肿瘤遗传学

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肿 瘤 遗 传 学
cancer genetics
肿瘤遗传学
从遗传学的角度,研究肿瘤发生
发展的一门的分支学科。
肿瘤发生的遗传现象
肿瘤的染色体异常
肿瘤发生的分子学机制
第一节 肿瘤发生的遗传现象
肿瘤的家族聚集现象
遗传性肿瘤
遗传性癌前病变与肿瘤
肿瘤发生的遗传易感性
(一)肿瘤的家族聚集现象
癌家族(cancer family)
一个家系在几代中有多个成员发生同一器官
或不同器官的恶性肿瘤。
Warthin(1931)首报G家族,
后Hause(1936)、Lynch(1971)相继研究确认
Lynch 癌家族综合征
7代842个成
员95名癌患
者,113个
癌 48人结
肠癌,18人
子宫内膜
癌;19人40
岁前,13人
多发;72名
双亲之一为
患;男:女
=47 :48
(二)遗传性恶性肿瘤
1)视网膜母细胞瘤(retinoblstoma
儿童中一种眼内的恶性
肿瘤,1/21000-1/10000,
4岁前发病
临床表现:早期眼底灰白色
肿块;后期肿瘤长入玻璃体,
瞳孔呈黄色光反射被发现“猫眼”。
RB)
1、视网膜母细胞瘤(RB)
遗传型(25%):双侧;发病早,一岁半前发病
非遗传型(75%)单侧;发病晚,两岁以后发病
RB基因是一种抑癌基因,定位13p14.3
RB蛋白与转录因子结合,抑制细胞周期调控G1
向S期转化,抑制细胞增值。
发生机制 二次突变学说(分子水平)
遗
传
型
非
遗
传
型
RBRB
生殖细
胞突变
体细胞
突变
RBRB
RBrb
体细胞
突变
rbrb
体细胞
突变
RBrb
rbrb
遗传性恶性肿瘤
2、肾母细胞瘤(Wilms瘤)
婴幼儿恶性胚胎肿瘤,WT为一种抑癌基因。
38%为遗传性,3/4为4岁前发病,90%20岁前发病
Del(11)(p11)
(三)遗传性癌前病变(AD)
一些单基因遗传的疾病和综合征中,
有不同程度的恶性肿瘤倾向,称为癌前
病变(precancerious lesion), AD。
1、家族性结肠息肉综合征(AD)
(familial polyposis coli,FPC)
又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的
发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直
肠已有多发性息肉,90%未经治疗的患者将死
于结肠癌。 APC的基因现定位于5q21。
家族性结肠息肉综合征家系谱
I
1
II
1
III
1
IV
2
2
3
2
4
3
1
5
4
2
5
3
遗传性癌前病变(AD)
神经纤维瘤(抑癌基因)
神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌
基底细胞痣(膜受体)
基底细胞癌
四、肿瘤的遗传易感性
特定的易感基因
肿瘤的发生
外界环境因素
肿瘤发生的遗传易感性
染色体脆性部位与肿瘤
染色体不稳定综合症与肿瘤
免疫缺陷与肿瘤
环境中致癌剂与肿瘤
(一)染色体脆性部位与肿瘤
①罕见型脆性部位
特点:表达率较高(13%),
呈孟德尔遗传
5-嗅脱氧尿苷
10q25
远霉素敏感脆性部位16q22 17p12
叶酸敏感的脆性部位(如图)
②普通型脆性部位
特点:存在于一般人,表达率(1%)
部位较多(71个)
3p14
4q31
6q26
11p13
16q23
染色体脆性与恶性肿瘤的关系
罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提
供了条件
例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,表达率13%
t(12;14)(q13;q32)
普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位
例如:
Wilms瘤是del(11)(p13p14)
(二)染色体不稳定综合征与肿瘤
概念:一些疾病或综合征,由于其DNA
修复缺陷而致染色体不稳定,易发生断
裂或重排。在此基础上易患白血病或其
他恶性肿瘤(AR) 。
1、Bloom综合征(BS)临床症状
身体矮小,面部露于日光部位出现红斑
皮疹,红斑呈蝴蝶状---毛细血管扩张。
患者有免疫功能缺陷,30岁左右常患白
血病或其他恶性肿瘤。
Bloom综合征(BS)细胞遗传学改变
1、姐妹染色体交换率高(SCE)
2、染色体断裂和重排、染色单体型交换、
四射体
3、间期细胞内出现多个双微体
Bloom综合征(BS) 分子遗传学改变
1、基因定位于15q26.1,编码159KD蛋白-blm
2、基因突变的类型:点突变、缺失、插入
3、blm蛋白缺失DNA解链酶的活性
此病属 AR
2、Fanconi贫血(Fanconi anemia,FA)
 发病率为1/350000
 全血细胞减少
 常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病变
 易患白血病、鳞癌(皮肤粘膜交界处)
 基因编码蛋白与DNA修复有关(核酸外切酶)
3、共济失调毛细血管扩张症(AR)
 进行性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面
部皮肤的毛细血管扩张;免疫力低下,易患T细胞白血
 肿瘤发病率比正常人高100倍
 野生型FA基因功能:DNA修复有关;抑制细胞凋亡;参
与免疫反应;介导细胞多胰岛素的反应;阻止基因重
排等。
 染色体自发断裂率增高:白血病14q12,inv(7)
4、 着色性干皮病
(xeroderma pigmentosum,XP)
 主要病变为皮肤色素沉积,伴有发育不良,
生长迟缓,智力低下等(紫外线敏感)
 易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤,
致死性病变。
 DNA切除修复功能缺陷(核酸内切酶)
(三)免疫缺陷与肿瘤
遗传物质改变
肿瘤发生的始动
人体的免疫系统
T细胞的免疫监视
恶性细胞
肿瘤
杀灭新发生恶性细胞
1)遗传性免疫缺陷与肿瘤
严重联合免疫缺陷症:AD
临床表现:胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不
能形成抗体,易感染
病因: 腺苷脱氨酶(ADA)缺乏
20q12-q13.1
2)获得性免疫缺陷与肿瘤
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或艾滋病
临床表现:患者免疫功能缺陷
病因:艾滋病病毒感染
生殖疾患及肿瘤
细胞趋化因子受体5基因突变(32个碱基缺失)
产生无功能蛋白
抗AIDS(有利突变)
(四)环境因子的代谢与肿瘤
特定的易感基因
肿瘤的发生
特定的易感基因
外界环境因素(环境因子)
环境因子代谢
肿瘤
环境因子的代谢与肿瘤
(一)芳烃羟化酶(AHH)代谢与肿瘤
多环芳烃(吸烟)
AHH
氧化
活性致癌剂(肺癌)
(二)谷胱甘肽-S-转移酶(GST)
解毒作用
AHH与GST协同,肺癌风险增高40倍(多态)
第二节
染色体异常与肿瘤
1914年Boveri提出肿瘤染色体理论:
肿瘤细胞来源于正常细胞,染色体畸变是
引起正常细胞向恶性细胞转化的主要原因。
1、细胞内染色体改变引起细胞非正常增殖
2、肿瘤细胞均可看到染色体异常
一、肿瘤的染色体异常-单克隆起源
干系(stem line):
在一个肿瘤的细胞群体中,占主导地位的克隆就构
成其干系。
众数(modal):干系的染色体数目。
旁系(side line):除干系以外,还存在一些非主导的克隆
1.肿瘤染色体数目异常

多为非整倍改变,超、亚二倍体。

实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间;

癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。
如:胃癌
46,XX(XY)+8
46,XX(XY)+8,+9
2.肿瘤染色体结构异常
标记染色体:在肿瘤的发生发展过中,由于
肿瘤细胞的增殖失控等原因,导致细胞有丝
分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形
成结构特殊的染色体。
特异性标记染色体
部分标记染色体能够在肿瘤细胞中
稳定遗传,称为特异性标记染色体,
是非随机事件,与肿瘤的恶性程度及
转移能力密切相关
①Ph染色体
1960 诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞
中发现比G组还小的近端染色体
1971澳瑞尔登荧光显带法
22q大段缺失后剩余部分
1973罗利 t(9;22)
(q34;q11)
1982
德克雷思首次发现
融合基因ABL-BCR1
Ph染色体致病的分子机制:
c-abl 22
Igλ
bcr
c-cis
9
c-cis
Igλ
bcr
c-abl 融合基因
Ph染色体的临床意义:
①95%的CML是Ph阳性诊断依据
②根据Ph的有无,可区别其它血液病
③可做愈后参考
②14q+染色体
是Burkitt淋巴瘤
的特异染色体
75%患者有14q+
t(8;14)(q24;q32) 形成14q+ 8q-
③ 实体瘤染色体丢失
肺癌
del(3)(p14p23)
抑癌基因
PTPG丢失
非特异性染色体
肺癌中1p-、6q-
胃癌中 1p-、7q-
二、染色体异常在肿瘤发生中的作用
原发染色体改变并非肿瘤发生的始动因素,而是致
癌因子直接作用的结果,是非随机的,相对单一的;
继发染色体改变是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物,
是随机的,多样的,增生优势后变为非随机的
染色体改变导致基因的激活、失活、转录调节异常、
扩增、缺失改变,使细胞癌变,故是细胞癌变的重要
环节;
第三节
肿瘤发生的分子学机制
一、癌基因
二、抑癌基因
三、转移抑制基因
四、肿瘤的多步骤损伤学说
一、癌基因(oncogene)学说
1.定义:能引起细胞恶性转化的基因。
2.癌基因的发现
1910 Rous发现,鸡
肉瘤的无细胞抽提液,
注入健康鸡身上引起
肉瘤RSV。
1970 Baltimore和
Temin发现病毒感染宿
主细胞,RNA逆转录出
DNA,整合基因组。
1971 Martin 细胞的恶性转化为RSV基因组中的
一个特定基因相关,即病毒癌基因v-onc,命名
为v-src。
1971 Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端
的一个RNA片断
细胞癌基因或原癌基因的提出
1076年Bishop :
用v-src 的cDNA为探针,与正常鸡细胞杂
交,证实鸡细胞基因组有与v-src同源的序
列提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。
定义:
细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)
或原癌基因是动物和人类的正常细胞中所
具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA
片段,具有潜在的细胞转化基因。
3.细胞癌基因的分类与功能
生长因子
SIS
生长因子受体
INT2
HST
ERBB1
FMS
KIT ERBA
蛋白激酶 SRC
信号转导蛋白
RAS
核内转录因子
MYC
PIM
JUN
FOS
5.细胞癌基因的激活
点突变
膀胱癌HRAS癌基因12位密码
子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸
启动子的插入
基因扩增
染色体易位或重排
二、抑癌基因(tumor suppressor gene)
---- 抗癌基因(anti-oncogene)
概念:
是人类正常细胞中所具有的一类基因,
对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基
因均丧失功能或活性后,形成隐性纯合状
态才失去抑制肿瘤发生的作用。
1.抑癌基因的发现
1971
Harris发现
①小鼠恶性肿瘤细胞
正常小鼠细胞
融合杂种细胞
杂种细胞染色体丢失
②人宫颈癌Hela细胞株
正常成纤维细胞
融合杂种细胞
不形成肿瘤
出现肿瘤特征
抑制癌的发生
正常基因组有抑制肿瘤形成的基因
2.几种抑癌基因及功能
1)视网膜母细胞癌基因(RB)
细胞水平:患者都有13号染色体大小不等的
缺失,重叠部分为13q14
1988
RB基因
逆转录病毒为载体
导入视网膜母系胞瘤细胞系中
抑制肿瘤
证明抑癌基因作用
RB基因
1986完成RB基因的测序:
长200kb,27个外显子,mRNA长4.7kb,
928个氨基酸,是一种能与DNA结合的
磷酸化蛋白质,另外,GGAAGTGA元件
对P53的作用敏感。
RB基因功能:
RB蛋白质去磷酸化时,与细胞内转录因子
E2F相结合,使细胞停止转录,细胞不能通过G1
其控制点(R点 ),不进S期,不增殖。
另一方面, RB蛋白质与DNA结合后直接抑制
了细胞癌基因C-MYC的表达,从而影响DNA的复
制。
2)肿瘤蛋白p53基因
p53基因 :17p13.1
长20kb,11个外显子
mRNA长2.8kb,有393个氨基酸组成
产物为p53蛋白质
Tp53基因功能:
编码一种磷酸化蛋白质,
是一种转录活性因子,
可激活RB、p21、p27
cyclinE和
抑
制
CDK2的结合
转录因子E2F
的活性
细胞
不能
G1进
入S
期
阻止细胞分裂
三、肿瘤转移抑制基因
1.转移抑制因子(nm23H1)
nm23H1基因:17q12-q21,长8.5kb,5个外显子
产物:合成核苷二磷酸激酶A,影响微管形成
2.金属蛋白酶的组织抑制因子2(TIMP2)
TIMP2基因:17q22-q25
产物可抑制胶原的裂解,从而抑制癌的转移
四、肿瘤的多步骤损伤学说
Nm-23H1
抑癌基因
APC
5q21-q22
KRAS2 12p11.1-p12.1
DCC 18q21
Tp53 17p13.1
转移抑制因子(nm23H1 ) 17q12-q21