
E
Azapirone-buspirone sonuçlar karmaşık
(van Vliet et al. )
Diğer ajanlar
Fenelzin
A
• Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda etkin
Heimberg ve ark. 1998, Liebowitz ve ark. 1992, 1999, Gelernter ve ark. 1991
Tranilsipromin
• Panik bozukluğu ve SAB’si olan hastalarda yapılan çift-kör
plasebo kontrollü bir çalışmada 60 mg/gün etkin
B
Nardi ve ark. 2010
Mirtazapin
• Çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada etkin değil
Schutters ve ark. 2011
C1
SAB’de ikinci kuşak antidepresanlar
Meta-analiz
• Paroksetin, sertralin, fluvoksamin, essitalopram ve venlafaksin
plasebodan daha etkili
• Sitalopram ve mirtazapin düşük sayıda hastayla birer çalışmada
değerlendirilmiş
• Fluoksetin iki çalışmada ele alınmış: Etkili olarak
değerlendirmenin zor olduğu çelişkili sonuçlar
• Duloksetin ve bupropion ile yapılmış çift-kör plasebo kontrollü
bir çalışma mevcut değil
de Menezes ve ark. 2011
SAB’de Antikonvülzanların Kanıt Düzeyleri
Pregabalin çalışmaları
İlaç
SAB
Gabapentin
2
Karbamazepin
Lamotrijin
Etkisiz
Levetirasetam
Pregabalin
Çift-kör, plasebo kon.
Stein ve ark. 2010
•
•
•
•
•
•
•
•
Tiagabin
-
Topiramat
3
Valproat
3
4
•
•
•
•
3
Pande ve ark. 2004
-
-
Çift-kör, plasebo kontrollü
329
tedavi 4 yaygın SAB2hastası; 11 haftalık
150 mg/gün, 300 mg/gün ve 600 mg/gün
600
ile LSAÖ’de anlamlı
- mg/gün pregabalin
3
düzeyde azalma ve 1. haftada 3düzelme
Gabapentin
1
A
OKB
TSSB
SAB
YAB
Çift-kör,
plasebo
kontrollü
135 SAB hastası; 10 haftalık tedavi
150 mg/gün ve 600 mg/gün
600
ile LSAÖ’de
anlamlı
4 mg/gün pregabalin
4
2
düzeyde azalma
çalışması
Feltner ve ark. 2011
2
Çift-kör,
plasebo3 kontrollü
65 SAB hastası; 14 haftalık tedavi
900-3600
mg/gün
3
3
3
Belirtilerde anlamlı düzeyde azalma
4
3
1
3
B
-
3 ve ark. 1999 2
Pande
*
Noradrenerjik sistem
Tek ilaç
Atomoksetin çalışması - 1
D
• Seçici norepinefrin gerialım inhibitörü
• Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma
• ADHD ve SAB ek tanısı olan hastalar
• 14 hafta
• 40-100 mg/gün arasında esnek doz
• ADHD ve SAB belirtilerinde, atomoksetin (s =224) grubunda,
plasebo (s = 218) grubuna göre daha fazla düzelme
Adler ve ark. 2009
Noradrenerjik sistem
Tek ilaç
D
Atomoksetin çalışması - 2
• Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma
• ADHD ek tanısı olmayan 27 yaygın SAB hastası
• 10 hafta
• 40-100 mg/gün arasında esnek doz
• Atomoksetin (s =14) ile plasebo (s = 13) grupları arasında
tedavi yanıtı açısından farklılık yok
Ravindran ve ark. 2009
Dopaminerjik sistem
Tek ilaç
C1
Olanzapin çalışması
• Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma
• SAB (s=7), plasebo (s=5)
• 8 hafta, 5-20 mg/gün
• Kısa Sosyal Fobi Ölçeği ve Sosyal Fobi Envanteri puanlarında anlamlı
azalma
• Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçeği ve Sheehan Yetiyitimi Ölçeği
puanları plasebodan farklı değil
• KGİ-İyileşme puanlarına göre tedavi yanıtı: Olanzapin: %60, plasebo:
%0
Barnett ve ark. 2002
Dopaminerjik sistem
Tek ilaç
Ketiapin çalışması
E
• Çift-kör, plasebo-kontrollü
• 15 SAB hastası
• 8 hafta
• En üst doz: 400 mg/gün
• İki grup arasında SAB’nin şiddeti açısından fark yok
• Tedaviye yanıt verenlerin oranı iki grup arasında farklı değil
Vaishnavi ve ark. 2007
Terapi-Farmakoloji
Fenelzin-BDT karşılaştırması: Fenelzin üstün
 Uzun sürede fenelzin hastalarında relaps fazla

( Heimberg et al. 1998)
İyileşme oranları;
BDT grup
fenelzin
PLA
Eğitsel destekleyici grup
%75
%77
%41
% 35
(Heimberg et al. 1998)
Terapi-Farmakoloji
Fluoksetin-BDT-FLU+BDT,FLU+Plasebo,
plasebo ile karşılaştırmış (5 grup)
 Tüm tedaviler plasebodan üstün

Cevap hızı;
FLU%51
BDT%52
BDT+FLU%54
BDT+PLA%51
PLA%32
Davidson et al. 2004
Terapi-Farmakoloji
• Sertralin-exposure-kombine  sertralin grubu 
• Exposure alan ve almayan arasında fark yok
(Blomhoff et al. 2001)
Terapi-Farmakoloji
Moklobemid-BDT- plasebo karşılaştırılmasında
 3 ay sonrası ilaç alan grup daha hızlı iyileşiyor
 6 ay sonra anlamlı fark yok
(Prasko et al. )
d-sikloserin(parsiyel NMDA reseptör agonisti)
exposure başarı
(Guastella et al. 2008; Hofmann et al. 2006)
Akut tedavi
• SSGİ’ler (fluvoksamin, sertralin, paroksetin, essitalopram) ve
venlafaksin ilk seçenek farmakoterapi
• Hastalara doğrudan yüksek dozda tedaviye başlanmamalı;
ancak yüksek doz gerekebileceği unutulmamalı
• Etkinliği değerlendirmek için 12 haftaya kadar gidebilen bir
süre beklenmeli
• Yanıt yoksa ilaç değişimine gidilmeli
(Baldwin et al. 2005)
Uzun süreli tedavi
• Tedaviye ilk yanıt 6-8 haftadan sonra olabilir
• Yanıtın görülmesi 12 hafta ya da fazla sürebilir
• İyileşme aylar boyunca giderek artar
• Tedavi 1-2 yıl sürdürülmelidir
(Baldwin et al. 2005)
Uzun süreli tedavi
• 6 ay içinde farmakoterapi sonlandırılırsa,
hastaların %35-40’ında depreşme
Walker ve ark. 2000, Stein ve ark. 2002
• Moklobemid ile yapılan bir çalışmada, 2 yıllık bir
tedaviden sonra ilaç kesildiğinde, tedaviye yanıt
verenlerin %88’inde depreşme
Versiani ve ark. 1997
• Depreşmeyi önlemede ilaç tedavisinden daha
etkili olduğu için BDT düşünülebilir
Baldwin ve ark. 2005
Stein ve ark. (2010) A 2010 evidence-based algorithm for the pharmacotherapy of social
anxiety disorder. Curr Psychiatry Rep 12:471-477
Tedavide Direnç
Direnç mi?
 Doğru tanı
 Doğru tedavi
 Uygun doz ve süre
 Eş tanı
 Terapi
 Tıbbi hastalık
 Kullanılan ilaç- madde
 İkincil kazanç
 Karşı aktarım
Kimlerde Direnç Daha Çok Görülür?
•
•
•
•
•
Başlangıç belirtisinin şiddetli olması
Tedaviye geç başlama
Alkol–madde kullanımı olması
Ailede SKB’nun yüklülüğü
B kümesi kişilik bozukluğu
Direnç
Vaka 1:citalopram 40mg, citalopram 40mg+T3,
citalopram 40mg+pindolol 15mg,
moklobemid 1200mg
Vaka 2:dinamik psikoterapi, paroksetin 40mg+Li,
mianserin 90mg+Li,alprozolam 4.5 mg+Li,
klonazepam4 mg+Li, moklobemid 900mg
CGI 1 iyileşme
CGI 2>direnç
Aarre TF.(2003) Phenelzine efficacy in refractory
social anxiety disorder:A case series
Direnç
• 60 mg veya üstü paroksetin tedavisini 12 hafta
veya daha uzun süre kullanma
•LSFÖ %35’den fazla azalma yok
• Klinik global iyileşme ölçeği 1 veya 2 değil
Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.
Direnç
• 12 hafta ortalama 16.2 mg essitalopram
İyileşme;
• LSFÖ’nde %35 veya daha fazla düşme
Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.
Pallanti S, Quercioli L.2006 Resistant social anxiety disorder response to Escitalopram.
SAB Tedavisi İçin Öneriler -1
1A
• SSRI (fluvoksamin, sertralin, paroksetin, essitalopram)
• SNRI (venlafaksin)
2A
• MAOI (fenelzin), klonazepam, pregabalin
3B
• Ön kanıt: Sitalopram, gabapentin, tranilsipromin
• Ön kanıtı zayıf: Olanzapin
5D
• Tutarsız sonuçlar: Moklobemid, fluoksetin, atomoksetin
E
• Olumsuz kanıt: Mirtazapin, levetirasetam, ketiapin, alprazolam
SAB Tedavisi İçin Öneriler -2
İlaç dışı
tedavi
• BDT/alıştırma tedavisi çalışmaların çoğunda plasebodan üstün
• Alıştırma tedavisinin etkinliği d-sikloserin güçlendirmesiyle
artırılabilir
Özet
Ö.D
1
2
Kategori
Tedavi
A
İlk sıra tedavide SSRIs (escitalopram,
fluvoxamin, paroxetin ve sertralin)
ve SNRI venlafaxin
A
Tolere edilmesi daha zor olan MAOI
fenelzin
Özet
Ö.D
3
Kategori
B
Tedavi
Tedaviye dirençli olgularda,
benzodiazepinler (clonazepam)
eğer bağımlılık öyküsü yoksa
kullanılabilir veya antidepresanlar
ile antidepresanın etkisi başlayana dek
kombine verilebilir
Sitalopram ve gabapentin ile pozitif
sonuçlar var
Özet
Ö.D Kategori
4
C1
Tedavi
Olanzapin, tranilsipromin, tiagabin,
topiramat ve levetiracetam ile ön
çalışmalar var, fakat randomize
kontrollü çalışmalara gereksinim var
Tedaviye dirençli vakalarda
SSRI’lara buspiron eklenmesi
Özet
Ö.D
5
Kategori
D
Tedavi
Moclobemid ile ilgili veriler
karışık
Farmakolojik olmayan çalışmalar;
 BDT /exposure etkili, fakat
tüm çalışmalarda plasebodan etkili değil
 d-cycloserin ile yapılan
exposure çalışması etkili
Öneriler
•
•
•
•
Algoritmalara göre ilk seçenek SSRI ve BDT
2.sıra:Kombine tedavi
3. Sıra:Fenelzin
İlaç tedavisinin en az 12 ay sürmesi gerekir
• Tedaviye kısmi yanıt veya tortu belirtiler
varsa ilaç+psikoterapi
Öneriler
• SSRI’lara yanıt yoksa; SSRI ile BDZ, beta bloker,
antikonvulzan, venlafaksin, atipik antipsikotik
yada buspiron kombinasyonu
YA DA
• Kombine tedavi:SSRI,SNRI, GABAerjik ve atipik
antipsikotiklerin birarada kullanılması