Transcript 慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞性白血病 chronic granulocytic leukemia 湘雅医院血液科 赵谢兰 CGL 一、概述： 慢性粒细胞白血病，简称慢粒(CGL或 CML)，是一种造血干细胞恶性增殖性疾病。 进展缓慢，临床以脾大和外周血白细胞显著增 多为特征， 累及细胞系可找到ph染色体或 Bcr/abl融合基因。本病在临床上并不少见， 在 我国仅次于急粒与急淋，发病年龄以30～40岁 居多， 20岁以下少见，男性略多于女性。病程 分三个过程：慢性期、加速期和急变期；大部 分病例（70%以上）最后导致急变。 二.CML 发病机制:费城染色体 具有酪氨酸激酶活 性的融合蛋白 • CML 是第一个被证实存在遗传学异常的肿瘤1 • 与9,22号染色体易位引起的费城染色体相关2 • 95%的 CML患者存在费城染色体3 CML karyotype image courtesy of John Kimball, 2004. 1. Nowell PC. Science. 1960;132:1497. 2. Rowley JD. Nature. 1973;243:290-293. 3. Sawyers CL. N Engl J Med. 1999;340:1330-1340. BCR-ABL: Ph+CML的确切病因和关键的驱动因素 激酶结构域磷酸化后 可激活下游蛋白如:PI3 这些活化的蛋白可启 动一系列的信号传导 通路最终导致白血病 细胞的增殖 诱导细胞增殖 抑制细胞调亡 改变黏附通路 Substrate Effector Bcr-Abl ADP ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate. Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. P PPP ATP PPP SIGNALING 三、临床特点 1、起病慢 早期可没有任何症状。一般早期出现 的症状：往往是乏力、低热、出汗、体重↓等代谢↑ 的表现，或者因为巨脾而有腹胀。 2、脾大 是突出的体征，一般病人就诊时脾常达脐 上下，有的甚至达盆腔， 但也有极少数病人脾不大 （<5%）。 3、部份患者有胸骨中下段压痛。 4、慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入加速期 急性变。 四、实验室检查 1、血象 ①Hb早期：Hb轻度或中度↓，随着疾病 发展逐渐加重。②WBC：大多200～400×109/L，粒系 占90%以上，血片中可见各阶段粒系细胞， 以中、 晚、杆为主。E、B↑是慢粒特征之一 ， 原+ 早幼<10% 。③血小板：早期↑或正常、晚期↓。 ④血片：中性粒细胞硷性磷酸酶↓或消失。 2、骨髓检查 慢性期：增生明显活跃至极度活跃， 以粒系增生为主，原始细胞和早幼粒 细胞增高,原粒<10%，原＋早<15%,中、 晚、杆↑,B、E↑.巨核细胞多为↑,少 数情况下亦可正常。 慢粒白血病血象 慢粒白血病骨髓象 3、细胞遗传学检查 CML病人幼稚粒细胞中有一种异常 的染色体称为 Ph染色体 t（9;22)(q34;q11)9号染色体长臂与22染色 体长臂发生易位, 这种异常染色体也出现 于幼红细胞和巨核细胞，这表明慢粒病 变起源于多能造血干细胞。。 4、分子遗传学检查 采用PCR技术检测：发现9号 染色体长臂上C-ab1原癌基因易位至22号长臂的断裂 点集中区形成 bcr/abl融合基因，其编码的蛋白为 P210，具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞的过 度增殖，凋亡减少。 5、免疫学检查:早期阶段粒细胞表现为CD34,33或 HLA-DR阳性率略高于正常,偏成熟的粒细胞标志 CD15,11b阳性率明显升高。 6、血液生化检查①Vit B12浓度及Vit B12结合力均 显著↑，是本病特点之一，增高的原因：是由于 白血病性粒细胞产生过多的转运蛋白有关。②血 清尿酸↑，尤其在治疗后更为明显。③血清乳酸 脫氢酶显著↑。 五、诊断与鉴别 凡发现时间较短的巨脾，并有贫血、乏力、多汗 体重减轻等症状的病人，均应考虑慢粒的可能。 1.慢粒诊断条件 ①贫血或脾大；②血WBC↑，中、晚、杆↑， 原+ 早<10%，E、B↑；③ BM增生↑↑，原始细胞<10%， 原+早<15%, B、E↑；④AKP↓；⑤Ph(+)和/或 bcr/abl融合基因(+) ； 2、鉴别诊断 慢粒与类白血病反应 及骨髓纤维化的鉴别 慢粒与类白血病反应的鉴别 类白血病反应 白血病 原发病 一般有原发病可寻 无 贫血 一般无或轻度 慢性:早期轻度,晚期重 急性:进行性贫血 出血 一般无 慢性:晚期有 急性:常常有 淋巴结,肝 脾肿大 一般无 有，巨脾，肝脏亦可大 血象 Wbc多在2-5万以下,少数可见幼稚 细胞，且以成熟阶段细胞为主,细 胞中有中毒颗粒及空泡. Hb及Pt无 明显变化。 慢性:一般↑↑,可达20万以上，大 量幼稚细胞,各阶段均可出现. 急性:原始细胞较多,Hb与血小板 急性↓,慢性晚期 ↓. 骨髓象 除增生外,一般无改变或有较成熟 阶段幼稚细胞增多,细胞中有中毒 颗粒和空泡等改变. 增生明显及极度活跃,有大量幼稚 细胞. NAP 阳性，积分明显增高 阴性，积分减低 Ph染色体 阴性 阳性 慢粒与骨髓纤维化的鉴别 发病年龄 血象 NAP 骨髓检查 脾穿刺 X线检查 染色体 骨髓纤维化 慢粒白血病 多见于 >40岁 <40岁 WBC↑, <30×109/L，血片 WBC >50×109/L,有各 可见幼红、泪滴状红细胞及 阶段幼粒细胞。E、B↑ 少量幼粒细胞 ↑ ↓ 常“干抽”，骨髓增生↓，骨髓有核细胞增生活跃 或明显活跃，各阶段粒 活检有纤维组织增生 细胞↑，E、B↑ 有各阶段粒细胞、幼红细胞 及巨核细胞 骨质密度↑ Ph(－) 各阶段粒细胞浸润 正常 Ph(＋) 六、慢粒急变 慢粒整个病程分为三期，慢性期、加速期、 急变期。急变是慢粒的晚期阶段， 细胞分化 越来越差， 原来有效的药物已无效（如马利 兰、羟基脲）， 这种情况的发生是在慢粒诊 断成立后1～4年可发生，但有的可长达10余 年。 急 变 的 特 点 ①原因不明高热，对各种抗菌素治疗无效； ②进行性贫血和出血较重； ③骨关节痛明显； ④原来缩小的脾脏突然迅速的进行性肿大； ⑤外周血原+早>30%，BM原+早>50%，BM原粒或原淋+ 幼淋或原单+幼单>20%， 慢粒是一种多能干细胞疾 病，因此急变可有急粒变、急淋变、急单变等； ⑥可出现Ph染色体以外的异常染色体； ⑦髓外原始细胞浸润现象。 未达以上条件为加速期。治疗按急白治疗原则。 七、慢性期治疗 1、化疗：①马利兰是一种烷化剂,1953 年开始应用（过去作为首选药物），有一定 的效果，并未延长生存期，且副作用大：骨 髓抑制较重、皮肤色素沉着、肺纤维化等， 此外还有促使急变的可能。 ②羟基脲 是一种细胞周期特异性抑制 DNA合成的药物，作用快、维持时间短。用药 3g/日，WBC降至20×109/L，剂量减为1.5g/日→ 降至10×109/L ，0.5 Bid → WBC 降至 5×109/L， 0.5维持/日。 以往将此药作为第二 线药物，马利兰与 Hu 进行对比观察，发现Hu5 年生存率比马利兰高，副作用较马利兰少，后 来代替了马利兰。 ③ 小剂量Ara-C 15～30mg,ivgtt,Qd，可使 病情控制发展，使PH(+)细胞减少。 ④ 联合化疗（ HA 或 COAP） 化疗时宜用别嘌呤醇防止尿酸性肾病， 并适当补碱，待WBC下降后停用。 2、格列卫(伊马替尼) 目前已成为慢粒的主要治疗方法，它是通过靶 向治疗的机制，能特异行阻断ATP在ABL激酶上 的结合位点，使洛氨酸不能磷酸化，从而抑制 BCR-ABL阳性细胞的增殖。 伊马替尼的作用机制 伊马替尼与ATP竞 争性结合ABL上的 位点 阻止底物磷酸化和 信号传导 缺乏信号传导后使 肿瘤细胞不能增殖 而凋亡 Bcr-Abl P ATP PPP Imatinib mesylate Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. SIGNALING 疗效评估方法 细胞遗传学反应 CCyR：未检测到Ph+细胞 部分CyR（PCyR）：Ph+细胞>0%-35% 次要CyR：Ph+细胞>35%-65% 微小CyR：Ph+细胞>65%-95% 无CyR：Ph+细胞>95% 主要分子学反应 (MMR)：根据国际标准BCR-ABL/对照基因 比率≤0.1%（BCR-ABL转录本减少3-log） Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126. NCCN 2010 成 人 慢 性 髓 系 白 血 病 慢 性 期 病史/体检 血常规 骨髓穿刺 +活检 形态学 原始细胞% 嗜碱细胞% 细胞遗传学 FISH, PCR Ph且bcr/abl- Ph+或 BCR/ABL+ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology CML V2 2010. http://www.nccn.org 评价其他疾病 非CML 主要治疗 伊马替尼 400mg (1类推荐)或更 高剂量*po,qd 外周血/骨 FISH±QPCR 3、造血干细胞移植: 异基因造血干细胞移植是治疗慢粒白血 病的有效方法，也是唯一根治的方法，<40 岁的患者，如有HLA全相合的供者，有一定 的经济条件，经一般方法治疗达到缓解应 尽早进行移植。 疗效：决定于很多因素:如疾病的控制 情况,供者来源等,胞兄弟姐妹供者,成功率 相对较高,非血缘供者成功率少低. 治疗推荐 2009欧洲白血病专家组推荐 疾病类型 推荐 慢性期 一线 二线 所有患者 伊马替尼不耐受 伊马替尼疗效不佳 伊马替尼治疗失败 三线 不佳 失败 加速期 尼洛替尼或达沙替尼疗效 尼洛替尼(达希纳)或达沙替尼 继续接受相同剂量伊马替尼治疗；或尝试高剂量伊 马替尼治疗、尼洛替尼或达沙替尼 尼洛替尼或达沙替尼；进展至AP/BC或出现T315I突 变的患者可进行alloHSCT 继续尼洛替尼或达沙替尼治疗；存在警告特征的患 者（例如之前对伊马替尼出现血液学耐药，突变） 以及EBMT风险评分≤ 2的患者可选择alloHSCT 尼洛替尼或达沙替尼治疗 一线 未接受TKI治疗的患者 患者 伊马替尼(格列卫) 400mg /d 二线 既往接受伊马替尼治疗的 alloHSCT，存在对伊马替尼敏感性较差的突变的情 况下，移植前接受伊马替尼600或800mg、尼洛替尼 或达沙替尼治疗 alloHSCT，移植前接受尼洛替尼或达沙替尼治疗 26 4、白细胞清除术。 5、α-干扰素，对慢粒有效，能抑制ph(+)细 胞使之转为（-）。 6、脾切除：80年代曾试用，后经观察并无延 长生存，现多不用。 7、放疗：脾区照射。 8、中医中药：只能配合治疗。 Thank You!