Transcript 第三章遗传的分子基础
第三章 遗传的分子基础 遗传的分子基础 一、人类基因组的组成 二、基因突变（重点内容） 第一节 真核基因的分子结构 人类基因组的组成 细胞核内基因组 细胞质内线粒体基因组 细胞核内基因组 基因组（genome）是指一种生物的细胞中所带有 的全部遗传信息。通常以单倍体细胞核内染色体 包含的所有遗传信息算做一个基因组。 人类基因组即一个生殖细胞所含有的全套基因， 包括22条常染色体和X、Y性染色体上的所有遗传 信息。 人体的每个体细胞中有两套染色体（2n）即两个 基因组。 每个基因组DNA约含3.2×109bp； 人类只有2万～2.5万个编码蛋白质的基 因，仅占人类基因组全序列的1.1%～ 1.4%。 其余是基因组的非编码顺序，约占基因 组顺序的98%以上。 根据基因组DNA拷贝数的多少，将基 因组中的DNA序列分为两类： 单一序列 重复序列 1、单一序列 （unique sequence） 也称单拷贝序列,在基因组DNA中只有一 个或几个拷贝。 在人类基因组中约占60% ～ 65%，其中 有些是编码蛋白质或酶的结构基因。 2、 重复序列（repetitive sequence） 占人类基因组的30%以上 （1）高度重复序列 （2）中度重复顺序 （3）多基因家族 多基因家族 （multigene family） 是真核基因组中最重要的特点之一。 由某一祖先基因经过重复和变异所产生 的一组来源相同、结构相似、功能相关 的基因。 多基因家族可以分为两类： •多基因家族成员具有几乎相同的碱基顺序，串 联排列在一条染色体上，这种集中成簇的一组 基因称做基因簇（gene cluster）。 如组蛋白基因家族成簇的集中分布在7号染 色体长臂末端（7q32-q36）。 •基因家族中的不同成员成簇的分布在不同染 色体上，这些成员的序列虽然有些不同，但 是它们编码的是一组关系密切的蛋白质。 编码珠蛋白的基因家族由α珠蛋白基因 簇和β珠蛋白基因簇组成。 α珠蛋白基因簇由5个相关的基因组 成，它们集群排列在16号染色体短臂 上。 β珠蛋白基因簇由6个相关基因组 成，集群排列在11号染色体短臂上。 假基因（pesudogene ） 也称拟基因。是指在多基因家族中，某些成 员不产生有功能的基因产物。用符号Ψ表示。 常与有功能的基因连锁在一起，散在分布在 有功能的基因中间。 拟基因通常是由于有功能的基因通过几次突 变形成的。 例如α珠蛋白基因簇的假基因Ψα与α基因 相比，只是失去了内含子。 第五节 基因突变（gene mutation ） （一）基因突变的概念 （二）基因突变的分子机制 (一)基因突变的概念 突变（mutation）：遗传物质发生的可遗传的变异。 广义的突变包括两类： 染色体畸变（chromosome aberration）：包括染色体数 目畸变和结构畸变。 基因突变（gene mutation）：个别基因的改变。 狭义的突变： 基因突变：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序 的改变。 •体细胞突变： 引起当代某些体细胞遗传结构上的 改变，再通过有丝分裂在机体该部位形 成独立的细胞株，也称为克隆 （clone）。 体细胞突变是肿瘤发生的基础。 生殖细胞突变：生殖细胞突变率（ mutation rate）比体细胞高，因为生殖 细胞在减数分裂时对外界环境具有较高 的敏感性。 • • 突变率是以每个配子每个位点每代产 生突变体的个数来表示的。 引起突变的物理因素（如x-ray）和化学因素 （如亚硝酸盐）称为诱变剂（mutagen）。 由诱变剂诱发的突变称为诱发突变（induced mutation）。 由自然界中诱变剂的作用或由于偶然的复制、 转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变为 自发突变（spontaneous mutation）。 各种基因在群体中都有较低的自发突变 率，人类基因的突变率约为每一万至百 万个生殖细胞有一个基因发生突变。 （二）基因突变的分子机制 （基因突变的类型） 1、碱基置换： 转换（transition） 颠换（transvesion） 2、移码突变（frame shift mutation） 3、动态突变（dynamic mutation） 碱基置换 •DNA分子中一个碱基被另一个碱基所取代的 突变称为碱基置换突变。 •碱基置换是基因突变最通常的形式。 •取代方式有两种： C G ② 颠换（transvesion）： A T ①转换（transition）： •单个碱基的置换所引起的突变也被称为点突 变。 •绝大多数遗传病都是由点突变引起的。 （1）同义突变 （same sense mutation） 由于密码子具有兼并性，当DNA分子中 的单个碱基置换后，使改变后的密码子仍 然编码原来的氨基酸的突变称为同义突变。 同义突变不易检出，并不发生突变效应。 自然界中这样的突变频率约占置换突变 总数的1/4左右。 (2)错义突变 （missense mutation） DNA分子中的碱基置换后改变为对应 于另一种氨基酸的密码子的突变就叫错义 突变。 多肽链中氨基酸种类发生改变，产生 异常的蛋白质分子。 颠换 转换 （3）无义突变 （non-sense mutation） 单个碱基置换使编码氨基酸的密码 子变成终止密码子，多肽链的合成提前 结束，使肽链缩短。产生的蛋白质没有 活性和功能。 （4）终止密码突变 （termination codon mutation） 当碱基置换使DNA分子的终止密码子变成编 码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续下 去，肽链延长，直到遇到下一个终止密码子为 止。也叫延长突变。 例如，Hb constant spring 因终止密码 突变而形成了比正常α链多31个氨基酸的异常 肽链。 2、移码突变 （frame shift mutation） 在DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基， 造成这一位置以后的一系列编码发生移位错误 的突变，称为移码突变。 关键：插入和缺失部位以后的碱基排列依 次位移，导致重新编码，从而影响蛋白质或酶 的生物学功能。 3、动态突变 （dynamic mutation） 串联重复的三核苷酸序列随着世 代的传递而拷贝数逐代累加的突变 方式，称为动态突变。 动态突变是导致人类遗传病的一种 新的基因突变类型. 脆性X综合征(fragile X syndrome, Fra X )是由于三核苷酸（CGG）n重复序 列的拷贝数的增加所致。 脆性X综合征(fragile X syndrome, Fra X ) •患者的X染色体q27.3有脆性部位 •利用限制性内切酶PstⅠ切割X染色体, 可得到包括脆性部位在内的限制性片段; •经序列分析表明，其中存在的（CGG） n拷贝数明显增加。 正常人群中，（CGG）n拷贝数一般为6～50个； 拷贝数为60～200个称前突变,无临床表现的携 带者 ； 拷贝数为230个以上称为全突变。出现智力低 下和其他的脆性X综合征的特征。 不稳定序列的长度决定脆性X综合征表型的差 异，（CGG）n越长其症状越严重。 肌强直性肌萎缩，是由于（CTG）n三核苷酸突 变，Huntington舞蹈病是（CAG）n三核苷酸突 变等。