Transcript 肿瘤遗传学
肿 瘤 遗 传 学 cancer genetics 肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研究肿瘤发生 发展的一门的分支学科。 肿瘤发生的遗传现象 肿瘤的染色体异常 肿瘤发生的分子学机制 第一节 肿瘤发生的遗传现象 肿瘤的家族聚集现象 遗传性肿瘤 遗传性癌前病变与肿瘤 肿瘤发生的遗传易感性 （一）肿瘤的家族聚集现象 癌家族(cancer family) 一个家系在几代中有多个成员发生同一器官 或不同器官的恶性肿瘤。 Warthin（1931）首报G家族， 后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认 Lynch 癌家族综合征 7代842个成 员95名癌患 者，113个 癌 48人结 肠癌，18人 子宫内膜 癌;19人40 岁前,13人 多发;72名 双亲之一为 患;男：女 =47 ：48 （二）遗传性恶性肿瘤 1)视网膜母细胞瘤（retinoblstoma 儿童中一种眼内的恶性 肿瘤，1/21000-1/10000， 4岁前发病 临床表现：早期眼底灰白色 肿块；后期肿瘤长入玻璃体， 瞳孔呈黄色光反射被发现“猫眼”。 RB) 1、视网膜母细胞瘤（RB) 遗传型（25%)：双侧；发病早，一岁半前发病 非遗传型（75%）单侧；发病晚，两岁以后发病 RB基因是一种抑癌基因，定位13p14.3 RB蛋白与转录因子结合，抑制细胞周期调控G1 向S期转化，抑制细胞增值。 发生机制 二次突变学说（分子水平） 遗 传 型 非 遗 传 型 RBRB 生殖细 胞突变 体细胞 突变 RBRB RBrb 体细胞 突变 rbrb 体细胞 突变 RBrb rbrb 遗传性恶性肿瘤 2、肾母细胞瘤（Wilms瘤) 婴幼儿恶性胚胎肿瘤，WT为一种抑癌基因。 38%为遗传性，3/4为4岁前发病，90%20岁前发病 Del(11)(p11) （三）遗传性癌前病变（AD） 一些单基因遗传的疾病和综合征中， 有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前 病变（precancerious lesion）， AD。 1、家族性结肠息肉综合征（AD） （familial polyposis coli,FPC） 又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的 发病率为1：100000。表现为青少年时结肠和直 肠已有多发性息肉，90％未经治疗的患者将死 于结肠癌。 APC的基因现定位于5q21。 家族性结肠息肉综合征家系谱 I 1 II 1 III 1 IV 2 2 3 2 4 3 1 5 4 2 5 3 遗传性癌前病变（AD） 神经纤维瘤(抑癌基因) 神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌 基底细胞痣（膜受体） 基底细胞癌 四、肿瘤的遗传易感性 特定的易感基因 肿瘤的发生 外界环境因素 肿瘤发生的遗传易感性 染色体脆性部位与肿瘤 染色体不稳定综合症与肿瘤 免疫缺陷与肿瘤 环境中致癌剂与肿瘤 （一）染色体脆性部位与肿瘤 ①罕见型脆性部位 特点：表达率较高（13%）， 呈孟德尔遗传 5-嗅脱氧尿苷 10q25 远霉素敏感脆性部位16q22 17p12 叶酸敏感的脆性部位（如图） ②普通型脆性部位 特点：存在于一般人，表达率（1%） 部位较多（71个） 3p14 4q31 6q26 11p13 16q23 染色体脆性与恶性肿瘤的关系 罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提 供了条件 例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13，表达率13% t（12；14）（q13;q32) 普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位 例如： Wilms瘤是del(11)(p13p14) （二）染色体不稳定综合征与肿瘤 概念：一些疾病或综合征，由于其DNA 修复缺陷而致染色体不稳定，易发生断 裂或重排。在此基础上易患白血病或其 他恶性肿瘤（AR） 。 1、Bloom综合征（BS)临床症状 身体矮小，面部露于日光部位出现红斑 皮疹，红斑呈蝴蝶状---毛细血管扩张。 患者有免疫功能缺陷，30岁左右常患白 血病或其他恶性肿瘤。 Bloom综合征（BS)细胞遗传学改变 1、姐妹染色体交换率高（SCE） 2、染色体断裂和重排、染色单体型交换、 四射体 3、间期细胞内出现多个双微体 Bloom综合征（BS) 分子遗传学改变 1、基因定位于15q26.1，编码159KD蛋白-blm 2、基因突变的类型：点突变、缺失、插入 3、blm蛋白缺失DNA解链酶的活性 此病属 AR 2、Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA） 发病率为1/350000 全血细胞减少 常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病变 易患白血病、鳞癌（皮肤粘膜交界处） 基因编码蛋白与DNA修复有关（核酸外切酶） 3、共济失调毛细血管扩张症（AR） 进行性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面 部皮肤的毛细血管扩张；免疫力低下，易患T细胞白血 肿瘤发病率比正常人高100倍 野生型FA基因功能：DNA修复有关；抑制细胞凋亡；参 与免疫反应；介导细胞多胰岛素的反应；阻止基因重 排等。 染色体自发断裂率增高:白血病14q12，inv(7) 4、 着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum，XP） 主要病变为皮肤色素沉积，伴有发育不良， 生长迟缓，智力低下等（紫外线敏感） 易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤， 致死性病变。 DNA切除修复功能缺陷（核酸内切酶） （三）免疫缺陷与肿瘤 遗传物质改变 肿瘤发生的始动 人体的免疫系统 T细胞的免疫监视 恶性细胞 肿瘤 杀灭新发生恶性细胞 1）遗传性免疫缺陷与肿瘤 严重联合免疫缺陷症：AD 临床表现：胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不 能形成抗体，易感染 病因： 腺苷脱氨酶（ADA)缺乏 20q12-q13.1 2）获得性免疫缺陷与肿瘤 获得性免疫缺陷综合征（AIDS)或艾滋病 临床表现：患者免疫功能缺陷 病因：艾滋病病毒感染 生殖疾患及肿瘤 细胞趋化因子受体5基因突变（32个碱基缺失） 产生无功能蛋白 抗AIDS（有利突变） （四）环境因子的代谢与肿瘤 特定的易感基因 肿瘤的发生 特定的易感基因 外界环境因素（环境因子） 环境因子代谢 肿瘤 环境因子的代谢与肿瘤 （一）芳烃羟化酶（AHH）代谢与肿瘤 多环芳烃（吸烟） AHH 氧化 活性致癌剂(肺癌) (二)谷胱甘肽-S-转移酶（GST） 解毒作用 AHH与GST协同，肺癌风险增高40倍（多态） 第二节 染色体异常与肿瘤 1914年Boveri提出肿瘤染色体理论： 肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是 引起正常细胞向恶性细胞转化的主要原因。 1、细胞内染色体改变引起细胞非正常增殖 2、肿瘤细胞均可看到染色体异常 一、肿瘤的染色体异常-单克隆起源 干系（stem line)： 在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构 成其干系。 众数（modal)：干系的染色体数目。 旁系(side line)：除干系以外，还存在一些非主导的克隆 1.肿瘤染色体数目异常 多为非整倍改变，超、亚二倍体。 实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间； 癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。 如：胃癌 46，XX（XY）+8 46，XX（XY）+8，+9 2.肿瘤染色体结构异常 标记染色体：在肿瘤的发生发展过中，由于 肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝 分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形 成结构特殊的染色体。 特异性标记染色体 部分标记染色体能够在肿瘤细胞中 稳定遗传，称为特异性标记染色体， 是非随机事件，与肿瘤的恶性程度及 转移能力密切相关 ①Ph染色体 1960 诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞 中发现比G组还小的近端染色体 1971澳瑞尔登荧光显带法 22q大段缺失后剩余部分 1973罗利 t（9；22） (q34;q11) 1982 德克雷思首次发现 融合基因ABL-BCR1 Ph染色体致病的分子机制： c-abl 22 Igλ bcr c-cis 9 c-cis Igλ bcr c-abl 融合基因 Ph染色体的临床意义： ①95%的CML是Ph阳性诊断依据 ②根据Ph的有无，可区别其它血液病 ③可做愈后参考 ②14q+染色体 是Burkitt淋巴瘤 的特异染色体 75%患者有14q+ t(8;14)(q24;q32) 形成14q+ 8q- ③ 实体瘤染色体丢失 肺癌 del(3)(p14p23) 抑癌基因 PTPG丢失 非特异性染色体 肺癌中1p-、6q- 胃癌中 1p-、7q- 二、染色体异常在肿瘤发生中的作用 原发染色体改变并非肿瘤发生的始动因素，而是致 癌因子直接作用的结果，是非随机的，相对单一的； 继发染色体改变是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物， 是随机的，多样的，增生优势后变为非随机的 染色体改变导致基因的激活、失活、转录调节异常、 扩增、缺失改变，使细胞癌变，故是细胞癌变的重要 环节； 第三节 肿瘤发生的分子学机制 一、癌基因 二、抑癌基因 三、转移抑制基因 四、肿瘤的多步骤损伤学说 一、癌基因（oncogene)学说 1.定义：能引起细胞恶性转化的基因。 2.癌基因的发现 1910 Rous发现，鸡 肉瘤的无细胞抽提液， 注入健康鸡身上引起 肉瘤RSV。 1970 Baltimore和 Temin发现病毒感染宿 主细胞，RNA逆转录出 DNA,整合基因组。 1971 Martin 细胞的恶性转化为RSV基因组中的 一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名 为v-src。 1971 Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端 的一个RNA片断 细胞癌基因或原癌基因的提出 1076年Bishop ： 用v-src 的cDNA为探针，与正常鸡细胞杂 交，证实鸡细胞基因组有与v-src同源的序 列提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。 定义： 细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc) 或原癌基因是动物和人类的正常细胞中所 具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA 片段，具有潜在的细胞转化基因。 3.细胞癌基因的分类与功能 生长因子 SIS 生长因子受体 INT2 HST ERBB1 FMS KIT ERBA 蛋白激酶 SRC 信号转导蛋白 RAS 核内转录因子 MYC PIM JUN FOS 5.细胞癌基因的激活 点突变 膀胱癌HRAS癌基因12位密码 子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸 启动子的插入 基因扩增 染色体易位或重排 二、抑癌基因（tumor suppressor gene） ---- 抗癌基因（anti-oncogene） 概念： 是人类正常细胞中所具有的一类基因， 对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基 因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状 态才失去抑制肿瘤发生的作用。 1.抑癌基因的发现 1971 Harris发现 ①小鼠恶性肿瘤细胞 正常小鼠细胞 融合杂种细胞 杂种细胞染色体丢失 ②人宫颈癌Hela细胞株 正常成纤维细胞 融合杂种细胞 不形成肿瘤 出现肿瘤特征 抑制癌的发生 正常基因组有抑制肿瘤形成的基因 2.几种抑癌基因及功能 1）视网膜母细胞癌基因（RB) 细胞水平：患者都有13号染色体大小不等的 缺失，重叠部分为13q14 1988 RB基因 逆转录病毒为载体 导入视网膜母系胞瘤细胞系中 抑制肿瘤 证明抑癌基因作用 RB基因 1986完成RB基因的测序: 长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb， 928个氨基酸，是一种能与DNA结合的 磷酸化蛋白质，另外，GGAAGTGA元件 对P53的作用敏感。 RB基因功能： RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子 E2F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过G1 其控制点(R点 )，不进S期，不增殖。 另一方面， RB蛋白质与DNA结合后直接抑制 了细胞癌基因C-MYC的表达，从而影响DNA的复 制。 2）肿瘤蛋白p53基因 p53基因 ：17p13.1 长20kb，11个外显子 mRNA长2.8kb，有393个氨基酸组成 产物为p53蛋白质 Tp53基因功能： 编码一种磷酸化蛋白质， 是一种转录活性因子， 可激活RB、p21、p27 cyclinE和 抑 制 CDK2的结合 转录因子E2F 的活性 细胞 不能 G1进 入S 期 阻止细胞分裂 三、肿瘤转移抑制基因 1.转移抑制因子(nm23H1） nm23H1基因：17q12-q21，长8.5kb，5个外显子 产物：合成核苷二磷酸激酶A，影响微管形成 2.金属蛋白酶的组织抑制因子2（TIMP2) TIMP2基因：17q22-q25 产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移 四、肿瘤的多步骤损伤学说 Nm-23H1 抑癌基因 APC 5q21-q22 KRAS2 12p11.1-p12.1 DCC 18q21 Tp53 17p13.1 转移抑制因子（nm23H1 ） 17q12-q21